сховати меню

Настанови щодо лікування пацієнтів із резистентним до терапії біполярним афективним розладом

сторінки: 34-39

Біполярний афективний розлад — одне зі складних психічних захворювань, що супроводжується зміною депресивних, маніакальних, змішаних станів або чергуванням депресії та манії. Його лікування є важким завданням, адже кожна фаза потребує окремої терапевтичної стратегії. До вашої уваги представлено основні положення систематичного огляду K. N. Fountoulakis et al. Міжнародного коледжу нейропсихофармакології (CINP, 2020) дослід­жен­ня резистентного до терапії біполярного афективного розладу, встановлення оптимальних варіантів лікування та розроблення відповідних рекомендацій у вигляді алгоритмів терапії, опублікованого у International Journal of Neuropsychopharmacology (2020; 23 (4): 230–256).

Для біполярного афективного розладу (БАР) I та II типів загальний рівень поширеності становить до 2,4 %. Втім, депресія, а не манія, імовірно, є найскладнішою фазою БАР (Manning, 2005). У разі субсиндромальної депресії наявність залишкових симптомів зумовлює підвищення ризику рецидивів, ступеня ­інвалідизації та гірших загальних клінічних наслідків (Tohen etal., 2006). Тому повна ремісія та відновлення мають бути кінцевою метою лікування. Однак значна час­тина пацієнтів із БАР не повністю відповідають на те­рапію, а тривалий перебіг хвороби характеризується части­ми рецидивами й залишковими симптомами, що при­зводить до ­розвитку функціональних порушень і суттєвого зниження якості життя (Esan etal., 2017).

У контексті важливості цього питання робоча група Міжнародного коледжу нейро­психо­­фармакології (CINP) провела критичний аналіз доступної літератури для створення рекомендацій щодо ведення пацієнтів із резистентним до терапії БАР у вигляді алгоритму. За пошуку в базі даних MEDLINE пуб­лікацій (до 22 квітня 2018 р.)­ ­вчені послуговувалися авторським методом PRISMA (Hopewell etal., 2008; Liberati etal., 2009; Moher etal., 2009). Відповідно вони і впорядкували дані з ­лікування пацієнтів із ­резистентним до терапії БАР (Fountoulakis etal., 2017).

Визначення резистентного біполярного афективного розладу

вгору

Для визначення, чи страждає пацієнт на резистентний до терапії БАР, насамперед слід переконатися, що: діаг­ноз встановлено правильно; розлад не є вторинним щодо орга­нічного захворювання; брак відповіді на терапію ­зумовлений не через супутню соматичну чи психічну пато­логію; поганий ефект лікування виник не через сома­тичний стан, що сам собою не є захворюванням (­генетичні чинники, куріння, зловживання алкоголем, стать, раса тощо); терапія є неефективною не внаслідок поганої пере­носимості препаратів; пацієнт ­дотримується рекомендова­ного лікування, і негативна відповідь не є результатом недостатнього комплаєнсу.

Фахівці вважають, що у пацієнтів, які через будь-які причини демонструють непереносимість адекватного ліку­вання, а також у тих, хто не дотримується ­належного терапевтичного режиму, наявна «псевдорезистентність». Деякі автори припускають, що резистентність до терапії у пацієнтів із БАР зумовлена неадекватною відповіддю на лікування літієм або непереносимістю побічних ­ефектів препарату (Altshuler etal., 1999; Green etal., 2000). Інші гадають, що причиною є брак відповіді на ­карбамазепін чи вальпроат, а неефективність такого лікування асоційована з його непереносимістю (Schaff etal., 1993; Calabrese etal., 1999). На ­думку різних ­авторів, визначення резистентності до терапії передбачає брак відповіді ­принаймні на два чи три лікарські засоби (Kim­mel etal., 1994; Suppes etal., 2003; Sajatovic etal., 2006).

Відповідно до комплексного аналізу, резистентну до терапії манію в разі БАР визначено як манію без ремісії, попри адекватне лікування щонайменше двома препаратами з проти­маніакальною дією (­літієм, антипсихотиком, антиконвуль­сантом тощо) ­протягом щонайменше шести тижнів кож­ним засобом за відсутності приймання антидепресантів чи інших стабілізаторів настрою.

