Розділи:
Зарубіжний досвід
Практическое руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством
Untitled
Обновленное руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством (БПР) Канадской ассоциации по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) представляет собой третью дополненную редакцию с момента публикации первой версии в 2005 г. и дополнения к ней 2007 г. В этом документе рассматриваются новые доказательные данные, возникшие за последние несколько лет, а также дополняются представленные ранее рекомендации. Подробно описаны недавно проведенные исследования и метаанализы, в свете которых претерпели изменения рекомендуемые режимы фармакотерапии. В частности, представлены новые данные в пользу применения кветиапина, рисперидона и других атипичных антипсихотиков. Рекомендации «Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009»
L.N. Yatham, S.H. Kennedy, A. Schaffer et al. были опубликованы в официальном журнале Международного общества по биполярным расстройствам Bipolar Disorders (2009; 11 (3): 225-255).
Руководства по ведению пациентов с БПР были опубликованы CANMAT в 2005 г., а затем в 2007 г. Данное обновление является результатом совместных усилий группы разработчиков CANMAT и ISBD, оно включает в себя данные, опубликованные в 2007 г., и предназначено для применения в сочетании с руководством CANMAT 2005 г., а также предыдущими руководствами.
Стратегии поиска и методы оценки доказательств описаны в более ранней редакции руководства. Критерии оценки доказательной силы и создания
клинических рекомендаций приведены ниже.
Цель обновленных рекомендаций – добавить ранее неопубликованные материалы и потенцировать дискуссию о проблеме ведения лиц с БПР II. Рекомендации по лечению должны быть актуальными и полезными для практикующих врачей.
Основы ведения пациентов
Эпидемиология
По данным Американского национального исследования коморбидности (n = 9282), опубликованном в 2007 г., пожизненная (и годичная) распространенность БПР I составляет 1,0% (0,6%), БПР II – 1,1% (0,8%), для подпороговых вариантов БПР (определяется как реккурентная гипомания без большого депрессивного эпизода или с меньшим количеством симптомов, чем требуется для установления диагноза гипомании) – 2,4% (1,4%). Большинство респондентов в течение жизни страдали также коморбидными расстройствами первой оси, особенно тревожными. Как и ожидалось, тяжесть клинического течения и значимость нарушений были более значительными для пороговых, чем подпороговых форм БПР. Кроме того, тяжесть течения и значимость больших депрессивных эпизодов были больше при БПР II по сравнению с БПР I, а для подпороговых вариантов колебались от умеренных до тяжелых.
Диагностическая оценка
Рабочая группа по разработке диагностических руководств ISBD предложила изменения, которые должны быть включены в DSM-V и МКБ-11 в раздел о БПР. Данные изменения кратко излагаются ниже. Более полные сведения приведены в докладе рабочей группы по разработке диагностических руководств ISBD. Для БПР I было предложено не изменять критерии мании по DSM-IV, однако критерии для биполярной депрессии должны включать вероятностный подход, учитывающий наличие атипичных симптомов депрессии (повышенная сонливость, гиперфагия или «свинцовый паралич»), психомоторных нарушений, (психотических особенностей или патологической вины, а также наличие БПР в семейном анамнезе. Кроме того, быстрая смена фаз может быть отнесена как к неуточненному БПР, так и к БПР I и II. Было также предложено внести изменения в диагностические критерии БПР II, которые рассматриваются далее.
С целью совершенствования диагностики расстройств биполярного спектра было предложено расширить определение неуточненного БПР, добавив следующее: подпороговые гипоманиакальные эпизоды в контексте нескольких других признаков биполярности, а также несколько признаков биполярности без гипоманиакальных или маниакальных эпизодов (известно как расстройство биполярного спектра). Признаки биполярности включают в себя: семейный анамнез (БПР, психические заболе-
вания, злоупотребление алкоголем/наркотиками, суициды), симптомы депрессии (атипичная, сезонная, психомоторная заторможенность, психоз) и течение болезни (начало в раннем возрасте, короткая продолжительность эпизодов, большое количество эпизодов). Было также предложено добавить оперативные критерии для шизоаффективного расстройства и БПР с началом в детском возрасте.
В некоторых исследованиях говорится о временной нестабильности диагноза БПР и о необходимости нескольких посещений врача для подтверждения диагноза у некоторых пациентов. Неправильная диагностика БПР как большого депрессивного расстройства – типичное явление. Анализ реестра также выявил часто встречающуюся гипер- и гиподиагностику БПР.
Дифференциальная диагностика депрессивного расстройства и БПР, в частности БПР II, требует значительного внимания. В ряде исследований сообщается, что БПР по сравнению с депрессивным расстройством возникает в значительно более раннем возрасте. Для БПР характерны более частые рецидивы, атипичные и смешанные депрессии, наличие в семейном анамнезе БПР и завершенных суицидов. Смешанные состояния крайне характерны для БПР, особенно БПР II. Кроме того, смешанные состояния по сравнению с чистыми были связаны с повышенным риском возникновения сопутствующих психических расстройств в течение жизни, большим количеством эпизодов расстройств настроения, более высоким уровнем терапевтических контактов и более низкими уровнем занятости полный рабочий день.
| Критерии доказательности 1. Метаанализ или повторное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в сравнении с плацебо. 2. По крайней мере, одно двойное слепое РКИ с применением плацебо или препарата сравнения. 3. Проспективное неконтролируемое исследование с участием десяти или более субъектов. 4. Отдельное сообщение или экспертное заключение. |
| Рекомендации по лечению Первая линия – уровень доказательности 1 или 2 плюс клинические данные, поддерживающие эффективность и безопасность. Вторая линия – уровень доказательности 3 или выше плюс клинические данные, поддерживающие эффективность и безопасность. Третья линия – уровень доказательности 4 или выше плюс клинические данные, поддерживающие эффективность и безопасность. Не рекомендуется – доказательные данные 1го или 2го уровня об отсутствии эффективности. |
Психосоциальные вмешательства
При использовании наряду с фармакотерапией психосоциальных вмешательств, таких как психообразовательные программы, когнитивно-поведенческая терапия, а также интерперсональная терапия социальными ритмами, наблюдается ряд значительных преимуществ, а именно снижение уровня рецидивов, колебаний настроения, необходимости в лекарственной терапии и госпитализации, а также повышение уровня функционирования и приверженности лекарственной терапии. Таким образом, психообразование является особенно важной частью ведения лиц с БПР.
