Розділ:
- Практика

Рапимиг – «золотой стандарт» триптанов II поколения в терапии мигрени

В.И. Мамчур, С.Н. Дронов, Днепропетровская государственная медицинская академия

Проблема головной боли – одна из самых распространенных в современной медицине: до 60% популяции с разной частотой жалуются на головные боли, 20-30% отмечают снижение по этой причине социальной и трудовой активности. Значительная роль в их возникновении принадлежит мигрени, распространенность которой среди населения может сравниться только с головной болью напряжения и колеблется, по данным разных авторов, от 5 до 25%, что отражает не истинное ее распространение, а обращаемость к врачам по поводу этого типа головной боли [1, 2].

Мигренью называют хроническое заболевание, основным проявлением которого является приступ головной боли, соответствующий диагностическим критериям, утвержденным Международным обществом по изучению головной боли (IHS). Проявляется болезнь периодическими приступами умеренной и сильной пульсирующей головной боли, обычно односторонней, продолжительностью от 4 до 72 часов, которая сопровождается тошнотой, рвотой, непереносимостью света и звука. Считаясь чрезвычайно распространенным состоянием (3,6010% среди мужчин и 7,4019% среди женщин), мигрень вызывает выраженную дезадаптацию [3, 4]. Тяжелые мигренозные приступы являются причиной нетрудоспособности: 13% пациентов отсутствуют на работе и 17% из них теряют более 7 рабочих дней в году [5]. При этом даже при сохранении работоспособности 51% женщин и 38% мужчин отмечают резкое снижение продуктивности в течение 6 и более дней по причине мигренозной головной боли [6]. При этом 25% женщин, страдающих мигренью, переносят 4 и более тяжелых приступов в месяц;

у 35% приступы возникают с частотой от 1 до 4 раз в месяц и только в 38% случаев – 1 раз в месяц [7].

В связи с этим, несмотря на доброкачественный в целом характер заболевания, эффективное и безопасное лечение мигрени является серьезной медицинской задачей.

Важнейшей проблемой мигрени в целом можно считать крайне низкий уровень ее диагностики. В большом популяционном исследовании, проведенном в США в начале XXI ст., недиагностированная мигрень выявлялась в среднем у 47% пациентов [8]. В исследовании FRAMIG-3, выполненном в 2003 г. во Франции, выявлено, что около 60% лиц с мигренью не знали о наличии этого заболевания [9]. При этом эффективность лечения приступов мигрени имела прямую зависимость от обращаемости больных за консультацией к специалистам.

В целом среди больных мигренью 78,6% вынуждены прибегать к различным средствам для купирования боли. Из них 38,6% применяют препараты по рекомендации врачей и 51,1% используют самостоятельно безрецептурные средства, включающие простые и комбинированные анальгетики. При этом удовлетворенность купирования мигрени по самоотчетам пациентов имела прямую зависимость от обращаемости к специалистам и применения рекомендуемых фармакологических средств.

Патогенез мигрени представляет собой сложное взаимоотношение сосудистых, нейрогенных и нейрохимических преобразований, пока полностью не изученных. Однако известно, что в развитии и течении приступа мигрени наблюдается последовательность сосудистых изменений, в какой-то мере эквивалентных стадийности клинических проявлений [10]. Во время первой фазы происходит спазм сосудов, при этом отмечается также уменьшение кровоснабжения самих сосудистых стенок, и они становятся особо чувствительными к растяжению. Во второй фазе – дилатации – наступает расширение артерий, артериол, вен и венул, увеличивается амплитуда пульсовых колебаний стенок сосуда. Наиболее четко первая фаза выражена в интрацеребральных сосудах и сосудах сетчатки, а вторая – в ветвях наружной сонной артерии (менингеальных, височных, затылочных).

В следующей, третьей фазе развивается отек сосудистой стенки и периартериальных тканей, что приводит к ригидности стенок сосудов и сопровождается нарушением гематоэнцефалического барьера. В четвертой фазе происходит обратное развитие указанных изменений.

Активное участие нейрогенных механизмов в патогенезе мигрени предполагается двумя обстоятельствами: собственно наличием головной боли, что подразумевает участие первичных афферентных волокон, и ее односторонней локализацией, которые трудно объяснить без участия системы тройничного нерва. М. Moskowitz et al. выдвинули гипотезу, согласно которой вследствие вазоактивных нейропептидов, высвобождающихся из сенсорных периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва, и последующего «асептического нейрогенного периваскулярного воспаления» в сосудах оболочек мозга развивается фаза головной боли при мигрени, а сама боль этими волокнами ретранслируется в центральные ноцицептивные отделы [11]. Установление факта иннервации мозговых сосудов волокнами тройничного нерва послужило основанием для обсуждения патогенетического значения так называемой тригеминоваскулярной системы. Тригеминоваскулярная система включает в себя нервные волокна, выполняющие функцию как вазодилататоров, так и вазоконстрикторов. Их воздействие на сосудистую стенку реализуется с помощью нейромедиаторов и нейропептидов. Нейроны, входящие в тригеминоваскулярную систему, могут активироваться в различных звеньях своего следования от афферентных окончаний в стенках церебральных сосудов до их центральных проекций в стволе мозга. Эта теория отводит ключевую роль в воспалительном процессе нейромедиаторам, которые активируют тригеминоваскулярную систему посредством вовлечения центральных и периферических серотонинергических рецепторов (5-НТ-рецепторов). Их активация происходит вследствие высвобождения серотонина из нейрональной системы тригеминального комплекса во время приступа (рис. 1).

