Розділ:
- Погляд на проблему

Оценка степени выраженности когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона

И.Н. Карабань, З.З. Рожкова, Н.В. Карабань, Институт геронтологии АМН Украины, Медицинская клиника «БОРИС»

Современные методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и in vivo ¹H-магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позволяют выявлять мельчайшие структурные и метаболические изменения в ткани головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона (БП), свидетельствующие об активизации процессов нейродегенерации, и, совместно с нейропатологическими и клиническими данными, оценивать насколько глубоко под влиянием нейродегенерации затронуты когнитивные функции, а также прогнозировать риск их снижения в дальнейшем. Подобно тому, как при болезни Альцгеймера (БА) в определенных структурах головного мозга наблюдаются специфические изменения анатомо-, нейрохимических и физиологических ассоциативных систем, отражающих связь между нейродегенерацией и прогрессивным снижением когнитивных функций, можно предположить, что подобные региональные изменения будут наблюдаться и при появлении когнитивных расстройств у пациентов с БП. Более того, вероятно, что постепенное прогрессирующее накопление этих изменений позволит сформировать массив специфических биомаркеров, которые задолго до появления клинических симптомов деменции могут рассматриваться как признаки прогрессивного снижения когнитивных функций [1, 2].

В исследованиях было установлено, что как у дементных, так и у недементных пациентов с БП и у таковых с БА выраженность атрофии гиппокампа коррелирует со степенью нарушения когнитивных функций [3-7]. Следовательно, можно полагать, что атрофия гиппокампа является общим морфологическим субстратом таких нейродегенеративных заболеваний, как БА и БП. Так, при обследовании лиц с БА методом МРС было обнаружено, что в области поясной извилины содержание основных церебральных метаболитов N-ацетиласпартата (NAA), креатина (Cr) и холина (Cho) уменьшается по сравнению с наблюдаемым у пациентов контрольной группы, а миоинозитола (mIns) – увеличивается [8].

К метаболическим признакам БА относят уменьшение соотношений NAA/Cr и Cho/Cr, а также увеличение mIns/Cr в области поясной извилины. При этом уменьшение NAA/Cr и Cho/Cr является отражением общих для множества нейродегенеративных заболеваний процессов, а возрастание mIns/Cr в области поясной извилины – специфическим признаком БА [8]. Общность морфологических признаков БА и БП позволяет предположить также и подобие биохимических изменений, характерных для БА и БП [9]. Диффузионно взвешенные изображения значительно более чувствительны к структурным и метаболическим изменениям, происходящим в ткани головного мозга при нейродегенерации по сравнению со стандартными МР-изображениями [10]. При нейродегенерации, наряду с изменением нормального церебрального метаболизма, возникают новые метаболические пути и соответствующие им продукты метаболизма, которые в свою очередь приводят к появлению новых клеточных элементов, и, как следствие, меняют нормальную микро- и макроструктуру клеток мозга. Все эти процессы можно охарактеризовать количественно по изменению значений парциальной анизотропии и значениям измеряемых коэффициентов диффузии (ИКД) в различных структурах головного мозга [11, 12].

Целью данного исследования является проверка гипотезы об уменьшении содержания метаболитов в области поясной извилины и уменьшении значений ИКД как о маркерах риска развития деменции при БП, по аналогии с тем, что наблюдается у пациентов с БА [13].

В данной работе были проведены измерения объема гиппокампа и определено содержание основных церебральных метаболитов NAA, Cr и Cho, а также соотношений NAA/Cr, Cho/Cr и mIns/Cr в области поясной извилины, а также изучена зависимость между этими показателями и выраженностью когнитивных нарушений у лиц с БП без/с признаками деменции.

В дополнение к значениям соотношений NAA/Cr в области поясной извилины в данной работе определены времена спин-спиновой релаксации Т₂-протонов метаболитов NAA, Cr и Cho и проведено сравнение этих значений с найденными в работах других авторов [13]. Для визуализации структурных изменений на основании карт распределения ИКД построены изображения нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга для пациентов обеих групп и показано, какие из структур головного мозга подвержены наибольшему влиянию в процессе нейродегенерации.

