Розділ:
- Лекція

Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – идиопатическое, нейродегенеративное заболевание, поражающее двигательную систему человека.

Несмотря на то что болезнь впервые была описана Шарко более 150 лет назад, ученые так и не пришли к единому мнению относительно природы данного заболевания, факторов, предрасполагающих к его развитию, и вариантов течения БАС у различных пациентов.

В статье «Amyotrophiс lateral sclerosis», опубликованной в мартовском номере журнала The Lancet (2011; Vol. 377, Issue 9769: 942-955), M.C. Kiernan, S. Vucic et al. уделяют основное внимание современным представлениям о БАС и направлении текущих исследований – от прикладных клинических, проводимых с целью продления жизни пациентов, разработки методов лечения, направленных на улучшение их состояния, и создания популяционных регистров до таких глобальных, как разработка методов профилактики БАС и выявление триггерных факторов развития этого нейродегенеративного заболевания.

С 1990-х гг. отмечен существенный рост научного и клинического интереса к вопросам изучения БАС. Повышенному интересу ученых способствовали появление новых теорий о механизмах действия такого нейромедиатора, как глутамат, и открытие генов, мутация которых приводит к развитию наследственной формы БАС. Следствием этого стало представление о клинической гетерогенности течения заболевания и понимание того, что продолжительность жизни при БАС определяется такими факторами, как клинические проявления (фенотип) и скорость прогрессирования заболевания, раннее развитие нарушений дыхания и нутритивный статус пациентов.

Одной из важнейших на сегодняшний день задач является разработка методов лечения, направленных не только на замедление прогрессирования заболевания, но и на уменьшение выраженности его вторичных проявлений, в частности истощения и нарушений дыхания. К сожалению, пока не существует ни одного точного диагностического теста или биомаркера БАС, диагноз устанавливается на основании лишь клинических критериев. Открытие новых биомаркеров, которые позволяли бы оценивать прогрессирование заболевания, может способствовать разработке принципиально новых терапевтических подходов и снижению экономических затрат. Также все большее значение придают популяционным регистрам, данные которых рассматриваются как вспомогательные инструменты в более точной диагностике БАС.

Эпидемиология и молекулярная генетика

Проведение эпидемиологических исследований БАС затрудняется целым рядом причин, в частности потенциально длительным периодом от начала развития заболевания и появления патологических изменений до его клинических проявлений. Наличие продромального периода, видимо, свидетельствует о «избыточности» популяции нейронов. Вследствие этого, несмотря на строгий дизайн и адекватные когорты пациентов, в эпидемиологических исследованиях предоставляются данные разной доказательной силы о различных причинах развития БАС. Результаты популяционных исследований, однако, являются довольно однородными; согласно им, заболеваемость БАС в Европе составляет 2,16 на 100 тыс. человек в год. Хотя БАС страдают пациенты во всем мире, точный показатель заболеваемости до сих пор не известен. Считается, что мужчины более подвержены развитию данного заболевания (3,0 на 100 тыс. человек в год; 95% доверительный интервал [ДИ] 2,8-3,3), чем женщины (2,4 на 100 тыс. человек в год; 95% ДИ 2,2-2,6), однако наследственная форма одинаково часто встречается у лиц обоих полов. Риск развития БАС в общей популяции для женщин и мужчин – 1 : 400 и 1 : 350 соответственно. Преобладающий возраст развития заболевания составляет 58-63 года для спорадической формы и 47-52 года – для наследственной. Примечательно, что люди старше 80 лет значительно реже заболевают БАС.

Несмотря на схожесть фенотипа заболевания в популяции в целом, в европейских регистрах все же описаны некоторые различия клинических проявлений БАС. На основании результатов популяционных исследований был сделан вывод о более низкой частоте развития данного расстройства у лиц смешанного происхождения, чем у лиц испанского происхождения. В кубинском популяционном исследовании уровня смертности отмечено снижение частоты развития БАС на 60% по сравнению с европейской и североамериканской популяциями, что подтверждает ранее выдвинутые предположения о более низкой встречаемости данного заболевания среди латиноамериканцев.