Впервые предположение о связи между мигренью и нарушением обмена эндогенного серотонина было высказано еще в конце 50-х гг. ХХ века H. Wolff [12]. Позже было обнаружено, что колебания уровня серотонина плазмы коррелируют с динамикой приступа мигрени [13].

Увеличение количества свободного серотонина плазмы в фазе ауры связывают с распадом тромбоцитов [14]. Характерная для этого этапа мигренозного приступа очаговая неврологическая симптоматика появляется вследствие вазоконстрикции церебральных сосудов и снижения мозгового кровотока в отдельных участках мозга [13]. В фазе головной боли наблюдаются увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и ЦНС [15]. Это приводит к гипотонии церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Снижение уровня 5-НТ в ЦНС приводит к дисфункции эндогенной серотонинергической антиноцицептивной системы, нарушению центральной регуляции болевой чувствительности.

Эти данные позволили предположить, что возникновение приступа мигрени находится в тесной связи с нарушением обмена серотонина, и была сформулирована «серотониновая теория» мигрени [14].

Из огромного разнообразия типов и подтипов 5-НТ-рецепторов наиболее значимыми для мигрени являются 5-НТ_1В- и 5-НТ_1D-рецепторы: они локализуются как в сосудистой стенке, так и в ядерном комплексе тройничного нерва и являются основным плацдармом развертывания клинической картины приступа мигрени.

Несмотря на широкий арсенал препаратов, используемых для терапии мигрени, следует признать, что лечение мигренозных атак является нерешенной проблемой: более 70% пациентов не удовлетворены применяемым средством для купирования головной боли. Наиболее частыми причинами плохой эффективности медикамента пациенты считали: слишком длительное действие (87%), неполное обезболивающее действие (84%), непостоянный эффект (84%), возврат головной боли (71%), множество побочных явлений (35%) [16].

Из всего арсенала средств купирования мигрени специфическими антимигренозными являются триптаны, поскольку они создавались специально для лечения приступа мигрени. Триптаны обладают высоким аффинитетом к 5-НТ_1D-, 5-НТ_1B- и, в гораздо меньшей степени, – к 5-НТ_1F-рецепторам. У них отсутствует активность по отношению к адренергическим, дофаминергическим, мускариновым, гистаминовым и серотониновым рецепторам других подтипов. Так, 5-НТ_1B-рецепторы локализованы в стенке сосудов мозговых оболочек. Воздействие на них триптанов сужает расширенные во время мигренозного приступа сосуды и уменьшает периваскулярное нейрогенное воспаление. Активация рецепторов 5-НТ_1D и 5-НТ_1F, расположенных на пресинаптических окончаниях волокон тройничного нерва, препятствует выделению вазоактивных белковых веществ, которое и запускает мигренозную атаку, вызывая расширение сосудов, то есть, воздействуя на патогенетические механизмы мигренозной атаки, триптаны являются специфическими для мигрени анальгетиками [17, 18]. Триптаны можно считать эффективными и в целом хорошо переносимыми препаратами для острой терапии приступов заболевания [19, 20].

Сравнительные исследования эффективности различных классов купирующих средств показывает несомненное преимущество триптанов над остальными классами. Так, если в целом приемом анальгетиков удовлетворены 9-10% пациентов, НПВП – 25-27%, эрготаминами – 31-39%, то триптанами – 62-66% [21].

Американской академией неврологии триптаны рекомендованы как препараты первой линии для умеренной и сильной головной боли при мигрени или любой выраженности головной боли, когда неспецифические средства не обеспечивают адекватного купирования мигрени [22]. В частности, для купирования атаки пучковой (кластерной) головной боли достоверно наиболее эффективными средствами являются именно триптаны: ведь обычные анальгетики не помогают, а наркотические – дают лишь слабый эффект. Эффективным и безопасным средством купирования атаки кластерной головной боли являются подкожное введение 6 мг суматриптана (уровень доказательности А) или пероральный прием золмитриптана в разовой дозе 5-10 мг (уровень рекомендаций В). Используемые ранее препараты спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в лечении приступа кластерной (пучковой) головной боли в настоящее время применяются редко из-за недостаточно выраженного эффекта [23].