Материалы и методы исследования

Все пациенты, принявшие участие в исследовании, были разделены на три группы. В 1-ю группу вошли 18 здоровых волонтеров (14 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 23 до 74 лет (8 – в возрасте 23-28 лет, 10 – 63-74 лет); 2-ю группу составили 15 пациентов с БП без признаков деменции (8 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 48 до 70 лет и 3-ю группу – 15 лиц с БП и признаками нейропсихологического дефицита (6 женщин и 9 мужчин). Все участники исследования прошли тестирование по шкалам UPDRS, MMSE, Hoehn & Yahr (range of 1,0-2,5).

МРТ и МРС были проведены на томографе 1,5Т Signa ExciТ_E HD (GE). Для точной локализации области интереса (ОИ) для записи 1Н-спектров in vivo получены МР-изображения в трех ортогональных проекциях. Параметры импульсной последовательности, используемой для получения Т₁-взвешенных изображений в аксиальной и фронтальной проекциях: Т_R = 4,4 мс, (Т_R – временной интервал между возбуждающими импульсами), Т_E = 2,24 мс (ТЕ – время формирования эхо-сигнала), FA = 70о (FA – угол отклонения вектора намагниченности после воздействия на спиновую систему возбуждающего импульса), NS = 1 (NS – количество накоплений), FoV = 275 мм (FoV – величина поля обзора), толщина среза – 5 мм. Для получения Т₁-взвешенных изображений в сагиттальной проекции с помощью последовательности градиентное эхо: Т_R = 200 мс, Т_E = 4,6 мс, NS = 1, FoV = 200 мм, толщина среза – 5 мм, расстояние между срезами – 1,5 мм. Дополнительно получены Т₁-взвешенные изображения в сагиттальной проекции и для более точной локализации области поясной извилины проведена 3D MPRAGE-реконструкция (рис. 1): Т_R = 1800 мс, Т_E = 3,84 мс, NS = 1, FA = 15о , FoV = 256 мм, толщина среза – 1,5 мм, количество срезов – 128.

Для пациентов с БП без признаков деменции и с признаками нейропсихологического дефицита в области поясной извилины были получены спектры с использованием импульсной последовательности SVS SТ_EAM: Т_R = 1365 мс, Т_E = 144 мс, NS = 128, объем ОИ = 2 х 2 х 2 см³. Для определения значений Т₂ⁱ-протонов основных церебральных метаболитов (i = Cho, Cr и NAA) были получены спектры при варьировании значений Т_E (Т_E = 270, 235, 200, 135, 100 и 30 мс) и определены зависимости значений амплитуд сигналов трех основных церебральных метаболитов от Т_E. Из графиков зависимостей lnAi от времени Т_E рассчитаны значения Т₂ для протонов Cho, Cr и NAA (табл. 1).

Для визуализации нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга были получены диффузионно взвешенные изображения и построены карты распределения коэффициентов диффузии молекул воды в белом веществе головного мозга. Диффузионно взвешенные изображения получены методом EPI с использованием следующих параметров сбора и обработки данных: (Т_R/Т_E = 10000/38 мс, b = 1000 с/мм²).

Значения ИКД молекул воды и средние коэффициенты анизотропии (СКА) рассчитаны в следующих структурах головного мозга: в затылочной зоне коры в правом и левом полушарии соответственно, в лобных долях в белом веществе обоих полушарий головного мозга, в хвостатом ядре, в черной субстанции, в теменно-височной области в сером веществе головного мозга и в скорлупе.

Результаты исследования и их обсуждение

Из анализа изображений в трех ортогональных анатомических проекциях в соответствии с методикой, описанной D. Medina et al., был определен объем различных сегментов, а также суммарный объем гиппокампа [12]. Последовательная выборка срезов толщиной 1,2 мм (по изображениям, реконструированным во фронтальной проекции) позволила рассчитать суммарный внутричерепной объем, а также оценить парциальные объемы супратенториальной субарахноидальной области и срединных структур. Коэффициенты корреляции для каждой из исследованных структур головного мозга свидетельствуют о достаточно высокой точности данного метода расчета: 0,79 при расчете объема гиппокампа и 0,99 для внутричерепного объема. Полученные нами значения сравнивались с ранее опубликованными [2]. Результаты волюметрических исследований приведены в таблице 1.