За резистентної до терапії біполярної депресії ­доцільна екстраполяція визначення уніполярної депресії на біполярну, що означає брак ремісії, попри адекватне ­лікування ­двома стандартними антидепресантами (по шість тижнів) із/без застосування стратегій підвищення дозувань (Sachs, 1996). Натепер це визначення не ­під­тверджене належними доказовими даними, оскільки ­антидепресанти не вважають ефективними засобами за лікування біполярної ­депресії, хоча є одними з найчастіше використовуваних (Baek etal., 2014; Bjorklund etal., 2016; Kessing etal., 2016).

Резистентність до терапії відповідно до стратифікації відповіді/рефрактерності може бути:

1. Первинна — неадекватна відповідь на лікування ­літієм (> 0,7 ммоль/л), вальпроатом або карбамазепіном.

2. Вторинна — неадекватна відповідь на послідовну терапію двома стабілізаторами настрою або антипсихотиком та стабілізатором настрою.

3. Третинна — неадекватна відповідь на послідовне ­лікування трьома препаратами: будь-­якими антипсихотиками, двома стабілізаторами настрою та антипсихо­тиком, двома антипсихотиками і стабілізато­ром настрою або трьома стабілізаторами настрою (Keck and McElroy, 2001).

Натомість інше визначення ґрунтувалося на припущенні, що літій за сироваткового рівня ≥ 0,8 ммоль/л упродовж якнайменше шести тижнів має бути ­препаратом першої лінії лікування біполярної депресії, якщо пацієнт ще не приймає стабілізатор настрою. Якщо ж літій не допомагає, додавання ламотриджину, карбамазепіну, вальпроату, антидепресантів (нетрициклічних) або атипових антипсихотиків, як-от оланзапін, може бути різновидом лікування другої лінії (Yatham etal., 2003; Tohen etal., 2004; Taylor etal., 2014). Крім того, запропоновано досконалішу 4-рівневу систему для визначення ступеня резистентності. Хоча її клінічна значущість не цілком ­очевидна, оскільки акцент зроблено на кількості використовуваних терапевтичних стратегій, але без уваги на інші важливі деталі, зокрема тривалості лікування.

Ця система поєднує такі стадії:

I — неефективна монотерапія літієм, ­антиконвульсантом або атиповим антипсихотиком в адекватному дозуванні та протягом належного періоду.

II — I стадія + неефективне застосування комбінації із двох препаратів (літію або антиконвульсантів та атипо­вих антипсихотиків).

ІІІ — ІІ стадія + неефективне лікування кількома різни­ми додатковими медикаментами, користь яких підтверджено доказовими даними.

IV — III стадія + нейростимуляція (Gajwani, 2009).

Резистентну до терапії депресію при БАР I або II визначали поетапно як неможливість досягти ремісії за допомогою літію в адекватній дозі (0,8 мЕкв/л), іншого стабілізатора настрою + ламотриджин (50–200 мг/добу) або монотерапії кветіапіном у високому дозуванні (≥ 600 мг/добу) (Pacchiarotti etal., 2009). На сьогодні ­номенклатура й визначення Міжнародного товариства з біполярних розладів (ISBD) є найвичерпнішими та актуальними, адже використовують як синдромальний (на підставі ­критеріїв DSM), так і симптоматичний (за ­рейтинговими ­шкалами) підхід. Для зменшення симптомів (на < 25 %, 25–49 %, 50–74 %, 75–100 %) та оцінювання відповіді на ­лікування ISBD рекомендує діяти поетапно.

Власне, запропоновано кілька граничних значень для визначення ­ремісії, причому найвагомішими є < 6 балів за шкалами для оцінювання депресії Гамільтона (HDRS) і Монтгомері–Асберг (MADRS) та < 5 балів за рейтинговою шкалою манії Янга (YMRS) у разі депресії та ­манії відповідно. Такі жорсткі критерії дають змогу включати субсиндромальні стани, які є дуже важливими для порушення функціонального відновлення при БАР (7–14 балів за HDRS або MADRS та 8–14 балів за YMRS).

Некритеріальні симптоми, що зазвичай асоційовані з БАР (здебільшого під час фази депресії), як-от ­тривога, ­панічні атаки, дратівливість, безнадія, когнітивна дисфункція тощо, не варто додавати до визначення.