В 5-10% случаев БАС носит семейный характер, наследуясь по менделеевскому типу. На сегодняшний день выявлено 13 генов и основных локусов, причем многие из них – после 2009 г. Так, в частности, известно, что мутации в генах, кодирующих фермент Cu/Zn-супероксиддисмутазу (SOD1) (ген SOD1), белок TDP-43 (TARDBP), FUS-белки гетерогенного ядерного рибонуклеопротеидного комплекса (FUS, также известного как TLS), белки семейства РНКаз А – ангиогенин (ANG) и белок оптиневрин (OPTN), ассоциированы с развитием типичного клинического фенотипа БАС.

На мутации в гене SOD1 приходится около 20% случаев развития наследственной формы БАС и 5% – спорадической. Мутации TARDBP являются причиной развития наследственной формы заболевания в 10% случаев, а для FUS и ANG этот показатель составляет 5% и примерно 1% соответственно.

В оставшихся 90% случаев заболевание носит спорадический характер. После изучения семейного анамнеза таких пациентов была установлена связь между развитием БАС и другими нейродегенеративными расстройствами, вследствие чего был сделан вывод о возможном существовании генетической предрасположенности, то есть повышенного риска развития нейродегенеративных заболеваний у родственников. Однако попытки выявить эти гены и подвести генетическую основу под спорадическую форму БАС оказались малоэффективными. Было выявлено несколько «генов предрасположенности», но относительный вклад каждого в повышение риска развития нейродегенеративных заболеваний оказался очень низким. Не выясненным остался и механизм увеличения риска.

И все же, вопреки негативным результатам некоторых недавно проведенных генетических исследований спорадической формы БАС, было выявлено несколько возможных генов. Основной проблемой остается малая, трудно реплицируемая в другой популяции выборка, и, как следствие, низкая мощность этих исследований.

Клинические фенотипы и прогнозирование исходов

Так как существуют разные варианты течения БАС, чрезвычайно важным представляется изучение и разработка методов оценки прогрессирования заболевания. Определение специфического фенотипа необходимо не только для прогнозирования, но и для адекватного включения пациентов в исследования.

Основными вариантами БАС являются:

• начало заболевания с мышц конечностей с признаками поражения как верхних двигательных нейронов (ВДН), так и нижних (НДН);

• первичные бульбарные расстройства, в частности нарушения речи и глотания, к которым затем присоединяются симптомы со стороны мышц конечностей;

• менее распространенная форма первичного латерального склероза с избирательным поражением ВДН;

• прогрессирующая мышечная атрофия с поражением исключительно НДН.

Отличительной чертой БАС является наличие признаков поражения ВДН и НДН как в стволе головного мозга, так и на различных уровнях спинного мозга. Первыми симптомами заболевания в 25% случаев являются бульбарные нарушения; в 70% – патология мышц конечностей; и еще в 5% – поражение мышц туловища или дыхательных мышц с последующим поражением мышц, иннервируемых соседними сегментами. К атипичным признакам БАС относятся потеря массы тела, свидетельствующая о плохом прогнозе, мышечные спазмы (крампи) и фасцикуляции на фоне отсутствия мышечной слабости, эмоциональная лабильность и когнитивные расстройства лобного типа.

Признаками поражения ВДН являются спастичность, парезы (мышечная слабость) и оживление глубоких сухожильных рефлексов, тогда как признаками поражения НДН – фасцикуляции, атрофии и мышечная слабость. При бульбарной форме БАС признаками поражения ВДН являются спастическая дизартрия, характеризующаяся медленной, затрудненной и искаженной речью, часто с носовым оттенком, и патологическая оживленность рвотного и нижнечелюстного рефлексов; признаки поражения НДН включают атрофию языка, слабость и фасцикуляции в сочетании с вялой дизартрией, и, затем, дисфагией. Симптомами вялой дизартрии являются: речь с носовым оттенком, обусловленной слабостью мышц мягкого неба, охриплость и слабый кашель.