В in vivo ¹H-спектрах в белом веществе ткани головного мозга наблюдаются сигналы двадцати различных метаболитов, наиболее интенсивными из которых, а, следовательно, используемыми, как правило, для описания региональных особенностей церебрального метаболизма в норме и при патологии являются сигналы NAA, Cr и Cho. Из анализа данных in vivo ¹H-спектров, полученных в области поясной извилины для всех пациентов и волонтеров, были определены средние значения концентрации NAA, а также средние значения соотношения NAA/Cr. На рисунках 1-3 приведены спектры, полученные в области поясной извилины. Из спектров были определены значения интегральных интенсивностей сигналов основных метаболитов и рассчитаны соотношения NAA/Cr, Cho/Cr и mIns/Cr. Данные расчетов приведены в таблице 1.

Значения ИКД молекул воды и СКА в затылочной зоне коры в правом и левом полушарии соответственно, в лобных долях в белом веществе обоих полушарий головного мозга, в хвостатом ядре, в черной субстанции, в теменно-височной области в сером веществе головного мозга и в скорлупе приведены в таблицах 2 и 3. Для области поясной извилины рассчитаны значения отношений объемов (ОО). На рисунках 4-8 приведены примеры карты распределения ИКД и результаты обработки этих данных – трехмерные изображения нейропроводящих путей.

Из анализа данных, приведенных в таблице 1, следует, что в области поясной извилины у недементных пациентов с БП соотношение NAA/Cr, рассчитанное по спектрам при Т_E = 135 мс, существенно ниже наблюдаемого для пациентов с БП и признаками нейропсихологического дефицита, а отличия соотношений Cho/Cr и mIns/Cr менее значительные.

При анализе данных, приведенных в таблицах 2 и 3, обнаружена положительная корреляция между значениями соотношений NAA/Cr и СКА (в правом полушарии: r = 0,410, p = 0,018, в левом полушарии: r = 0,570, p = 0,001), а также между значениями соотношения NAA/Cr и средними значениями ОО (в правом полушарии: r = 0,441, p = 0,008, в левом полушарии: r = 0,590, p = 0,001). Обнаружена отрицательная корреляция между средними значениями ИКД (в правом полушарии: r = -0,440, p = 0,008, в левом полушарии: r = -0,540, p = 0,001) и значениями соотношения NAA/Cr. Показано, что для корреляций между средними значениями NAA/Cr и значениями ОО наблюдается большая чувствительность и специфичность по сравнению с корреляцией между величинами содержания NAA и значениями ОО: в правом полушарии AUC = 0,910. Использование для корреляционного анализа только значений NAA, а не соотношения NAA/Cr дает AUC = 0,770. Корреляция соотношения NAA/Cr с ОО соответствует AUC = 0,850.

Выводы

Основным результатом данной работы является обнаруженное в области поясной извилины у лиц с БП и признаками нейропсихологического дефицита убывание соотношения NAA/Cr по сравнению со значениями у недементных пациентов с БП. Эта тенденция к убыванию NAA/Cr аналогична ранее обнаруженной у больных БА [9]. Более того, поскольку уменьшение NAA/Cr в области поясной извилины не является специфическим биохимическим маркером БА, это дополнительно подтверждает предположение о существовании единых механизмов формирования когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА и БП [9]. Этот результат подтверждает также представление о методе МРС как об эффективном для изучения нейрохимических механизмов когнитивных расстройств при БП, несмотря на отсутствие корреляции между убыванием NAA/Cr и степенью нарушения моторных функций у больных с БП [13-15]. Для недементных пациентов с БП среднего возраста (моложе 55 лет) отсутствует корреляция между атрофией гиппокампа, значениями Cho/Cr, mIns/Cr, а также величинами Т₂i . Сравнение полученных результатов с приведенными в позволяет объяснить большой разброс данных, и, как, следствие, отличие выводов, сделанных на их основе [17]. Основным фактором, влияющим на величины соотношения NAA/Cr у лиц с БП без признаков деменции и с признаками нейропсихологического дефицита, является возраст исследуемых и возраст дебюта заболевания.