Інші дослідники пропонували встановлювати резистентний до терапії БАР як неефективність принаймні двох ­стратегій терапії різними ліками в адекватних дозуваннях за тривалості в межах певної фази БАР (маніакальної, депре­сивної або змішаної) або як «прорив» симптомів. Вони мають розвинутися, попри попереднє, імовірно, ефективне підтримувальне лікування. Це не стосується ­пацієнтів із непереносимістю препаратів, які через неї ­утримуються від терапії, а також, наскільки це можливо, тих, хто не дотри­мується рекомендованого лікування (Poon etal., 2012).

Ще одна група науковців визначила резистентність до терапії БАР як неможливість досягти стійкої симпто­матичної ремісії протягом восьми тижнів поспіль після двох різних лікувальних тактик препаратами в ­адекватних дозуваннях та принаймні двох стратегій моно­терапії або одного режиму монотерапії та іншого ­комбінованого ліку­вання.

Також було запроваджено термін «­мультирезистентний БАР» після неефективних додаткових спроб із застосуванням щонайменше одного антидепресанту, психо­терапії та курсу електроконвульсивної терапії (ЕКТ) (Hidalgo-Mazzei etal., 2019).

Клінічні кореляти резистентного біполярного афективного розладу

вгору

За даними низки досліджень, внаслідок тривалого пере­бігу БАР відбувається певне прогресування хвороби, що своєю чергою може спричинити резистентність до терапії (Berk etal., 2011; Fries etal., 2012). Це ­пов’язано зі збільшенням кількості епізодів манії і депресії та госпіталізацій, але такий процес не є однорідним (Reinares etal., 2010; da Costa etal., 2016; Nunez etal., 2018).

Серед клінічних характеристик пацієнтів із резистентним до терапії БАР слід зазначити наявність частої ­зміни епізодів настрою (37 %), хронічної депресії (26 %), зміша­них станів (6 %), тривожності (Wooderson etal., 2014; Nunez etal., 2018).

До інших особливостей підпадає ­меланхолія, коморбідність із соціальною фобією, суїцидальний ризик, виражений депресивний епізод, когнітивна дисфункція та пору­шення сну (Kessler etal., 2013; Wooderson etal., 2014).

Із-поміж чинників імовірного розвитку ­резистентного до терапії БАР виділяють: жіночу стать; похилий вік (зокрема, на початку хвороби); меншу ймовірність праце­влаштування; вищу частоту депресії в сімейному ­анамнезі та стре­сових чинників протягом життя; соматичні ­захворювання; ­часте використання ­бензодіазепінів тощо (Parker and Graham, 2017).

Нейробіологічні кореляти резистентного біполярного афективного розладу

вгору

Як зазначають учені, лише у трьох дослід­жен­нях виявлено БАР у сімей­ному анамнезі та електроенцефало­графічні аномалії як чинники ризику (Cole etal., 1993; Par­ker, Graham, 2017). До того ж механізми нейрозапалення, імовірно, теж можуть зумовлювати ­прогресування резистентності до терапії у пацієнтів із БАР (Bauer etal., 2017).

Терапія гострої манії

вгору

Подвійні сліпі дослід­жен­ня лікування ­резистентної гострої манії

У дослід­жен­ні H. G. Pope etal. (1991) моно­терапія вальпроатом (сироватковий рівень — 50 і 100 мг/л) у 36 пацієнтів із манією, резистентною до терапії літієм (зокрема й тих, які не переносили препарат), сприяла зниженню бала за шкалою YMRS порівняно з плацебо (на 54 і 5 % відповідно). В іншому дослід­жен­ні 114 амбулаторних паці­єнтів із БАР I, резистентним до терапії літієм, ­вальпроа­том або їх комбінацією, були рандомізовані для отри­мання ад’ювантної терапії габапентином (600–3600 мг/добу) або ­приймання плацебо впродовж 10 тижнів, при цьому ефект плацебо виявився вищим (Pande etal., 2000).

Наявні позитивні дані щодо ад’ювантного ­лікування ­фенітоїном у пацієнтів із резистентністю до ­га­ло­перидолу, а також щодо терапії карбамазепіном чи оксарбазепіном (600–1200 мг/добу) в осіб із резистентністю до літію (Mi­shory etal., 2000; Juruena etal., 2009). Особам, які мають резистентність до літію, вальпроату або ­карбамазепіну, може бути корисно додавати до схеми лікування ­оланзапін, кветіапін, арипіпразол або азенапін, але не зипразидон, топірамат чи паліперидон (Yatham etal., 2007; Vieta etal., 2008; Szegedi etal., 2012).

