Розділ:
- Погляд на проблему

Мнение эксперта


	Ведущая рубрики: Тина Игоревна Берадзе – психиатр, психотерапевт, член правления, директор по международным связям Ассоциации психиатров Украины, член Ассоциации выпускников Медицинской школы Гарвардского Университета (США), член Всемирной федерации биологической психиатрии (WFSBP) Адрес для корреспонденции: initiative@formentalhealth.org

Поиск биомаркеров болезни Альцгеймера

На сегодняшний день известно, что изменения в головном мозге, которые приводят к болезни Альцгеймера (БА), вероятно, начинаются за много лет до клинического дебюта. По этой причине исследователи давно пытались найти биологические маркеры – ранние, начальные биологические признаки патологии, которые могли бы помочь выявить людей с повышенным риском развития БА еще до появления симптомов заболевания.

Кардиальная патология является одним из примеров клинической пользы биомаркеров. Повышенные уровни холестерина липопротеидов низкой плотности или общего уровня холестерина, которые выявляются простым анализом крови, выступают в качестве биомаркеров, которые указывают на повышенный риск развития острой сосудистой патологии. Это дает возможность своевременно назначить статины и снизить уровень холестерина, предупредив таким образом риск развития сосудистых заболеваний.

Однако на сегодняшний день не придумано какого-либо теста на БА, который был бы по простоте подобен выше описанному анализу. Два метода, которые наиболее перспективны для определения биомаркеров БА, – нейровизуализация и анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) – намного сложнее и объемнее, чем выполнение простого анализа крови. Исследования в этой области представляются интересными и перспективными, но они еще не могут считаться достаточно надежными для широкого клинического применения.

Следует отметить, что помимо выявления биомаркеров БА существует еще одна значительная проблема – отсутствие методов лечения, способных остановить ее прогрессирование. Хотя изучается множество препаратов, модифицирующих течение болезни, пока что все они потерпели неудачу в клинических испытаниях, необходимых для доказательства их эффективности. В августе 2010 г. фармацевтическая компания Eli Lilly остановила работу над препаратом semagacestat, после того как состояние пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, ухудшилось на фоне приема данного препарата по сравнению с группой плацебо.

Существует мнение, что эф-фективность терапии выше в случае ее начала на более ранних стадиях заболевания.

Биомаркеры чаще всего представляют собой белки (или другие вещества), которые имеют связь с патологической физиологией заболевания. Предполагается, что лик- ворные биомаркеры позволят выявлять лиц с повышенной вероятностью развития БА. Выявление биомаркеров и наличие болезнь-модифицирующей терапии приблизят современную науку к решению проблемы БА.

БА в настоящее время диагностируется на основании ряда клинических признаков и симптомов, таких как прогрессирующая потеря памяти, снижение когнитивных способностей, явные изменения настроения и личности, а также различные нарушения поведения. Согласно одной из теорий, такие симптомы представляют собой завершающий этап процесса, состоящего из трех фаз, для каждой из которых характерны симптомы различной степени тяжести. Процесс на-чинается с незаметных изменений, прогрессирует до промежуточного состояния (легкого когнитивного расстройства, при котором имеют место незначительные изменения в когнитивных и мыслительных способностях), и, наконец, развивается фаза с максимальной выраженностью симптомов.

Проявления БА могут напоминать симптомы других видов деменций. Это затрудняет диагностику БА даже на поздних ее стадиях. Еще сложнее идентифицировать лиц с умеренными когнитивными нарушениями, у которых в будущем может развиться БА. Хотя почти у половины людей с умеренными когнитивными нарушениями есть риск развития деменции в течение 5 лет (чаще всего в виде БА), у 20-25% со временем происходит восстановление когнитивных функций. Некоторые авторитетные ученые полагают, что современные диагностические критерии для БА могут быть пересмотрены, чтобы признать этот трехэтапный процесс и начать поиск биомаркеров. Это позволило бы использовать биомаркеры для подтверждения диагноза БА и определения группы наибольшего риска среди лиц с умеренными когнитивными нарушениями.

Поиск биомаркеров в основном сосредоточен на двух характерных патологических особенностях головного мозга, отмечаемых при БА, – амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубках, которые обнаруживаются в нейронах и состоят из тау-белка. В соответствии с наиболее распространенной на сегодняшний день теорией БА, амилоидные бляшки образуются, когда протеины мозга (белки-предшественники амилоида) раcщепляются на пептиды, которые формируют нерасщепляемые скопления.

Методы нейровизуализации позволяют оценить наличие амилоидных бляшек. Одним из наиболее перспективных методов является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), при которой применяют Питтсбургский состав B (PiB). Агент PiB связывается с отложениями амилоида в головном мозге, тем самым делая их более видимыми при ПЭТ-сканировании.

В других исследованиях изучались различные биомаркеры крови и СМЖ. Эти экспериментальные испытания проводились с целью обнаружения и оценки уровня различных пептидов, а также производных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, b-амилоида 42 (А-42), фосфорилированных тау-протеинов и общих уровней тау-белков.

Несмотря на то что провести забор крови проще, чем выполнить спинномозговую пунк-цию, более последовательные результаты были получены при исследовании образцов СМЖ. Это может быть отражением более прямой связи ликвора с химическим составом тканей ЦНС. Однако образцы крови содержат другие вещества, которые могут разбавлять или подавлять химические вещества, которые могли бы использоваться как биомаркеры. Результаты исследования демонстрируют, что чем больше амилоидных бляшек формируется в головном мозге, тем ниже уровень А-42 в СМЖ. С другой стороны, существует прямая зависимость между количеством нейрофибриллярных клубков в мозге и тау-белком в СМЖ.