Обзор проектов внедрения руководств по БПР показал, что в рекомендации необходимо внести некоторые изменения, и они, скорее всего, будут выполнены. Психологические вмешательства внедрять нелегко по причине нехватки квалифицированного персонала, отсутствия специальной подготовки и наблюдения, выдвижения требований к сотрудникам освоить методы, которые существенно отличаются от обычной практики, а также отсутствия определенности в том, являются ли эти мероприятия эффективными для самых тяжелых больных. Однако следует помнить, что большинство изученных видов лечения применяли в сочетании с фармакотерапией и при этом не отмечали значительных различий в их эффективности. В свете сказанного, а также учитывая то, что простое психообразование может проводить любой клиницист, оно должно быть важным компонентом клинического ведения БПР для всех пациентов. Все более доступными становятся вмешательства, опосредуемые сетью Интернет, и они могут расширить возможности психосоциальной помощи.
Неотложная помощь при биполярной мании
Неотложное лечение психомоторного возбуждения
По данным рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), поддерживается применение инъекционного арипипразола, который теперь можно рассматривать в качестве препарата 1-й линии в лечении острого психомоторного возбуждения (уровень доказательности 2). В больших РКИ (n = 301) было показано, что инъекционный арипипразол столь же эффективен в терапии психомоторного возбуждения у пациентов с БПР I, как инъекционный лоразепам, и более эффективен, чем инъекция плацебо в пределах 45-60 минут с момента введения.
Дополнительные данные поддерживают использование инъекционного оланзапина для сильно возбужденных пациентов стационара с острой манией. В однонедельном обзорном исследовании у больных, которым инъекционно вводили оланзапин, отмечались слабая седация и значительное снижение психомоторного возбуждения в течение 2 часов после введения. Более 90% пациентов проводили лишь одну инъекцию на протяжении первых 24 часов и 50% из них дали однозначный ответ на препарат в течение 30 минут.
Фармакологическое лечение маниакальных эпизодов
В целом стратегии фармакологического лечения острых эпизодов мании остаются без изменений (рис. 1). Данные нескольких метаанализов позволили уточнить эффективность рекомендованных процедур (табл. 1).
 |
 |
Кроме того, теперь можно рекомендовать дополнительное лечение арипипразолом в качестве варианта терапии 1-й линии. В качестве терапии 2-й линии были добавлены азенапин, отдельно или в комбинации с литием или дивалпроексом, а также монотерапия палиперидоном (но не в качестве дополнительного лечения).
Шаг 1: обзор общих принципов и оценка терапевтического статуса. Рекомендации 2005 г. остаются неизменными.
Шаг 2: терапия 1-й линии. На основании данных двух метаанализов подтверждается эффективность антипсихотиков, лития и дивалпроекса для лечения острой мании. Метаанализ 13 РКИ (n = 3089) показал, что карбамазепин, галоперидол, литий, оланзапин, кветиапин, рисперидон, дивалпроекс и арипипразол имеют значительное преимущество перед плацебо в лечении мании (то есть снижении оценки по соответствующей шкале). Уровень ответа был в 1,7 раза выше (относительный риск [ОР] 1,74) для всех антипсихотиков и в 2 раза выше (ОР 2,01) для лития/дивалпроекса по сравнению с плацебо. Не было выявлено каких-либо отличий в эффекте от применения различного антиманиакального лечения. Согласно данным метаанализа 24 исследований (n = 6187), атипичные антипсихотики значительно более эффективны, чем плацебо (12 исследований), и так же эффективны, как литий/дивалпроекс
(5 исследований) в лечении мании. При использовании некоторых атипичных антипсихотиков экстрапирамидные симптомы и сонливость встречались чаще, чем в группе плацебо.
На основании данных РКИ подтверждается эффективность монотерапии острой мании атипичными антипсихотиками 1-й линии – оланзапином, рисперидоном, кветиапином, зипразидоном и арипипразолом (уровень доказательности 1).
По данным 4-недельного РКИ, проведенного в Китае, оланзапин значительно более эффективен, чем литий, как средство неотложного лечения пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БПР. При применении оланзапина наблюдалась более высокая частота возникновения побочных эффектов (в том числе увеличение веса).
В Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 6 исследований (n = 1343), сообщается, что в лечении острой мании рисперидон как средство монотерапии или дополнение к литию либо противосудорожному препарату является более эффективным, чем плацебо, и таким же эффективным, как галоперидол (уровень доказательности 1) .
В 3-недельном РКИ (n = 329) было показано, что по большинству показателей оланзапин и рисперидон оказывали схожее действие в лечении маниакальных и депрессивных симптомов.
Как сообщалось в руководстве 2005 г., в пяти исследованиях продемонстрирована эффективность кветиапина в лечении острой мании как средства монотерапии или в комбинации с литием/дивалпроексом. В нескольких обзорах и обобщенных анализах изучались результаты этих испытаний. Обобщенный анализ двух РКИ, в которых изучали монотерапию кветиапином (n = 403), выявил, что ремиссия в группе кветиапина отмечалась на 3-й и 12-й неделях лечения значительно чаще, чем в таковой плацебо. Аналогичным образом, обобщенный анализ двух РКИ эффективности дополнительной терапии (n = 370) выявил значительно более высокий уровень достижения ремиссии на фоне лечения кветиапином в качестве средства дополнительной терапии на 3-й неделе по сравнению с монотерапией литием/дивалпроексом. Так, согласно полученным результатам, эффективность кветиапина выше, чем у плацебо, и сопоставима с таковой у лития и галоперидола. Кветиапин хорошо переносился, большинство побочных эффектов были легкой и умеренной степени тяжести, а частота прекращения терапии из-за побочных реакций значительно не отличалась от таковой для плацебо. Наконец, эффективность кветиапина не зависела от изначальной тяжести заболевания, наличия психоза и седации/сонливости вследствие приема препаратов.
Были представлены данные РКИ, в котором пациентов с БПР I, маниакальным или смешанным эпизодом лечили кветиапином XR. Начиная с 4-го дня, монотерапия кветиапином XR приводила к значительному уменьшению маниакальных симптомов.