Для пацієнтів із резистентністю до моно­терапії літієм і карбамазепіном їхня комбінація, як підтверджують отримані дані, була дієвою у дозуван­нях, що відповідають сиро­ват­ковому рівню ­літію 0,7–1,2 ммоль/л та < 1600 мг/добу карбамазепіну (Kram­linger and Post, 1989).

Результати дослід­жен­ня, де пацієнти конт­рольної ­групи ­отримували фіктивну ЕКТ, підтвердили ефективність такого втручання як ад’ювантного лікування у 30 пацієнтів із ­гострою манією, що застосовували терапію хлорпромазином (600 мг/добу) (Sikdar etal., 1994).

У 4-тижневому рандомізованому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо за участю 180 осіб із гострою манією було продемонстровано ефективність і безпеку застосування алопуринолу (600 мг/добу) та дипіридамолу (200 мг/добу) як допоміжних засобів до терапії літієм (Machado-Vieira etal., 2008).

Однак у дослід­жен­ні А. Fan etal. (2012) отримано нега­тивні результати щодо пацієнтів із резистентністю до терапії літієм, вальпроєвою кислотою, карбамазепіном або атиповими антипсихотиками. Як повідомлялося, ­фолієва кислота корисна як засіб доповнення до валь­проату, хоча ґрунтовний аналіз цих даних ­дослід­жен­ня ­проблематичний через методи оцінювання та ­звітність про ­отримані результати (Behzadi etal., 2009).

Комбінування вальнокта­міду та рисперидону, як зазначають дослідники, було ефективнішим, ніж ­рисперидону та плацебо (Bersudsky etal., 2010).

Відкриті дослід­жен­ня ефективності лікування резистентної гострої манії

В осіб із резистентною манією моно­терапія ­оланзапіном (5–40 мг/добу) сприяла ­розвитку ремісії у 75 % (Chen etal., 2011). У низці невеликих досліджень ­підтверджено ефективність клозапіну (< 550 мг/добу), при цьому три чверті ­пацієнтів відповіли на лікування після тривалого використання препарату (Ciapparelli etal., 2000; Green etal., 2000). Поєднання арипіпразолу і клозапіну було ефектив­не для лікування осіб із БАР, які страждали на манію із психотичними симпто­мами та не ­відповідали на терапію іншими атиповими анти­психотиками (Bene­detti etal., 2010). Завдяки ад’ювантній терапії габапентином або прегабаліном (600–3600 мг/добу) 75 % осіб із резистентною до терапії манією відповіли на лікування, серед яких лише чверть — пацієнти зі швидкою зміною епізодів манії та депресії (Schaffer etal., 2013).

Додавання топіра­мату (100–300 мг/добу) ­асоціювалося з відповіддю на терапію, що сягала до 60 %, але ­титрування до 1300 мг/добу не позначалося на поліпшенні відповіді (Vieta etal., 2002; Calabrese etal., 2001). Ад’ювантна ­терапія леветирацетамом (500–1000 мг/добу) сприяла відповіді або ремісії у половини пацієнтів (Post etal., 2005). Є ­певні позитивні результати застосування дилтіазему (Silverstone, Birkett, 2000).

За додавання L-тироксину до літію або карбамазепіну відповідь на терапію ­сягала 50 % (Bauer, Whyb­row, 1990). Три чверті пацієнтів із рези­стентною до терапії манією відповіли на ЕКТ з однаковою ефектив­ністю для одно- та двобічного методу (Perugi etal., 2017). Біфронтальна ЕКТ ефективна, як­ ­бітемпоральна, і ­краще пере­носилася (Bare­katain etal., 2008; Hiremani etal., 2008).

Метааналізи та обсерваційні дослід­ження лікування резистентної гострої манії

За доступними ­нині даними, ЕКТ зазвичай є ­варіантом вибору для пацієнтів із резистентністю до терапії. У паці­єнтів із гострою манією, які частково відповідають на літій/вальпроат/карбамазепін, додавання антипсихотиків є оптимальним. В осіб із ­гострою манією, що ­демонструють часткову відповідь на літій/вальпроат/карбамазепін, доцільне додавання антипсихотику. Обнадійливі ­результати було отримано за ад’ювантної терапії ­арипіпразолом, клоза­піном та прегабаліном у пацієнтів із резистентною до терапії манією (Hui Poon etal., 2015). Втім, за ­аналізом даних щодо застосування інгібіторів ­холінестерази галан­таміну та донепезилу, а також антагоніста глутаматних рецепторів мемантину отримано негативні ­результати (Veronese etal., 2016). Огляд результатів відкритих досліджень X. B. Li etal. (2015) підтвердив користь клозапіну в осіб із резистентною до терапії манією.