Следует подчеркнуть, что триптаны не влияют на другие виды цефалгий, например, головную боль напряжения, головные боли, связанные с травмой черепа, несосудистыми внутричерепными расстройствами, употреблением определенных веществ (например, нитроглицерина), внемозговой инфекцией, метаболическими нарушениями [17, 24].

Одним из ярких представителей нового поколения препаратов этой группы является рапимиг (золмитриптан) – селективный 5-HT_1В/D-рецепторный агонист, представляющий новое поколение с улучшенной оральной биодоступностью (40%), возможностью проникновения через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и двойным механизмом действия с активностью как на периферическом, так и центральном уровнях (рис. 2) [25].

Периферически он действует в тригеминоваскулярной системе: являясь агонистом постсинаптических рецепторов 5-НТ_1В, которыми очень богаты интракраниальные сосуды и, в значительно меньшей степени, коронарные артерии, вызывает краниальную вазоконстрикцию [26]. Кроме того, рапимиг активирует рецепторы 5-НТ_1D, являющиеся пресинаптическими в окончаниях тройничного нерва; их стимуляция снижает высвобождение вазоактивных полипептидов, в частности кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP), являющегося маркером активации тройничного нерва и обладающего выраженными сосудорасширяющими свойствами, и субстанции Р, тем самым вызывая снижение степени нейрогенного воспаления [27]. Центральный эффект достигается воздействием на интернейроны ствола мозга благодаря проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер, что приводит к угнетению передачи нервного импульса на уровне ствола головного мозга и, как показали клинические исследования, модифицированию серотонинзависимой деятельности ЦНС (рис. 3) [28, 29]. Предполагается, что центральный механизм обусловливает продолжительность действия препарата, способствует уменьшению рецидивов головной боли и обеспечивает его эффективность в отношении сопутствующих тошноты, рвоты, светобоязни и звукобоязни [30]. Следует отметить, что в отличие от рапимига – представителя триптанов II поколения – суматриптан не проникает через гематоэнцефалический барьер [31]. Поэтому принято считать, что этот препарат подавляет возбудимость тройничных нервов только на периферическом уровне посредством активации 5-НТ_1D-рецепторов, расположенных на пресинаптической мембране периферических нервных окончаний тройничных нервов.

Согласно критериям IHS, степень эффективности препарата должна отражать количество приступов мигрени, купированных в пределах 2 часов, без использования других облегчающих приступ медикаментов и без повторения приступа в течение 24 часов [32]. В большинстве клинических исследований антимигренозных препаратов до настоящего времени показателем эффективности был так называемый критерий Glaxo – снижение интенсивности головной боли в форме перехода от сильной или умеренной в исходном состоянии в легкую или исчезновение таковой в течение 2 часов после приема препарата [33].

Требования, предъявляемые к терапевтической эффективности «идеального» агониста 5HT1B/1D-рецепторов и результаты сравнительных клинических исследований препаратов представлены в таблицах 1-4 [30]. Согласно представленным данным, уровень клинической эффективности рассмотренных медикаментов близок к параметрам «идеального» 5HT_1B/1D-агониста. Все препараты обладают хорошей и взаимосравнимой эффективностью в отношении головной боли и сопутствующих вегетативных симптомов, имеют приемлемый профиль переносимости и безопасности.

Таким образом, рассмотренные препараты имеют сходный профиль терапевтической эффективности с несомненным преимуществом у триптанов II поколения, особенно золмитриптана (рапимига).

Эффективность золмитриптана (рапимига) не зависит от того, через какое время после начала приступа был принят препарат, однако рекомендуется применять его как можно раньше после начала мигренозной головной боли. Дозозависимые исследования 1,0-25,0 мг препарата показали, что эффект в течение 2 часов при приеме 2,5 мг был значительно выше, чем 1,0 мг, но без существенных различий с дозой 5,0 мг. Следовательно, дозировка 2,5 мг может считаться стандартной [34].