Как сообщалось в руководстве 2005 г., в трех исследованиях была показана эффективность монотерапии арипипразолом и галоперидолом как средств лечения острой мании. Хотя новых данных не появилось, в нескольких обобщенных анализах эта информация дополнительно поддерживалась. Сообщается, что арипипразол эффективен у пациентов с более или менее тяжелым течением болезни, смешанным или маниакальным эпизодом, с/без психотических симптомов и с/без быстрой смены фаз в анамнезе, как у мужчин, так и у женщин, у лиц молодого и пожилого возраста, с более или менее тяжелыми симптомами депрессии, а также у больных с возбуждением или без него. В одном РКИ оценивали роль арипипразола как средства дополнительной терапии.
Обобщенный анализ двух ранее упомянутых РКИ продемонстрировал, что частичный ответ на лечение зипразидоном на 2-й день приема прогнозировал полный ответ в дальнейшем.
Зипразидон недавно стал доступным в Канаде; арипипразол остается недоступным. Поэтому рекомендации основаны, главным образом, на данных об эффективности и профиле побочных действий этих препаратов.
В двух метаанализах подтвердилась эффективность комбинированной терапии антипсихотиками и литием/дивалпроексом (уровень доказательности 1). Метаанализ восьми исследований
(n = 1124) показал значительное уменьшение симптомов мании при применении дополнительного лечения галоперидолом, оланзапином, рисперидоном, кветиапином и по сравнению с монотерапией литием/дивалпроексом. Для дополнительной терапии атипичными антипсихотиками общая разница при оценке среднего балла составила 4,41. При применении комбинированного лечения уровень ответа был намного выше (ОР 1,53) в сравнении с монотерапией литием/дивалпроексом. В метаанализе 24 исследований (n = 6187) сообщается, что добавление атипичных антипсихотиков к литию/дивалпроексу значительно более эффективно в лечении острой мании, чем монотерапия литием/
дивалпроексом (6 исследований). В 6-недельном РКИ (n = 384) было показало, что добавление арипипразола пациентам с неадекватным ответом на терапию литием или дивалпроексом эффективно плацебо, начиная с 1-й недели лечения. На 6-й неделе уровень ответа и ремиссии был значительно выше при применении арипипразола, чем плацебо.
Шаг 3: добавление препарата или смена терапии (альтернативное лечение 1-й линии). Рекомендации 2005 г. остаются неизменными.
Шаг 4: добавление препарата или смена терапии (2-й и 3-й линии лечения). Палиперидон одобрен для лечения шизофрении, но еще не был утвержден для терапии БПР. Сообщается о результатах двух 3-недельных РКИ у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодами БПР. В одном исследовании доза была фиксированной, в другом – гибкой (уровень доказательности 1). Гибкая доза палиперидона (n = 190, средняя доза 9 мг/сут) была более эффективной, чем плацебо
(n = 104), и уменьшала симптомы мании уже на
2-й день. В исследовании с применением фиксированной дозы палиперидона 12 мг/сут (n = 115), но не 3 мг/сут (n = 112) или 6 мг/сут (n = 119), он был эффективнее плацебо (n = 121) у пациентов, госпитализированных, как минимум, на 7 дней. Из-за отсутствия клинического опыта применения этого препарата, монотерапия палиперидоном рекомендуется в качестве варианта 2-й линии, что основывается на данных о его эффективности и профиле безопасности.
Хотя азенапин еще не одобрен в Канаде или США, он может быть перспективным препаратом для лечения мании. В двух аналогичных 3-недельных РКИ (n = 976) было показано, что азенапин и оланзапин значительно более эффективны, чем плацебо (уровень доказательности 1). Эффективность сохранялась у 504 пациентов в течение 9-недельной двойной слепой фазы и у 218 больных, которые продолжали прием до 40 недель, причем не было отмечено существенных различий между азенапином и оланзапином.
В 12-недельном РКИ, в котором изучали дополнительное лечение азенапином или плацебо и сравнивали с терапией литием/дивалпроексом (n = 318) у лиц с маниакальным или смешанным эпизодом БПР, отмечалось значительное уменьшение симптомов мании в группе пациентов, которые принимали дополнительный препарат в сравнении с плацебо (уровень доказательности 2).
Таким образом, несмотря на данные клинических исследований, клинического опыта еще не достаточно, поэтому азенапин отдельно или в комбинации с литием/дивалпроексом рекомендуется в качестве варианта терапии 2-й линии, на основании данных об эффективности и профиле побочных действий этого препарата.
Обзор Кокрановской базы данных включал 15 исследований, которые подтверждают эффективность галоперидола в лечении мании (n = 2022) (уровень доказательности 1). Галоперидол как в виде монотерапии, так и в виде дополнения к литию или дивалпроексу оказался эффективнее плацебо в уменьшении симптомов мании. Галоперидол был таким же эффективным, как оланзапин, рисперидон, карбамазепин или дивалпроекс. При применении галоперидола наблюдалась меньшая прибавка в весе, чем оланзапина, но с высокой частотой развивались тремор и другие двигательные расстройства. Учитывая высокий уровень двигательных нарушений, а также потенциал для увеличения риска инверсии фазы, галоперидол был рекомендован в качестве варианта терапии 3-й линии.
Было проведено четыре небольших РКИ, в которых оценивали эффективность применения тамоксифена у лиц с БПР, – в двух рассматривали его как средство монотерапии (продолжительность – 3 недели; n = 66 и n = 16), в остальных – комбинационной терапии в сочетании с литием/дивалпроексом (продолжительность – 4 недели, n = 43 и n = 13) (уровень доказательности 2). Во всех исследованиях использование тамоксифена было связано со значительным уменьшением симптомов мании, однако только в одном в группе было более 30 пациентов. Поэтому, учитывая небольшие выборки, ограниченный опыт применения и побочные эффекты этого препарата в лечении маниакального эпизода БПР, тамоксифен в настоящее время рекомендуется в качестве терапии 3-й линии.
Окскарбазепин ранее был рекомендован как препарат 2-й линии, что основывалось на данных нескольких очень маленьких РКИ (уровень доказательности 2). Однако в недавнем 7-недельном РКИ (116 юношей с БПР I, маниакальным или смешанным эпизодом) не было отмечено значительного уменьшения симптомов мании при применении окскарбазепина по сравнению с плацебо (уровень доказательности 2, отрицательный). В свете этих негативных данных и клинического опыта, окскарбазепин был перемещен в группу средств терапии 3-й линии.