В заключение отметим, что у пациентов с БП в процессе развития нейропсихологического дефицита при отсутствии существенного отличия в значении объема гиппокампа по сравнению с недементными пациентами с БП, то есть при отсутствии выраженной атрофии срединных структур и гиппокампа, наблюдается достоверное уменьшение соотношения NAA/Cr в области поясной извилины. Таким образом, региональные отличия значений NAA/Cr могут быть использованы для прогноза развития деменции у пациентов с БП

Метод ¹H-МРС обладает принципиально новыми возможностями для изучения биохимических особенностей головного мозга пациентов с БП по сравнению со стандартными методами нейровизуализации. Комплексное исследование с применением метода in vivo ¹H-МРС и метода МРТ для получения диффузионно взвешенных изображений позволяет изучать взаимоотношения между изменениями диффузионных характеристик ткани головного мозга и церебральным метаболизмом при БП. Визуализация участков нарушения целостности нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга может быть использована в дальнейшем для изучения специфики аксональных нарушений при БП у пациентов без признаков деменции и в процессе нарастания нейропсихологического дефицита.

Литература

1. Selkoe D.J. Alzheimer ’s disease is a synaptic failure // Science. – 2002. – 298. – P. 789791.

2. Coleman P., Federoff H., Kurlan R. A focus on the synapse for neuroprotection in Alzheimer disease and other dementia // Neuro logy. – 2004. – 63. – P. 11551162.

3. Camicioli R., Moore M.M., Kinney A., et al. Parkinson’s disease is associated with hippocampal atrophy // Mov Disord. – 2003. – 18. – P. 784790.

4. Grieve S.M., Williams L.M., Paul R.H., et al. Cognitive aging, executive function and fractional anisotropy: a diffusion tensor MRI study // AJNR. – 2007. – 285. – P. 226235.

5. Hu M.T., TaylorRobinson S.D., Chaudhuri K.R., et al. Cortical dysfunction in nondemented Parkinson’s disease patients: a combined 31PMRS and 18FDGPET study // Brain. – 2000. – 123 (Pt. 2). – P. 340352.

6. Hu M.T., TaylorRobinson S.D., Chaudhuri K.R., et al. Evidence for cortical dysfunction in clinically nondemented patients with Parkinson’s disease: a proton MR spectroscopy study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1999. – 67. – P. 2026.

7. Schiavence F., Charlton R.A., Barrick T.R., et al. Imaging agerelated cognitive decline: a comparison of diffusion tensor and magnetization transfer MRI/JMRI. – 2009. – 29. – P.2330.

8. Riekkinen P., Kejonen K., Laakso M.P., et al. Hippocampal atrophy is related to impaired memory, but not frontal functions in nondemented Parkinson’s disease patients // NeuroReport. – 1998. – 9. – P. 15071511.

9. Summerfeld C., GomezAnson B., Tolosa E., et al. Dementia in Parkinson’s disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study // Arch Neurol. – 2002. – 59. – P.14151420.

10. Xie S., Xiao J.X., Gong G.L., et al. Voxelbased detection of white matter abnormalities in mild Alzheimer disease // Neurology. – 2006. – 66. – 12. – P. 18451849.

11. Kanaan R.A., Shergill S.S., Barker G.J., et al. Tractspecific anisotropy measurements in diffusion tensor imaging // Psychiatry Research. – 2006. – 146 (1). – P. 7382.

12. Medina D., DeToledoMorrell L., Urresta F., et al. White matter changes in mild cognitive impairment and AD: A diffusion tensor imaging study//Neurobiology and Aging. – 2006. – 27 (5). – P. 663672.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.