На сегодняшний день медицинским и научным сообществом, занимающимся проблемами психического здоровья и старения, описаны и согласованы семь основных критериев для «идеальных» биомаркеров БА. Исследования ликворных биомаркеров СМЖ с этой точки зрения представлены ниже.

1. Обоснование.

Предполагается, что преобладающая амилоидная теория БА является корректной: в ликворе определяют А-42 (обратная зависимость с числом амилоидных бляшек в головном мозге), общий и фосфорилированный тау-протеин (показатель находится в прямой зависимости от количества нейрофибриллярных узелков в мозге).

2. Верификация.

Данные подтверждены в предварительных исследованиях, но все еще необходимы дополнительные данные бо-лее крупных клинических испытаний.

3. Точность.

По определению идеального биомаркера, «идеальная» чувствительность биомаркера (способность выявлять БА) и специфичность идеального биомаркера (способность исключать другие заболевания) должны превышать 80%. Исследования с использованием трехбелковых биомаркеров оказались противоречивыми. Сообщалось о 90% чувствительности и 64% специфичности. Это приводит к ложноотрицательным (ошибочный диагноз) результатам примерно в 10% случаев и ложноположительным (ложная тревога) – в 36%.

4. Надежность.

Доступных сегодня данных исследований недостаточно для того, чтобы рекомендовать к использованию ликворные тесты в повседневной клинической практике. Тест может ограниченно применяться в подтверждении диагноза БА у некоторых пациентов или при прогнозировании прогрессирования заболевания у лиц с умеренными когнитивными нарушениями.

5. Уровень риска.

Образцы СМЖ получают посредством проведения люмбальной пункции. Нежелательные эффекты осложнения, такие как инфекции или постпункционная головная боль, встречаются более чем в 5% случаев.

6. Удобство.

Большинство лиц с БА ле-чат врачи, которые не умеют делать поясничный прокол, поэтому пациенты вынуждены обращаться в специализированные клиники или отделения.

7. Стоимость.

Подобный тест стоит дороже, чем простой анализ крови, тем более, пока не доказана клиническая польза этого теста.

С 2000 г. в ряде небольших испытаний и двух больших мультицентровых исследованиях показано, что измерения уровня трех белков в СМЖ могут обеспечить более точный способ выявления БА. Общая биохимическая картина, которая складывается из анализа трех белков, включает низкий уровень А-42, высокий уровень тау-белка и повышенный уровень фосфорилированного тау-белка.

Ученые 12 научных учреждений Европы и США сотрудничали в исследовании, которое включало более 1500 участников: 750 – с умеренными когнитивными нарушениями, 529 – с БА и 304 здоровых людей. Исследователи собрали образцы СМЖ в начале испытания и наблюдали за участниками, по крайней мере, в течение 2 лет (или до полного проявления симптомов). За это время у 271 участника с умеренными когнитивными нарушениями проявились симптомы БА, у 59 разви-лась деменция другого типа. У участников исследования, у которых развилась БА, значительно чаще наблюдалась характерная биохимическая картина из соотношения трех белков в начале исследования, чем у тех, кто остался здоровым, или тех, у кого развился другой вид деменции. Исследователи сообщили, что трехбелковая биохимическая картина была выявлена у 83% участников с легкими когнитивными нарушениями, у которых впоследствии развилась БА.

В недавнем исследовании ученые и врачи 57 учреждений Канады и США в сотрудни-честве с Инициативой по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) проанализировали образцы СМЖ 114 лиц пожилого возраста без явных клинических нарушений, 200 лиц с легкими когнитивными нарушениями и 102 лиц с БА. Было показано наличие трехбелкового биомаркера в ликворе 90% людей с диагностированной БА, у 72% лиц с умеренными когнитивными нарушениями, и у 36% здоровых лиц пожилого возраста с нормальными когнитивными и мнестическими способностями.

Для дальнейшей проверки отдельных и комбинированных биомаркеров исследователи ADNI проанализировали образцы СМЖ, собранные в рамках двух других самостоятельных испытаний. В одной группе они обнаружили характерный трехбелковый паттерн у всех 57 участников с легкими когнитивными нарушениями, у которых БА развилась в течение последующих 5 лет. В другой группе, в которой изучали посмертные образцы тканей, полученных у пациентов с БА, трехбелковые биомаркеры выявлены в 94% случаев.

Несмотря на то что рассмотренные выше новые исследования достойны высокой оценки, представляется преждевременным применение этих данных в ежедневной клинической практике.

Однако в некоторых клинических ситуациях применение ликворных биомаркеров применяется. В частности, в тех редких случаях, когда эта информация может помочь в принятии решения о выборе лечения, например, если необходимо исключить другое излечимое заболевание или помочь больному и его семье спланировать будущее. Но даже в этом случае биомаркеры БА в СМЖ следует рассматривать лишь как один маленький элемент тщательной диагностической проработки.

Принимая во внимание негативные результаты испытаний эффективности препаратов, призванных облегчить симптомы заболевания, не исключено, что «амилоидная» теория развития БА является ошибочной. Некоторые ученые исследуют альтернативные биомаркеры, такие как продукты окислительных реакций и воспаления. Комбинирование нескольких типов биомаркеров, возможно, поможет исследователям с адекватной точностью выявлять лиц, подверженных повышенному риску развития БА. Однако на сегодняшний день прежде, чем применять в клинике подобные тесты, крайне необходимо более полное понимание патофизиологии этого заболевания.