Течение БАС всегда прогрессирующее – 50% пациентов умирают в течение 30 месяцев после появления первых симптомов, продолжительность жизни еще около 20% больных составляют от 5 до 10 лет от начала заболевания. Меньшая продолжительность жизни характерна для пациентов с более поздним дебютом, при раннем развитии дисфункции дыхательных мышц, также при бульбарной форме заболевания; у лиц молодого возраста, напротив, продолжительность жизни выше при начале заболевания с мышц конечностей и при низкой скорости прогрессирования болезни.

Для некоторых фенотипов БАС характерен более благоприятный прогноз. В частности, показана более низкая скорость прогрессирования таких нетипичных форм БАС, как синдром «свисающих рук» и прогрессирующая мышечная атрофия, характеризующихся поражением лишь НДН. Предполагаемая продолжительность жизни при истинном бульбарном параличе, который обычно встречается у женщин старше 65 лет и затрагивает лишь ротоглоточную мускулатуру с преимущественным поражением ВДН, составляет от 2 до 4 лет. Кроме того, более низкая скорость прогрессирования заболевания отмечается у пациентов с первичным латеральным склерозом. Точная постановка диагноза первичного латерального склероза возможна лишь спустя 4 года от начала заболевания, так как даже если его первичным проявлением был чисто спастический синдром, за это время могут развиться симптомы поражения НДН. Определение фенотипов БАС и умение их отличить от классических форм заболевания играет важную роль при включении пациентов в исследования по разработке новых методов болезнь-модифицирующей терапии.

Классическими симптомами БАС являются усталость и снижение толерантности к физическим нагрузкам, приводящие к ограничению повседневной активности. Следствие дисфагии у большинства пациентов с БАС – развитие таких неблагоприятных прогностических факторов, как потеря массы тела и истощение. Нарушение дыхательной функции, которое имеет место в большинстве случаев БАС, приводит к диспноэ, связанным с физическими нагрузками, ортопноэ, гиповентиляции, следствием которой является развитие гиперкапнии и утренние головные боли. Признаком скорого летального исхода является отдышка в покое. Прогрессирующая слабость дыхательной мускулатуры приводит к развитию дыхательной недостаточности, что часто отягощается пневмонией.

БАС и фронтотемпоральная деменция

На основании недавнего открытия того факта, что белок TDP-43 обнаруживается в цитоплазматических убиквитиновых включениях практически у всех лиц с БАС и более чем у половины пациентов с фронтотемпоральной деменцией (ФТД), ученые вновь высказали предположение о тесной взаимосвязи этих двух прогрессирующих нейродегенеративных синдромов. Ранее такие симптомы, как существенное нарушение когнитивных функций и выраженная деменция, уже были отнесены к нетипичным симптомам БАС. С другой стороны, БАС развивается у некоторых пациентов с ФТД. Также распространенной является семейная кластеризация данных расстройств, при которой развитие ФТД или БАС или одновременное развитие ФТД/БАС отмечается у нескольких родственников. Гены, ответственные за подобную кластеризацию, пока не обнаружены, однако по результатам анализа групп сцепления было установлено наличие общего локуса в 9-й хромосоме.

На начальных стадиях когнитивные нарушения могут быть слабовыраженными, что существенно затрудняет их выявление. Однако применение надлежащих когнитивных и нейрофизиологических методов диагностики позволяет обнаружить изменения, свидетельствующие о наличии возможной или явной ФТД у 20-50% пациентов с БАС. Наиболее частыми являются нарушения двигательных функций, реже отмечаются нарушения речи и расстройства личности пациентов, что наиболее соответствует форме ФТД, характеризующейся изменением поведения. В дальнейшем проблемы с суждениями, импульсивность и общее ухудшение повседневных навыков могут перерасти в серьезную проблему, значительно затрудняющую лечение пациентов. Нарушения речи, наиболее выраженные у лиц с псевдобульбарной формой заболевания, неизбежно приводят к затруднениям в коммуникации и изложением пациентом своих желаний. Когнитивные нарушения и ограниченные способности больного могут негативно сказаться на соблюдении режима терапии, принятии им адекватных решений, что влечет за собой возникновение некоторых этических и медико-правовых проблем.