Средний процент приступов мигрени, при которых требуется повторный прием золмитриптана, составляет 12%. При возобновлении головной боли применение препарата в дозе 5 мг эффективно в 90% случаев. Существенный эффект золмитриптана проявляется в течение 1 часа после приема 2,5 мг. В течение первых 30 минут головная боль исчезла или уменьшилась до легкой у 7% больных, через 1 час – у 25%, через 2 часа – у 60%, через 4 часа – у 72% больных. Тошнота снижается через 2 часа у 20%, а через 4 часа – у 29% пациентов. Симптомы свето- и звукобоязни уменьшаются или исчезают через 2 часа у 40%, через 4 часа – у 50% больных. Золмитриптан стабильно эффективен при лечении последующих приступов мигрени. К обезболивающему действию препарата не развивается толерантность. При купировании первого приступа он оказался эффективен в 74% случаев, а при лечении 40-го приступа – в 85%. Рекомендуемая доза золмитриптана для лечения приступа – 2,5 мг. Если симптомы мигрени продолжаются или вновь возникли в течение 24 часов, можно принять препарат повторно в дозе 2,5-5 мг, но не ранее 2 часов после приема первой дозировки. Существенный эффект проявляется в течение 2 часов после применения золмитриптана и становится максимальным через 4 часа. Эффективность золмитриптана не зависит от того, через какое время от начала приступа он принят, однако рекомендуется применять его как можно раньше после начала мигренозной головной боли. Этому способствует ородисперсная форма таблетки рапимига (золмитриптана), которая, благодаря современной уникальной технологии производства, не требует запивания или растворения в воде. Таблетка рапимига:

• растворяется прямо на языке под действием слюны в течение 30-40 секунд;

• часть препарата сразу попадает в системный кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт, что ускоряет наступление терапевтического эффекта.

Как следствие, ородисперсная форма таблетки рапимига облегчает прием таблеток в амбулаторном режиме. Общая суточная доза препарата не должна превышать 15 мг [30].

В клинических исследованиях применения золмитриптана при лечении приступов мигрени, связанной с менструацией (приступ мигрени, который возникает в течение 2 дней перед или 3 дней после начала месячных), его эффективность не отличалась от других случаев [35]. В равной мере препарат оказался эффективным в случаях мигрени, возникающей при пробуждении, приступы которой всегда более драматичны, чем те, которые развиваются в течение дня. Сравнительный анализ показал, что эффективность в течение 2 часов при приеме 2,5 мг золмитриптана наблюдалась у 62% пациентов, тогда как у таковых с развитием приступа в течение дня – у 70% [36].

Таким образом, золмитриптан соответствует всем требованиям, предъявляемым к препаратам этого ряда, подтвержденным клиническими исследованиями, в которых продемонстрирована его эффективность и хорошая переносимость при купировании приступов мигрени. Сравнительный анализ триптанов свидетельствует о раннем начале действия золмитриптана, его стабильной эффективности при тяжелых приступах и различных формах мигрени. Отличительной особенностью золмитриптана является высокий процент пациентов (66%), отмечающих высокую эффективность препарата в минимальной дозе 2,5 мг. Необходимость повторного применения золмитриптана через 2 часа возникает не более чем у 18-20% больных, что повышает приверженность к терапии данным средством [30].

Поэтому золмитриптан (рапимиг) – один из самых востребованных в мире триптанов II поколения. Тем не менее, в практической деятельности следует четко определять диапазон и показания к его применению, не пренебрегая основными принципами лечения мигрени.

Литература

1. Амелин А. В. Современная терапия приступов мигрени. Санкт-Петербург, 2005. – С. 30-48.

2. Henry P., Michel P., Brochet B. et al. A nationwide survey of migraine in France: prevalence and clinical features in adults // Cephalalgia. – 1992. – № 12. – Р. 229-237.

3. Lipton R.B., Scher A.I., Kolodner K., Liberman J.N., Steiner T.J., Stewart W.F. Migraine in the United States. Epidemiology and patterns of healthcare use // Neurology. – 2002. – № 58. – Р. 885-894.

4. Srewart W.F., Lipton R.B., Celentano D.D., Reed M.L. Prevalence of migraine headache in the United States. Relation to age, race and other sociodemographic factors // JAMA. – 1992. – № 267. – Р. 64-69.

5. Nikiforow R., Hokkanen E. Effects of headache on working ability: A survey of an urban and rural population in Northern Finland // Headache. – 1979. – №19. – Р. 214.

6. Srewart W. F., Lipton R. B., Simon D. Work-related disability: results from the American Migraine Study // Cephalagia. – 1996. – № 16. – Р. 231-238.

7. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S., Diamond M. L., Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from American Migraine Study II // Headache. – 2001. – № 41. – Р. 646-657.

8. Lipton R.B., Stewart W.F., Liberman J.N. Self-awareness of migraine. Interpretting the labels that headaches sufferers apply to their headaches // Neurology. – 2002. – № 58 (suppl 6). – Р. 21-26.

9. Lucas C., Geraud G., Valade D., Chautard M-H., Lanteri-Minet M. Recognition and therapeutic management of migraine in 2004 in France: results of FRAMIG 3, a French nationwide population-based survey // Headache. – 2006. – № 46. – Р. 715-725.

10. Вейн А. М., Колосова О. А., Яковлев Н. А. Головная боль (классификация, клиника диагностика, лечение). – М., 1994.

Полный список литературы, включающий 36 пунктов, находится в редакции.

* * *