Алгоритм лікування пацієнтів із резистентними до тера­пії БАР та гострою манією представлено на рисунку 1.

Рисунок 1. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентною до терапії гострою манією

Лікування змішаних епізодів

вгору

У пацієнтів із БАР зі змішаними епізодами, резистентним до терапії вальпроєвою кислотою, додаткове використання оланзапіну або плацебо протягом шести ­тижнів асоціювалося з позитивними результатами як щодо мані­акального, так і депресивного компонентів (Houston etal., 2009). Так, у відкритому дослід­жен­ні ад’ювантної терапії габапентином (300–2000 мг/добу) отримали ­відповідь майже 50 % пацієнтів, але це стосувалося виключно депресивної складової (Perugi etal., 1999). За ­результатами відкритих досліджень ЕКТ, близько 40–65 % пацієнтів мали відповідь на лікування, а 30 % — ремісію щодо маніакального та депресивного ­компонентів (Medda etal., 2015; Perugi etal., 2017). Стосовно ефективності повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції встановлено нижчий рівень відповіді (до 40 %), обмеженої депре­сивними епізодами (Pallanti etal., 2014).

Терапія резистентного біполярного афективного розладу

вгору

Подвійні сліпі дослід­жен­ня лікування резистентного гострого біполярного афективного розладу

У пацієнтів із БАР, що скаржаться на депресію при ­лікуванні літієм, доцільно додавати до схеми терапії ламотриджин, антагоніст D2-рецепторів L-сульпірид, праміпексол або, можливо, окскарбазепін, але не іміпрамін (van der Loos etal., 2011; Juruena etal., 2009). Дані щодо ад’ювантної терапії пароксетином та амітриптиліном є неоднозначними (Young etal., 2000; Pilhatsch etal., 2010).

Так, у дослід­жен­ні J. R. Geddes etal. (2016) додавання ламотриджину до кветіапіну поліпшувало результати, але фолієва кислота вірогідно зводила нанівець ефект ламо­триджину. При лікуванні літієм або вальпроатом паці­єнтів із БАР, які страждають на депресію, ­можна додати до схеми терапії кетамін або луразидон. ­Луразидон ­також знижує тривожність, а кетамін — суїцидальність (Loebel etal., 2014). Окрім зазначеного ефекту, кетамін дієвий щодо ангедонії та швидкої стомлюваності (Lally etal., 2014; Saligan etal., 2016).

В осіб із БАР та ­епізодами депресії, як зазначають ­учені, недоцільно ­додавати зипразидон до лікування стабілізаторами настрою (Sachs etal., 2011; Patkar etal., 2015). ­Через ризик погіршення депресії та схильності до ­суїциду слід уникати застосування топірамату та ­леветирацетаму. ­Наявні ­негативні дані щодо додавання мемантину до ­ламотриджину або вальпроату, кетаміну — до ЕКТ, ліздексамфета­міну — до стандартного лікування, а агомелатину — до літію або вальпроату (Lee etal., 2014; McElroy etal., 2015; Yatham etal., 2016). Позитивні наслідки без пере­ходу в манію або гіпоманію фіксували у ­дослід­жен­ні за участю 85 пацієнтів із БАР, які ­додатково отримували ­модафініл (у середньому 177 мг/добу). Частота ­відповіді та ремісії була вищою у групі модафінілу (44 і 39 %) порів­няно з ­плацебо (23 та 18 %) (Frye etal., 2007).

Однак модафініл може викликати субклінічні зміни (Fountoulakis etal., 2008). Дані дослід­жен­ня ­ефективності лікування гострого депресивного епізоду в осіб із БАР I армодафінілом (150 мг/добу) на додаток до ­літію, вальпроа­ту або оланзапіну були позитивними (Calabrese etal., 2014). Результати невеликого дослід­жен­ня дії піоглі­тазону як ад’ювантної терапії у пацієнтів без ­цукрового діа­бету, які страждали на БАР і отримували терапію ­літієм, мали позитивний характер (Zeinoddini etal., 2015).