Шаг 5: добавить новый или экспериментальный препарат. В небольшом РКИ (n = 23) наблюдалось более выраженное по сравнению с плацебо снижение уровня мании у пациентов, у которых дополнительно быстро истощали запасы триптофана (путем приема перорального раствора триптофан-свободных аминокислот) (уровень доказательности 2). Аллопуринол в качестве дополнительной терапии к литию и галоперидолу оказался значительно более эффективным, чем плацебо, по данным 8-недельного РКИ (n = 82), в лечении острой мании у госпитализированных пациентов (уровень доказательности 2). Однако, учитывая весьма ограниченные данные, эти препараты могут быть рекомендованы в качестве дополнительной терапии при неэффективности всех стандартных методов лечения.
На основании данных открытого 12-недельного РКИ (n = 123) сообщается, что дополнительное лечение амисульпридом столь же эффективно, как и дополнительная терапия галоперидолом при добавлении к дивалпроексу у пациентов с БПР I (уровень доказательности 3). Уровень ответа в группах значительно не различался: в группах амисульприда и галоперидола он составил 72,6 и 65,5% соответственно.
Препараты, не рекомендуемые для лечения острой мании. Не было существенных различий в эффективности при приеме комбинации оланзапина и карбамазепина по сравнению с монотерапией карбамазепином у 118 пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БПР (уровень доказательности 2, отрицательный). В свете того факта, что сочетание медикаментов было связано со значительно более высоким уровнем липидов и увеличением массы тела, применение данной комбинации препаратов не рекомендуется.
В ходе 6-недельного РКИ эффективности дополнительной терапии гибкими дозами палиперидона или плацебо (n = 300) у лиц с маниакальным или смешанным эпизодом БПР, которые не отвечали на терапию литием или дивалпроексом, не было обнаружено значительного уменьшения симптомов мании (уровень доказательности 2, отрицательный). Учитывая то, что монотерапия палиперидоном эффективна, а также что литий или вальпроат не влияют на метаболизм палиперидона, отсутствие эффективности комбинированного лечения вызывает удивление. Подробная информация об этом исследовании на сегодняшний день доступна только в виде резюме. На основе имеющейся информации, дозы палиперидона, возможно, были занижены, поскольку средняя дозировка составила лишь 8 мг/сут, тогда как исследования монотерапии показывают, что 12 мг/сут
является наиболее эффективной дозой. Таким образом, дополнительную терапию палиперидоном следует применять только тогда, когда другие стратегии дополнительного лечения антипсихотиками оказались неэффективны.
Клинические признаки, которые могут помочь правильно подобрать лечение
Вледствие одного РКИ (n = 332) был проведен анализ эффективности оланзапина в сравнении с галоперидолом. Оказалось, что у европеоидных пациентов был более высокий уровень ремиссии при применении оланзапина по сравнению с галоперидолом, тогда как у латиноамериканских больных наблюдался схожий уровень ремиссии при приеме обоих препаратов. Подробный перечень других предикторов ответа приведен в руководстве 2005 г. Хотя многие медикаменты имеют сопоставимую эффективность, вопросы переносимости играют важную роль в выборе лечения, особенно принимая во внимание то, что неотложное лечение часто становится долгосрочным.
Неотложная помощь при биполярной депрессии
Психосоциальные вмешательства при депрессивных эпизодах
В исследовании STEP-BD 293 пациента с депрессией при БПР I или II были рандомизированы для получения интенсивной психотерапии (n = 163) или общей помощи (n = 130), то есть проходили краткие психообразовательные вмешательства на фоне фармакотерапии. Интенсивная психотерапия включала семейную терапию, интерперсональную терапию социальными ритмами и когнитивно-поведенческую психотерапию, сеансы которой проводили раз в неделю или раз в две недели, до 30 сессий за 9 месяцев. Общая помощь состояла из 3 сессий в течение 6 недель. Уровень прекращения лечения был схожим в обоих случаях. По сравнению с группой общей помощи пациенты, которые получали интенсивную психотерапию, значительно чаще выздоравливали к концу года (64,4 против 51,5%), а время на выздоровление сокращалось. Не отмечалось статистически значимой разницы между тремя типами интенсивной психотерапии. В последующем докладе о результатах наблюдения 152 пациентов, которые участвовали в исследовании более 9 месяцев, указывалось, что интенсивная психотерапия связана с лучшим общим функционированием, улучшением взаимоотношений и оценки удовлетворенности жизнью, но не рабочим/социальным функционированием или оценкой восстановления (отдыха) по сравнению с общей помощью.
Фармакологическое лечение депрессивных эпизодов
Фармакологическое лечение острых депрессивных эпизодов проводится по алгоритму, представленному на рисунке 2. Новые клинические исследования проблемы биполярной депрессии создают основания для дополнения рекомендаций по лечению биполярной депрессии (табл. 2). Препараты 1-й линии остались неизменными с 2007 г., но появилось больше доказательных данных в отношении монотерапии кветиапином как средством 1-й линии. В качестве вариантов лечения 2-й линии были добавлены монотерапия дивалпроексом и дополнительное лечение модафинилом. Два исследования арипипразола с отрицательным результатом стали основой рекомендации не применять монотерапию арипипразолом при острой биполярной депрессии.
 |
 |
Шаг 1: обзор общих принципов и оценка терапевтического статуса. Рекомендации 2005 г. остаются неизменными.
Шаг 2: начать или оптимизировать терапию и проверять ее соблюдение (лечение 1-й линии). Литий, ламотриджин, литий или дивалпроекс + СИОЗС, оланзапин + СИОЗС, литий + дивалпроекс, литий или дивалпроекс + бупропион и монотерапия кветиапином рекомендованы в качестве препаратов 1-й линии для лечения биполярной депрессии.