Еще одним аргументом в поддержку гипотезы о связи обсуждаемых заболеваний являются выявленные при анализе МРТ-снимков с применением воксельной морфометрии структурные аномалии и спе-цифическая атрофия фронтотемпоральной коры у пациентов с БАС и ФТД/БАС. Показана возможность развития билатеральной атрофии моторных и премоторных областей коры головного мозга, хотя у пациентов с ФТД/БАС отмечается большая выраженность фронтотемпоральной атрофии по сравнению с пациентами с одним лишь БАС. Исследование функциональной активности фронтотемпоральной области коры, проведенное с помощью позитронной эмиссионной томографии с применением 218-флюоро-2-дезокси-D-глюкозы, показало снижение уровня метаболизма как у пациентов с БАС, так и у пациентов с ФТД/БАС. Развитие фронтальной атрофии может объясняться гибелью нейронов и глиозом коры, обнаруживаемых при проведении патологоанатомических исследований. Как уже отмечалось, у большинства пациентов со спорадической формой БАС и у более чем половины пациентов с ФТД в цитоплазме нейронов обнаруживаются TDP-43-положительные внутриклеточные включения. Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что у лиц с наследственной формой БАС, вызванной мутацией в гене FUS, и пациентов с ФТД, у которых в убиквитиновых включениях отсутствует TDP-43, в цитоплазме обнаруживаются включения FUS-белков, что является дополнительным доказательством связи этих двух заболеваний.

Спорные вопросы БАС – с чего начинается заболевание?

1. Несмотря на то что для БАС столь характерно одновременное поражение ВДН и НДН, впервые описанное еще Шарко, вопрос о том, с чего начинается заболевание, остается открытым.

2. Согласно гипотезе «dying-forward», развитие заболевания связано с первичным поражением двигательных нейронов коры головного мозга, которые имеют моносинаптические связи с нейронами передних рогов спинного мозга, в результате чего развивается антероградная дегенерация последних, опосредуемая глутамат-зависимой эксайтотоксичностью.

3. Согласно гипотезе «dying-back», причиной развития БАС является поражение миоцитов или нейромышечных соединений, в частности снижение секреции мышечной тканью специфического нейротрофического фактора двигательных нейронов, названного «двигательным нейротрофным гормоном», который путем ретроградного транспорта попадает с пост- на пресинаптические мембраны аксонов, проникает таким образом в тело клетки, где и реализует свое действие.

4. Некоторые исследователи придерживаются гипотезы о независимой дегенерации ВДН и НДН.

Патологическая физиология БАС

По всей вероятности, БАС относится к мультифакторным заболеваниям, а патофизиологические механизмы его развития представляются сложными взаимодействиями генетических факторов и различных молекулярных процессов. Согласно одной из версий, БАС является дефектом развития двигательной системы пациента, проявляющимся уже во взрослом возрасте. В частности, в шведском исследовании типа случай – контроль факторами, повышающими риск развития БАС, являются юный/поздний возраст матери и наличие младших братьев/сестер. Причиной нарушения развития двигательной системы в детском возрасте потенциально могут стать перенесенные детские заболевания, частота которых значительно увеличивается при наличии в семье младших детей. Еще одной возможной группой факторов риска развития БАС являются условия окружающей среды, в частности длительность интенсивных занятий спортом или срок службы в армии.

Курение также может иметь дозозависимую связь с риском развития БАС. Причиной развития эпидемического БАС в сочетании с болезнью Паркинсона у жителей острова Гуам (США) стал нейротоксин b-метил-амино-L-аланин. Данная нейротоксическая аминокислота содержалась в мясе летучих лисиц и, попадая в пищу людей, накапливалась в их головном мозге, вызывая развитие БАС и болезни Паркинсона. Данный вид летучих мышей, мясо которых является деликатесом народа Чаморро, коренного населения острова Гуам, питается семенами саговой пальмы, характеризующихся богатым содержанием b-метил-амино-L-аланина.