­Проте дані щодо вивчення ефективності целекоксибу (400 мг/добу) в разі лікування депресивних або змішаних ­епізодів були негативними (Nery etal., 2008). Упродовж 24-тижневого дослід­жен­ня ефективності N-ацетил­цистеїну (1 г двічі на день) як доповнення до звичайних ліків за субсиндромальних, але резистентних до терапії симптомів ­депресії, зафіксовано позитивні результати; натомість дані нещодавнього вивчення цих авторів були негативними (Berk etal., 2008, 2019). ЕКТ може бути діє­вішою за фармакотерапію для лікування резистентної ­біполярної депресії, але користь транскраніальної магніт­ної стимуляції вивчено недостатньо (Schoeyen etal., 2015; Dell’Osso etal., 2009). Активна глибока транскраніальна магнітна стимуляція була ефективнішою за фіктивну в кінцевій точці, але не під час подальшого спо­стереження (Tavares etal., 2017). У дослід­жен­ні В. Sam­­paio-Junior etal. (2018) за використання транскраніальної ­стимуляції постійним струмом була вищою кумулятивна частота відповіді на лікування, але не ремісії.

Депривація сну та інші неінвазивні втручання, ­пов’язані із циркадним ритмом, можуть бути корисними додатковими методами ­лікування для прискорення та ­підтримання відповіді на ­анти­депресивну тера­пію (Wuet al., 2009).

Відкриті дослід­жен­ня лікування резистентного біполярного афективного розладу з гострим депресивним епізодом

R. M. Post etal. (2005) встановили 31 % частоту відповіді за ад’ювантної терапії леветирацетамом, титрованим до цільової дози 2000 мг/добу. В іншому дослід­жен­ні ­отримано позитивні дані з додаткового застосування ­дилтіазему (Silverstone, Birkett, 2000). За додавання бупропіону або транилципроміну до схеми терапії пацієнтів із резистентністю до іміпраміну, через чотири ­тижні частота відповіді становила 60 і 75 % відповідно (Erfurth etal., 2002).

У відкритому дослід­жен­ні STEP-BD пацієнтів із депресивним епізодом, резистентним до терапії, рандомізували для отримання ад’ювантного лікування ламо­триджином, інозитолом або рисперидоном тривалістю до 16 тижнів. Частота одужання при застосуванні ламо­триджину — 23,8 %, інозитолу — 17,4 %, рисперидону — 4,6 % (Nierenberg etal., 2006). Інша підгрупа пацієнтів ­додатково отримувала арипіпразол, але частота ­відповіді у них була низькою (Ketter etal., 2006).

За допоміжної терапії габапентином протягом 12 тижнів (середня доза — 1725 мг/добу) частота відповіді становила 55 %, а протягом восьми тижнів за ­середнього дозування 1270 ± 561 мг — 42 % (Wang etal., 2002; Perugi etal., 2002). У невеликому дослід­жен­ні L. L. Altshuler etal. (1999) усі пацієнти відповідали на додаткове ­лікування габапентином. Частота відповіді за ад’ювантної ­терапії 75–100 мг/добу ­ламотриджину сягала близько 50–70 % (Nierenberg etal., 2006; Kagawa etal., 2014). При ­додаванні леветирацетаму (3000 мг/добу) пацієнтам із резистентним до терапії БАР і депресивним епізодом частота ремісії становила 31 % (Post etal., 2005). Майже 23 % ­пацієнтів відповіли на допоміжне ­лікування тіагабіном (8,7 мг/добу), а 50 % — на ­ад’ювантну терапію топірама­том (Vieta etal., 2002). Дві третини осіб демонстрували відповідь на праміпексол у дозуванні 0,95 мг/добу (Lattanzi etal., 2002). С. С. Chiu etal. (2005) у ­невеликому ­дослід­жен­ні виявили позитивний ефект омега-3 поліне­насичених ­жирних кислот. Понад половина пацієнтів із БАР і дві третини із БАР І відповідали на ЕКТ, а у чверті фіксу­вали ремісію (Perugi etal., 2017; Schoeyen etal., 2015). ­Частота ­відповіді за неконвульсивної електротерапії сягала 73 %, а ремісії — 55 % (Regenold etal., 2015). А за повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції — 60 % (Wozniak-Kwasniewska etal., 2015). За ­використання депривації сну та світлотерапії протягом тижня ­пацієнти з ­резистентністю мали частоту відповіді 44 % (Benedetti etal., 2005).