На основании положительных данных двух РКИ, одном большом параллельно-групповом исследовании и малом перекрестном испытании ламотриджин был рекомендован для неотложного лечения биполярной депрессии (уровень доказательности 1). Был проведен анализ результатов пяти двойных слепых контролируемых плацебо РКИ. В каждом из этих испытаний участвовало около 200 пациентов, в общей сложности более 1 тыс. человек. Монотерапия ламотриджином оказалась неэффективной в неотложном лечении биполярной депрессии по данным четырех РКИ, исходя из изменений конечных точек первичной эффективности, по
17 пунктам шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) или шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS). В этих исследованиях отсутствие значительных различий может быть связано с высоким уровнем ответа на плацебо. Тем не менее, метаанализ индивидуальных данных пациентов из всех пяти РКИ показал, что больные группы ламотриджина чаще отвечали на терапию
(> 50% снижение балла по HAM-D или MADRS), чем таковые плацебо (уровень доказательности 1, положительное). Уровень ремиссии был высоким по MADRS, но не по HAM-D. Аналогичным образом, при приеме ламотриджина изменения оценки депрессивных симптомов оказались более значительными по MADRS, но не по HAM-D. В целом эти данные свидетельствуют о том, что монотерапия ламотриджином имеет невысокую антидепрессивную эффективность, и что результаты отдельных исследований, по всей вероятности, недостаточны для демонстрации преимуществ лечения этим препаратом.
Приведенные данные и богатый клинический опыт применения ламотриджина привели к тому, что Комитет рекомендовал его в качестве средства
1-й линии. Тем не менее, врачи должны сообщать пациентам о возможном риске возникновения кожной сыпи, синдрома Стивенса – Джонсона, а также токсичного эпидермального некролиза, внимательно следовать рекомендациям по титрованию дозы препарата и проводить наблюдение при развитии таких ситуаций.
Было проведено четыре крупных РКИ, в которых показана эффективность монотерапии кветиапином при биполярной депрессии: BOLDER I и BOLDER II, обсуждаемые в предыдущих редакциях этого руководства, а также два дополнительных 8-недельных РКИ, EMBOLDEN I и EMBOLDEN II, которые в настоящее время приводятся в форме резюме (уровень доказательности 1). В EMBOLDEN I сравнивалось применение кветиапина и лития у 802 пациентов с биполярной депрессией, а в EMBOLDEN I –
прием кветиапина и пароксетина у 740 больных. В EMBOLDEN I кветиапин (300 или 600 мг/сут) оказался значительно более эффективным, чем плацебо, что оценивалось на основании первичной меры эффективности – изменению оценки по MADRS и уровню ответа и ремиссии. Однако литий не был эффективнее плацебо по этим же критериям. Тем не менее, средний уровень лития в крови в этом исследовании составил только 0,6 мг-экв/л, что, возможно, не могло облегчить симптомы депрессии. Ожидается субанализ данных тех больных, средний уровень лития в крови которых был 0,8 мг-экв/л или выше. В EMBOLDEN II улучшение оценки по MADRS и уровня ответа на лечение кветиапином (для обеих дозировок) было значительно выше, чем при применении плацебо, а пароксетин оказался не эффективнее плацебо. Уровни ремиссии по сравнению с плацебо были выше при приеме кветиапина в дозе
600 мг/сут, но не 300 мг/сут. Одинаковое количество пациентов, которые принимали плацебо и пароксетин, достигли ремиссии. Неясной остается эффективность высокой дозы пароксетина (более 20 мг/сут),
поскольку в этом исследовании больные получали фиксированную дозу 20 мг/сут. В обоих исследованиях при применении кветиапина по сравнению с плацебо также отмечалось значительное улучшение по пункту 10 (суицидальные мысли) MADRS.
В виде резюме были представлены данные 8-недельного РКИ по оценке кветиапина XR у 270 пациентов с депрессией БПР I или II. Начиная с первой недели, монотерапия кветиапином XR приводила к большему уменьшению симптомов депрессии, которое поддерживалось до конца исследования.
В исследовании STEP-BD (n = 366, длительность лечения – 26 недель) комбинация литий/дивалпроекс плюс дополнительный антидепрессант (бупропион или пароксетин) оказалась не более эффективной в лечении биполярной депрессии, чем литий/дивалпроекс плюс плацебо. Уровень стойкой ремиссии (8 недель эутимии подряд) был сопоставим у дополнительных антидепрессантов и отдельно лития и дивалпроекса (р = 0,4). Дополнительная терапия антидепрессантами не была связана с инверсией фазы, спровоцированной лечением. Однако использование дополнительного антидепрессанта было связано со значительно более высоким уровнем симптомов мании в последующие три месяца посещений. Поскольку для этого исследования пациенты подбирались в основном в специализированных центрах расстройств настроения, эти данные нельзя обобщить для всех лиц с БПР и депрессией. Кроме того, первичные исходы в испытании отличались от таковых других исследований. Ожидаются результаты традиционных оценок, таких как изменения по MADRS на 6-й или 8-й неделях. Учитывая проблемы демонстрации эффективности различных препаратов в лечении биполярных депрессивных симптомов, возможно, следует рассмотреть чувствительность существующих инструментов оценки в обнаружении клинически значимых различий между активными медикаментами и плацебо. В любом случае, учитывая то, что антидепрессанты широко используются в клинической практике для лечения биполярной депрессии, требуются дальнейшие исследования их эффективности.
Шаг 3: добавить препарат или сменить лечение (альтернативная терапия 1-й линии). Рекомендации 2007 г. остаются неизменными.
Шаг 4: добавить препарат или сменить лечение (альтернативная терапия 1-й линии). В 6-недельном РКИ дополнительная терапия модафинилом была значительно более эффективной, чем таковая плацебо, в уменьшении симптомов депрессии у 85 пациентов с биполярной депрессией, которые не ответили на терапию литием/дивалпроеком с/без дополнительного лечения антидепрессантами (уровень доказательности 2). Не отмечалось разницы между группами с гипоманией или манией, индуцированной препаратами. В ретроспективном обзоре клинических данных пациентов, которые получали модафинил (n = 66), было показано, что у больных какой-либо группы не было инверсии в манию или гипоманию во время приема препарата. Модафинил имеет высокий потенциал взаимодействия с медикаментами всех классов и может вызывать серьезные дерматологические реакции, особенно при использовании в больших дозах.