До сих пор остается спорным вопрос о наличии взаимосвязи между мутациями в гене SOD1 и преждевременной гибелью двигательных нейронов. Установленной является взаимосвязь между генетическими мутациями в ферменте SOD1 и повышением внутриклеточной токсичности с накоплением свободных радикалов, ведущих в конечном итоге к повреждению клетки и ее гибели. Кроме того, показано, что вследствие мутаций в SOD1 фермент становится конформационно нестабилен, а изменение его структуры приводит к формированию внутриклеточных агрегатов, ингибирующих функцию протеосом, подавляющих системы аксонального транспорта и затрагивающих другие жизненно важные функции клетки.

Развитие БАС также может быть связано и с глутаматной эксайтотоксичностью. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС. К его рецепторам относят ионотропные рецепторы N-метил-D-аспартата и рецепторы a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата постсинаптической мем- браны. Чрезмерная стимуляция данных постсинаптических рецепторов глутаматом, или эксайтотоксичность, может приводить к активации каскадов реакций кальций-зависимых ферментов и, в результате, к нейродегенерации. Кроме того, следствием эксайтотоксичности может являться накопление свободных радикалов, нейродегенерация, опосредованная повреждением внутриклеточных органелл, и активация медиаторов воспаления.

Механизмы участия глутамат-зависимой эксайтотоксичности в дегенерации двигательной системы пациентов пока остаются не известными.

Согласно предложенной гипотезе «dying-forward» (от англ. «последовательной гибели»), ВДН инициируют антероградную дегенерацию НДН посредством реализации глутамат-зависимых эксайтотоксичных процессов. Помимо процессов эксайтотоксичности, развитие БАС сопряжено с такими патологическими изменениями, как митохондриальные структурные аномалии, нарушение работы K+/Na+-ионного насоса и систем аксонального транспорта, аутофагией и пр. Прямой вклад в процессы нейродегенерации, называемый «неклеточной автономной нейродегенерацией», могут вносить и вспомогательные клетки нервной ткани, такие как астроциты и микроглия. Их влияние реализуется путем недостаточного высвобождения нейротрофных факторов, секреции нейротоксических медиаторов и изменения уровня экспрессии глутаматных рецепторов.

Одним из возможных триггеров БАС рассматривают белок TDP-43 – основной компонент убиквитинированных белковых агрегатов, обнаруживаемых в цитоплазме, а не в ядрах нейронов, практически всех пациентов со спорадической формой БАС (нормальной является лишь ядерная его локализация). Несмотря на то что вопрос о причастности таких агрегатов к процессам нейродегенерации, ассоциированным с БАС, остается открытым, было показано, что мутации в гене TARDBP в 3% случаев являются причиной развития семейной формы БАС и в 1,5% – спорадической формы. На основании этого был сделан вывод о ключевой триггерной роли данного белка в развитии БАС. Вероятно, патогенными в гене TARDBP являются мутации высококонсервативных участков ДНК, не обнаруживаемые у здоровых людей. Учитывая, что белок TDP-43 обладает способностью связываться как с ДНК, так и с РНК, следствием мутаций в TARDBP могут стать нарушения регуляции процессинга РНК.

Дополнительным подтверждением данной теории стало открытие того факта, что мутации в гене FUS, расположенном в 16-й хромосоме, также приводят к развитию наследственной формы БАС. На основании отсутствия агрегатов FUS-белков у пациентов с дефектными TDP-43 и белками SOD1, была выдвинута еще одна теория развития данного заболевания. Несмотря на то что с выявлением причинно-следственной связи между мутациями в генах TARDBP и FUS и развитием БАС понимание патогенеза данного заболевания существенно улучшилось, все же остался ряд вопросов, ответы на которые еще не найдены.

Подготовила Екатерина Андрианова

Окончание читать здесь