Проспективні обсерваційні дослідження та мета­аналізи

Доступні нині дані вказують на мінімальний ефект ад’ювантної терапії ламотриджином, рисперидоном, інозитолом або луразидоном, а за додавання ­антидепресанту ефективність лікування не підвищується (Parikh etal., 2010; Sanford, Dhillon, 2015). Використання комбінації літію та ламотриджину при резистетному до терапії БАР із гострим депресивним епізодом було позитивним (Foun­toulakis etal., 2012). Отримані дані деяких досліджень підтверджують ефективність модафінілу та ­армодафінілу, кетаміну та протизапальних засобів (McGirr etal., 2015; Rosenblat etal., 2016). Дані метааналізу засвідчили дієвість дофамінергічних препаратів (Szmulewicz etal., 2017). За даними огляду впливу праміпексолу, дві тре­тини пацієнтів мали відповідь на лікування (Dell’Osso, Ketter, 2013; Tondo etal., 2014). Метааналіз досліджень порівняльної ефективності ЕКТ при уніполярній та біполярній депресіях продемонстрував зіставну частоту відповіді — 50,9 і 53,2 % відповідно (Dierckx etal., 2012). Результати метааналізу повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції також підтверджують користь ­такого лікування (McGirr etal., 2016).

Об’єднані дані ­досліджень транскраніальної ­стимуляції постійним струмом, підтвердили значущу ефективність лікування у пацієнтів із резистентним до терапії БАР із депресивним епізодом, тоді як стимуляція ­блукаючого нерва була перспективною за біполярної депресії (Cim­pianu etal., 2017; D’Urso etal., 2017). Алгоритм ліку­вання пацієнтів із резистентним до терапії БАР та ­гост­рим депресивним епізодом представлено на рисунку 2.

Рисунок 2. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентним до терапії БАР і гострим депресивним епізодом

Підтримувальна терапія за резистентного біполярного афективного розладу

вгору

Подвійні сліпі дослід­жен­ня

Сприятливі дані підтримувальної терапії фенітоїном і габапентином на додаток до стандартного ­лікування (але не ­додатково до анти­психотиків) було ­отримано у ­невеликому дослід­жен­ні (Mishory etal., 2003; Vieta etal., 2006). Також у невеликій вибірці пацієнтів із непсихо­тичним БАР виявили позитивний ефект клоза­піну (Suppes etal., 1999). Додавання ін’єкційного ­рисперидону тривалої дії до стандартного лікування значно подовжувало час до настання рецидиву, як і комбінування арипіпразолу або зипразидону з літієм чи вальпроатом (Marcus etal., 2011; Citrome, 2010). Пацієнти, які мали відповідь на літій, вальпроат або карбамазепін в поєднанні з анти­депресантами, частіше зберігали відповідь за продовження ­комбінованого лікування (Altshuler etal., 2009).

У дослід­жен­ні за ­участю 75 пацієнтів із БАР підтриму­вальна терапія N-ацетилцистеїном сприяла значному поліпшенню показника за MADRS порівняно з плацебо, ­однак суттєвих відмінностей між групами щодо ­побічних явищ не виявлено (Berk etal., 2008). P. V. Magalhaes etal. (2011) повідомляли про пере­ваги N-­ацетилцистеїну порів­няно з плацебо щодо настання ремісії в 14 осіб із БАР II.

Відкриті дослід­жен­ня

Було підтверджено користь підтримувальної ­терапії клозапіном, габапентином, ламотриджином, леветира­цетамом, ін’єкційним рисперидоном тривалої дії та анти­конвульсантом примідоном приблизно в 30–40 % пацієнтів (Yatham etal., 2007). Частота відповіді становила: для оланзапіну — > 40 %, для L-тироксину — понад 50 %, для антагоніста N-метил-D-аспартату мемантину — більш ніж 70 % (Bauer etal., 2002; Koukopoulos etal., 2010).