Модафинил может быть полезным в качестве дополнительной терапии, поскольку не приводит к инверсии фазы. Однако из соображений безопасности и ограниченного опыта применения этого препарата у лиц с БПР модафинил рекомендуется как средство терапии 2-й линии, должен использоваться с осторожностью и при условии тщательного наблюдения за пациентами.
Было проведено три РКИ эффективности дивалпроекса или дивалпроекса ER при лечении лиц с депрессией и БПР I или II (уровень доказательности 1).
Во всех испытаниях терапия дивалпроексом была связана со значительным уменьшением симптомов депрессии. Однако ни в одном из этих исследований не было групп с количеством участников более 30. Поэтому, учитывая небольшие размеры выборки, дивалпроекс в настоящее время рекомендуется как средство терапии 2-й линии.
Шаг 5: добавить препарат или сменить терапию (препараты 3-й линии и новые/экспериментальные средства). На основании данных небольшого открытого рандомизированного исследования поддерживается дополнительное применение ингибитора моноаминоксидазы транилципромина (уровень доказательности 3). В течение 10 недель лечения, 5 из 8 пациентов (62,5%) ответили на терапию транилципромином без инверсии в манию по сравнению с 4 из 11 больных (36,4%) и двумя случаями инверсии фаз при приеме ламотриджина (статистически недостоверно).
В 24-недельном РКИ дополнительная терапия N-ацетилцистеином значительно уменьшила симптомы депрессии у 75 лиц с БПР в фазе ремиссии (около 50% пациентов были в фазе эутимии) (уровень доказательности 2).
Препараты, которые не рекомендуются для лечения острой биполярной депрессии. В докладе двух одинаковых по дизайну 8-недельных многоцентровых двойных слепых РКИ монотерапия арипипразолом (5-30 мг/сут) оказалась не эффективнее плацебо у 749 лиц с биполярной депрессией и была связана с более высокой частотой возникновения побочных эффектов и прекращения лечения, чем плацебо (уровень доказательности 1, отрицательный).
Данные нескольких небольших открытых исследований указывают на положительный эффект дополнительной терапии арипипразолом у пациентов с биполярной депрессией, но эта информация еще не верифицирована в двойных слепых исследованиях при участии лиц с биполярной депрессией. Однако FDA одобрила арипипразол как средство дополнительной терапии униполярной депрессии; препарат может быть эффективен в качестве дополнительного средства лечения биполярной депрессии.
Поддерживающая терапия при БПР
Приверженность терапии
Интернет-опрос 469 лиц с БПР (n = 469) показал, что терапии были более привержены европеоидные пациенты с более высоким уровнем образования, и если лечение снижало тяжесть депрессивных эпизодов, а также не вызывало увеличение веса или когнитивные побочные эффекты. Например, 69% европеоидных пациентов со степенью бакалавра всегда, или как правило, были привержены терапии, тогда как аналогичный показатель для больных, не относящихся к белой расе, с 8-летним образованием, составил только 34%.
Предикторы рецидива
В исследовании STEP-BD остаточные симптомы депрессии или мании на момент выздоровления и число дней депрессии или тревоги в предыдущем году были предикторами рецидива депрессии. Остаточные симптомы мании на момент выздоровления и число дней приподнятого настроения в предыдущем году были предикторами рецидива маниакального, гипоманиакального или смешанного эпизода. Кроме того, быстрая смена фаз в анамнезе была связана с большим риском последующих рецидивов. Ориентация на остаточные симптомы при назначении поддерживающей терапии позволяла снизить риск рецидива.
Национальный институт психического здоровья провел долгосрочное наблюдение за пациентами (Collaborative Depression Study) при участии 223 лиц с БПР I и БПР II. Оказалось, что у пациентов с остаточными аффективными симптомами риск возникновения рецидива был в три раза выше по сравнению с теми, у кого остаточных симптомов не было. Три или более аффективных эпизода в анамнезе до начала лечения также являлись значимым предиктором рецидива. Поэтому рекомендуется интенсивное лечение острых эпизодов до достижения полной ремиссии с тем, чтобы уменьшить вероятность рецидива во время поддерживающей фазы терапии.
Имеются доказательства того, что смена терапии после острой реакции на препараты может быть предиктором худших результатов во время поддерживающего лечения. По данным анализа 12-месячного исследования, у пациентов, получавших дивалпроекс для лечения острого эпизода и продолжавших принимать его во время поддерживающей терапии, результаты оказались лучше, чем у тех, которые были переведены на литий или плацебо.
Психосоциальные вмешательства в качестве поддерживающей терапии
Кокрановский обзор шести РКИ показал, что вмешательства (самопомощь и психосоциальные), которые учат пациентов распознавать и справляться с ранними предупреждающими симптомами, полезны во время рецидивов маниакального/гипоманиакального и депрессивного эпизода, снижают показатель госпитализации и улучшают функционирование больных.
Систематический обзор и метаанализ рандомизированных или квази-рандомизированных контролируемых клинических исследований подтвердил, что когнитивно-поведенческая терапия и психообразовательные программы являются полезными дополнениями к поддерживающей фармакотерапии. Семейная терапия была эквивалентна индивидуальной психосоциальной терапии и кризис-менеджменту. Однако, по данным Кокрановского систематического обзора, не выявлено существенных дополнительных эффектов семейной психотерапии по сравнению с ее отсутствием. В одном РКИ сообщается, что психообразовательная программа
(12 сессий) с концентрацией на лицах, осуществляющих уход за больным, оказалась эффективна в предотвращении любого рецидива и рецидива эпизодов гипомании/мании у 113 лиц с БПР в состоянии эутимии за 12 последующих месяцев.
В 6-месячном РКИ была показана эффективность когнитивной терапии по сравнению с лечением литием/дивалпроексом у 52 стабильных пациентов с БПР I или II. Дополнительная когнитивная терапия была ассоциирована с более легкой степенью тяжести депрессии, меньшей степенью дисфункции и более длительным промежутком до развития рецидива депрессии. В последующем годичном наблюдении отмечалась тенденция к снижению мании и улучшению поведенческого самоконтроля, которое указывает на некоторые отсроченные благоприятные эффекты. Кроме того, в экспериментальном исследовании
14 пациентов с БПР в состоянии ремиссии показано, что когнитивная терапия, основанная на практике внимательности, имела незамедлительный эффект на остаточные симптомы тревоги и депрессии между эпизодами у лиц с суицидальными мыслями или поведением по сравнению с состоянием больных, ожидающих терапию.