У дослідженні K. D. Denicoff etal. (1997) третина учасників добре відповідали на поєднання літію та ­вальпроату, але дані BALANCE ані підтримали, ані ­спростовували користь ­такої комбінації порівняно з монотерапією (Rendell etal., 2004). Результати певною мірою ­сприятливі за ­сумісного застосування карбамазепіну та німодипіну, але ­негативні за ­підтримувального лікування блокатором кальцієвих каналів верапамілом (Pazzaglia etal., 1998). Для ­пацієнтів із зайвою вагою варіантом вибору є додавання ­топірамату або зонізаміду (Gabriel, 2007; Wang etal., 2008). Частота відповіді ­серед ­пацієнтів, які застосовували ЕКТ як підтри­мувальну тера­пію понад 18 місяців з ­інтервалами ­щомісяця, сягала до 80 % (Vanelle etal., 1994).

Проспективні обсерваційні дослідження та ­метааналізи

Ефективність антидепресантів на додаток до стабілізаторів настрою за тривалого лікування пацієнтів із БАР, без зростання ризику нових епізодів манії/гіпоманії підтверджують дані проспективних, обсерваційних досліджень і метааналізів (Liu etal., 2017). За терапії зипра­зидоном та літієм або вальпроатом фіксували ­помірну частоту ремісії на 24-му тижні щодо симптоматичної та стійкої ремісії (Pae etal., 2012).

Ефективність N-ацетил­цистеїну встановлено у ретро­спективних аналізах, однак без включення більш пізніх негативних даних (Ma­galhaes etal., 2013). Також спостерігали користь ін’єкційного рисперидону тривалої дії в межах лікування дорослих із БАР I як доповнення до літію або вальпроату (Bobo, Shelton, 2010). Агоніст дофа­мінових рецепторів праміпексол теж виявився ефективним (Dell’­Osso, Ketter, 2013). Дані обсерваційних досліджень ­свідчать про ­переваги ЕКТ, ­поєднання проти­епілептичних засобів з ­антипсихотиками та клозапіну для підтримувального ­лікування пацієнтів із резистентним до терапії БАР (Foun­­toulakis etal., 2012; Li etal., 2015).

На рисунку 3 наведено алгоритм ліку­вання пацієнтів із резистентним БАР на етапі підтримувальної терапії.

Рисунок 3. Алгоритм лікування пацієнтів із резистентним БАР у межах підтримувальної терапії

Лікування резистентного біполярного афективного розладу зі швидкою зміною фаз настрою

вгору

За наявними даними, частота стабілізації стану пацієн­тів із БАР зі швидкою зміною фаз настрою в разі ­лікування комбінацією літію та вальпроєвої кислоти протягом 16 тижнів становила лише 14 %, при цьому ад’ювантна терапія ­ламотриджином не давала значущого ­результату (Kemp etal., 2012). У невеликому дослід­жен­ні ефективності клоргиліну (2,5–10,0 мг/добу окремо або в ­поєднанні з карбонатом літію) отримано позитивні результати, ­натомість клозапін виявився менш дієвим (Suppes etal., 2004; Li etal., 2015). Ламотриджин як засіб ­додаткового ліку­вання демонстрував зіставний ефект у пацієн­тів зі швидкими та ­нешвидкими ­змінами фаз настрою (Bow­den etal., 1999).

Результати ­невеликого ­перехресного подвійного ­сліпого дослід­жен­ня підтвердили користь ад’ювантного ­лікування німодипіном (Pazzaglia etal., 1993). А ­додавання мексилетину (200–1200 мг/добу) сприяло часто­ті ремісії до 46 % та частковій відповіді на ­лікування — 15 %, тоді як левотироксин зменшував лише ­симптоми депресії (Schaffer etal., 2000). Стимуляція ­блукаючого нерва була ­пов’язана з поліпшенням загального стану ­пацієнтів у середньому на 38,1 % протягом 12-місячного періоду дослід­жен­ня (Marangell etal., 2008).

Висновки

вгору

Через складність клінічної картини, перебіг хвороби та методи лікування визначення резистентності до ­терапії БАР є непростим завданням. Наведені рекомендації прицільно розроблені для лікування пацієнтів із ­резистентним до терапії БАР на допомогу клініцистам у прийнят­ті ­рішень щодо відповідної терапії, зокрема медика­ментозної. Вони також є підґрунтям для встановлення пріо­ри­тет­ної спрямованості подальших досліджень у цій царині.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.academic.oup.com

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски поточного року

7 (128)

Зміст випуску 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

6 (127)
5 (126)
4 (125)
3 (124)
1
2 (123)
1 (122)