В исследовании STEP-BD продемонстрировано, что интенсивная психотерапия (семейная терапия, интерперсональная терапия социальными ритмами и когнитивно-поведенческая терапия раз в неделю и раз в две недели до 30 сеансов за 9 месяцев) более эффективна, чем три сеанса индивидуального психообразования. Однако в одном 18-месячном слепом РКИ при участии 204 пациентов с БПР I или II не выявлено значительных клинических преимуществ индивидуальной когнитивно-поведенческой терапии (20 сеансов) в группе психообразования
(6 сеансов) на фоне поддерживающего медикаментозного лечения (литий, дивалпроекс, атипичные антипсихотики). В обеих группах наблюдалось значительное снижение мании/гипомании и депрессии в долгосрочный период, без существенных различий между группами в снижении тяжести симптомов, частоты рецидивов или завершения (около 66%). Однако стоимость психообразования на одного больного составляет $160 по сравнению со $1200 на одного пациента при получении когнитивно-поведенческой терапии. Более низкая стоимость и потенциальная легкость распространения группового психообразования свидетельствуют о том, что, возможно, этот метод следует применять в первую очередь и инициировать дополнительную психосоциальную помощь тем, у кого симптомы остаются. Дополнительные данные в пользу психообразования предоставляются РКИ, в которых психообразование проводится с упором на лиц, осуществляющих уход за больным – такой подход эффективен в предотвращении рецидивов у лиц с БПР в состоянии эутимии.
В одном годичном слепом РКИ 79 пациентов с БПР I или II проходили 7 сеансов индивидуального психообразования или 20 сеансов когнитивно-поведенческой терапии, без каких-либо различий в частоте рецидивов, но с умеренными отличиями в длительности состояния подавленного настроения.
Поддерживающая фармакотерапия
В большинстве испытаний, в которых изучали поддерживающую терапию, использовали особый дизайн исследования, а именно, проводили рандомизацию в двойной слепой фазе лишь тех пациентов, которые дали ответ на тестовый препарат во время острого эпизода расстройства настроения. Литий является исключением, так как в некоторых из более ранних исследований эффективности лития использовали не этот дизайн, была возможность наблюдать преимущество лития по сравнению с плацебо в предотвращении рецидивов. Смысл этих данных заключается в том, что как бы терапия не работала во время острой фазы, она была эффективной в качестве поддерживающего лечения. Так, например, если терапия литием, дивалпроексом или атипичными антипсихотиками являлась эффективной при острой мании, то же лечение должно быть продолжено для профилактики рецидивов.
Данные из нескольких новых клинических исследований поддерживающей терапии при БПР поддерживают несколько дополнений к рекомендациям по лечению (табл. 3). В настоящее время нет доказательств в отношении дополнительных вариантов лечения 1-й линии, в том числе монотерапии и дополнительной терапии кветиапином для предотвращения маниакальных и депрессивных эпизодов, монотерапии арипипразолом для профилактики маниакальных эпизодов, монотерапии и дополнительной терапии инъекционным рисперидоном пролонгированного действия и дополнительного лечения зипразидоном для предотвращения расстройств настроения.
 |
Данные метаанализа 14 РКИ (n = 2526) подтвердили эффективность лития, ламотриджина, дивалпроекса и оланзапина в качестве поддерживающей терапии при БПР. Литий (ОР 0,68), ламотриджин (ОР 0,68), дивалпроекс (ОР 0,82) и оланзапин
(ОР 0,58) более эффективны, чем плацебо, в предотвращении рецидивов любого эпизода расстройства настроения. Литий и оланзапин значительно снижают частоту возникновения рецидивов мании, а ламотриджин и дивалпроекс – депрессии. Литий эффективнее ламотриджина, а оланзапин – лития в снижении частоты рецидивов мании. Отмена препарата из-за побочных эффектов отмечалась примерно в два раза чаще при терапии литием по сравнению с дивалпроексом и ламотриджином.
В пяти новых РКИ была показана эффективность кветиапина отдельно или в комбинации с литием/дивалпроексом в качестве поддерживающей терапии при БПР (уровень доказательности 1).
В этих исследованиях пациенты в состоянии ремиссии после неотложного лечения острого состояния случайным образом распределялись на группы для получения поддерживающей терапии кветиапином или плацебо, при условии, если они находились в состоянии ремиссии любого эпизода расстройства настроения.
В двух исследованиях EMBOLDEN I и II проводилась оценка эффективности монотерапии кветиапином у пациентов в состоянии ремиссии после
8 недель двойного слепого лечения. В целом и по отдельности испытания показали, что эффективность неотложной терапии кветиапином биполярной депрессии сохранялась на продолжении 26-52 недель лечения по сравнению с плацебо. По данным обобщенного анализа, рецидив эпизода расстройства настроения имел место у 24,5% (7/290) пациентов в группе кветиапина и у 40,5% (119/294) – плацебо. Риск рецидива любого эпизода расстройства настроения (ОР 0,51; р <0,001) или депрессивного эпизода (ОР 0,43; р <0,001) оказался значительно ниже при терапии кветиапином, чем плацебо. Время до рецидива эпизода мании/гипомании не было значительным (ОР 0,75).
Еще в одном РКИ сравнивали эффективность монотерапии кветиапином, литием или плацебо у пациентов, которые были в стабильном состоянии, по крайней мере, 4 недели до последующих 24 недель лечения медикаментом. Исследование остановили после запланированного промежуточного анализа (56 недель), так как были выявлены статистически значимые преимущества. Кветиапин оказался значительно эффективнее плацебо в снижении риска возникновения любого эпизода расстройства настроения (ОР 0,29), в том числе маниакальных (ОР 0,29) и депрессивных эпизодов (ОР 0,30) или любого эпизода (р < 0,001). Литий также был более эффективным, чем плацебо, по всем трем показателям. Кроме того, кветиапин был эффективнее лития в предотвращении любого/депрессивного эпизода, но оба варианта терапии были одинаково действенными для профилактики маниакального эпизода.
В двух РКИ проводилась оценка эффективности дополнительной поддерживающей терапии кветиапином. Пациентов рандомизировали для приема лития или дивалпроекса плюс кветиапин или плацебо после достижения, по крайней мере, 12 недель ремиссии с открытым применением лития или дивалпроекса плюс кветиапин. В целом и по отдельности, в этих исследованиях было показано, что кветиапин в сочетании с литием или дивалпроексом был значительно более эффективным, чем только литий или дивалпроекс, в предотвращении развития эпизодов расстройства настроения на протяжении
104 недель лечения.
Данные этих двух исследований указывают на то, что кветиапин, как и другие атипичные антипсихотики, такие как оланзапин, может приводить к клинически значимому увеличению резистентности к инсулину, а значит, и к развитию или обострению диабета
2-го типа. Для точной оценки степени риска и частоты этих явлений необходимы дальнейшие испытания, так как дизайн проведенных исследований не предусматривал изучение этой проблемы.
Дополнительные данные долгосрочного наблюдения подтверждают эффективность лития в качестве средства поддерживающей терапии. В течение 2 лет проводилось естественное катамнестическое исследование, в котором сравнивали частоту рецидивов болезни среди пациентов, которые продолжили
(n = 159) или прекратили (n = 54) монотерапию литием после длительного периода клинической стабильности. Продолжение приема лития было ассоциировано с почти пятикратным снижением риска развития рецидива. Авторы пришли к выводу, что прекращение лечения БПР литием после проведения успешной поддерживающей монотерапии не рекомендуется. При обследовании 106 человек было показано, что уровень знаний пациентов о лечении литием, в том числе их отношение к лечению, общее противодействие профилактике, боязнь побочных действий, отрицание терапевтической эффективности и тяжести заболевания напрямую были связаны с приверженностью лечению.
Существует сильные доказательства в поддержку использования дивалпроекса как средства поддерживающей терапии при БПР. Так, в проспективном открытом перекрестном исследовании было показано, что при переводе стабильных пациентов с БПР с двухразового приема дивалпроекса замедленного высвобождения в день на одноразовый прием, для обеспечения поддержания терапевтического уровня вальпроевой кислоты, общая суточная доза должна быть увеличена на 250-500 мг.
Хотя долгосрочная эффективность перорального рисперидона не оценивалась, в двух РКИ изучалась эффективность инъекционного рисперидона пролонгированного действия как средства поддерживающей терапии БПР (уровень доказательности 1). В первом исследовании пациенты, которые находились в маниакальном или стабильном состоянии и принимали рисперидон перорально или другие атипичные антипсихотики, получали 3-недельное открытое лечение пероральным рисперидоном, после чего в течение 26 недель – открытое лечение инъекционным рисперидоном пролонгированного действия. Больные, которые оставались стабильными, были рандомизированы для продолжения терапии той же дозой инъекционного рисперидона пролонгированного действия (n = 154) или переведены на плацебо в виде инъекции (n = 143) на
24 месяца. У значительно меньшего числа пациентов группы инъекционного рисперидона пролонгированного действия (29%) вновь наблюдался любой эпизод расстройства настроения по сравнению с группой плацебо (57%).
Во втором исследовании оценивали эффективность инъекционной формы рисперидона пролонгированного действия как средства дополнительного лечения у 139 лиц с частыми рецидивами БПР (требующих вмешательств четыре или более раз за последний год). Пациенты, которые оставались стабильными после 16 недель открытой дополнительной терапии инъекционным рисперидоном пролонгированного действия, были рандомизированы для ее продолжения или перехода на дополнительную терапию плацебо в виде инъекции. Рецидивы любого эпизода расстройства настроения возникали у значительно меньшего числа пациентов группы дополнительной терапии инъекционным рисперидоном пролонгированного действия (22%) по сравнению с таковой плацебо (49%).
Поскольку рисперидон является действующим веществом инъекционного рисперидона пролонгированного действия, основываясь на приведенных выше данных, пероральный и инъекционный рисперидон пролонгированного действия рассматриваются как средства поддерживающей терапии
1-й линии при БПР.
Эффективность арипипразола в качестве поддерживающей терапии лиц с БПР I была продемонстрирована в двух РКИ (уровень доказательности 1).
Опубликованы результаты 26-недельного РКИ, в котором сообщается об эффективности арипипразола в профилактике рецидивов эпизодов мании, но не депрессии. Это исследование длительностью
74 недели было проспективным двойным слепым контролируемым плацебо. Через 100 недель, подобным образом, как и на 26-й неделе наблюдения, арипипразол по-прежнему превосходил плацебо по показателю времени до возникновения рецидива мании, но не депрессии. В другом исследовании была показана долгосрочная эффективность арипипразола при более чем 30-недельной терапии 296 детей с БПР I. В группах пациентов, которые получали 10 и 30 мг арипипразола, отмечалось значительно более выраженное уменьшение симптомов мании, чем в группе плацебо; уровень ответа составил 50, 56 и 27% соответственно. Учитывая, что эффективность наблюдалась в первую очередь при мании, арипипразол рассматривается как средство поддерживающей терапии 1-й линии при БПР для лечения и профилактики мании.
В 6-месячном РКИ была показана эффективность дополнительной терапии зипразидоном как средства поддерживающего лечения биполярной мании у пациентов с БПР I (n = 239), которые были стабилизированы за 8 недель с помощью открытой терапии (уровень доказательности 2). При применении зипразидона время лечения эпизода расстройства настроения значительно увеличивалось. При наличии эпизода нарушения настроения 19,7 и 32,4% пациентам, которые получали зипразидон и плацебо соответственно, требовалось медикаментозное вмешательство. Поскольку теперь имеется клинический опыт применения зипразидона, этот препарат может быть рекомендован в качестве средства терапии 1-й линии.
В 52-недельном РКИ при участии 55 лиц с БПР I и II был показан более низкий риск развития рецидива при применении окскарбазепина (38%) по сравнению с плацебо (59%) на фоне терапии литием, но эта разница не была значительной (уровень доказательности 2,
отрицательный). Отсутствие значительной разницы, вероятно, обусловлено небольшой выборкой, так как различия в возникновении рецидивов были существенными между двумя группами. Кроме того, при приеме окскарбазепина наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидивов депрессивных эпизодов и улучшению функционирования. Таким образом, окскарбазепин остается средством терапии 3-й линии.
Подготовила Станислава Матюха
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.canmat.org
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
