Розділи:
Клінічні дослідження
Эффективность кветиапина XR в качестве монотерапии депрессии при биполярном аффективном расстройстве
Биполярное аффективное расстройство (БАР) диагностируется на протяжении жизни у 1% населения и имеет длительное хроническое течение, часто с преобладанием депрессивной симптоматики. Несмотря на доступность различных методов терапии, БАР, и биполярная депрессия в частности, по-прежнему составляют значительную проблему для здравоохранения, поскольку ассоциируются с выраженными функциональными и трудовыми потерями.
Кветиапин длительного высвобождения (сероквель XR) может рассматриваться как один из вариантов терапии пациентов с БАР. Препарат получил одобрение FDA для лечения острого эпизода депрессии при БАР, маниакального и смешанного эпизодов при БАР I, а также для поддерживающего лечения БАР I в качестве вспомогательной терапии в сочетании с литием и вальпроатами. Сероквель XR применяют один раз в день, для препарата характерна круглосуточная стабильная концентрация в крови.
T. Suppes, C. Datto, M. Minkwitz et al. в статье «Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression», опубликованной в Journal of Affective Disorders (2010; Vol. 121, Р. 106-115),
представили результаты последнего исследования применения кветиапина XR при острой биполярной депрессии.
Основная цель исследования – определение эффективности и безопасности кветиапина XR в дозе 300 мг при однократном приеме в сравнении с плацебо у пациентов с острой биполярной депрессией.
Материалы и методы исследования
Исследование – III фазы, двойное слепое контролируемое плацебо в параллельных группах, длительность – 8 недель. Исследование проводилось на базе
61 центра в США с декабря 2006 по июнь 2007 гг. Больные были распределены в соотношении 1 : 1 на две группы: одна группа получала сероквель XR в дозе
300 мг/сут, вторая – плацебо не протяжении 8 недель.
В исследовании принимали участие амбулаторные пациенты, как мужчины, так и женщины, в возрасте от 18 до 65 лет, с подтвержденным диагнозом БАР I или II, с преобладающими депрессивными эпизодами согласно критериям DSM-IV. Также были включены больные с наличием/отсутствием частой смены фаз (под частой сменой фаз подразумевается от 4 до
8 эпизодов расстройства настроения за 12 предыдущих месяцев) в клинической картине. Обязательным критерием включения в исследование был общий балл 20 и более по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), 2 и более балла по первому пункту этой шкалы (пониженное настроение), а также общий балл 12 и менее по шкале Янга для оценки мании (YMRS).
Из исследования исключались пациенты при диагностировании у них других расстройств, соответствующих оси I DSM-IV, которые манифестировали или требовали лечения на протяжении предшествующих 6 месяцев до включения. Дополнительными критериями для исключения служили сведения об активной наркозависимости или резистентности к терапии (отсутствие ответа на адекватное лечение более чем двумя классами антидепрессантов на протяжении
6 недель в течение данного эпизода), длительность депрессивного эпизода более 12 месяцев или менее 4 недель, наличие сопутствующей патологии (например, неконтролируемый тяжело протекающий сахарный диабет, печеночная или почечная недостаточность, заболевания коронарных артерий). Больных исключали из исследования, если в процессе клинического интервью у них обнаруживались активные суицидальные или гомицидные тенденции, оценка по третьему пункту HAM-D составила 3 и более балла, или в предыдущие 6 месяцев имела место попытка суицида. Также в наблюдении не принимали участие беременные, кормящие женщины, или имеющие потенциальную возможность забеременеть из-за использования ненадежного способа контрацепции.
Дозу кветиапина XR титровали по схеме: 50 мг в первый день, 100 мг во второй день, 200 мг на третий день и максимальная доза 300 мг на четвертый день. С четвертого дня и до конца исследования пациенты получали фиксированную дозу кветиапина XR один раз в день на ночь.
Во время испытания разрешалось использование непсихотропных препаратов для лечения сопутствующих соматических заболеваний. Применение других психотропных средств было запрещено, за исключением лоразепама (до 2 мг/сут) для купирования выраженной тревоги, золпидема тартрата
(до 10 мг/сут), залеплона (до 20 мг/сут), зопиклона (до 7,5 мг/сут) или хлоралгидрата (до 1 г/сут) для лечения бессонницы, если терапия была начата в течение 28 дней до включения в исследование, а также антихолинэстеразных препаратов для лечения (но не профилактики развития) экстрапирамидной симптоматики.
Клиническую оценку эффективности проводили в начале исследования с последующим еженедельным контролем. Основным показателем было изменение общего балла по шкале Монтгомери – Асберга для оценки депрессии (МАDRS) к 8-й неделе по сравнению с исходным показателем в начале исследования, общий результат сравнивался с плацебо.
Каждый случай появления побочных эффектов или отказа от продолжения лечения в результате их возникновения был зафиксирован и обработан. Особое внимание уделяли симптомам, имеющим отношение к сахарному диабету (жажда, полиурия, повышение уровня глюкозы в крови) и экстрапирамидной симптоматике (акатизия, дистония, тремор, гипертонус). Всех пациентов оценивали на предмет экстрапирамидных расстройств по шкале Симпсон-Ангус (SAS) и шкале акатизии Барнса (BARS) в начале исследования и на 8-й неделе. Случаи возникновения спровоцированной лечением мании оценивали по YMRS, общий балл по которой составил 16 и более при двух последующих оценках или финальном определении). Риск суицидальной активности оценивали с использованием классификации, сходной с колумбийскими критериями, для определения относительного риска в двух группах терапии. По этой классификации код от 1 до 4 применяется для определения активного суицидального поведения или мыслей. Потенциальная возможность суицида также включает код 5, 6 и 9. Кроме того, фиксировались все изменения в сравнении с исходными по клинико-лабораторным показателям, данным электрокардиограммы, массе тела.
Результаты исследования
Из 418 пациентов 280 были отобраны для последующей рандомизации, из которых 270 включили в исследование (133 человека были рандомизированы в группу кветиапина XR, а 137 – плацебо). Процент завершивших исследование составил 62,1% для группы кветиапина XR и 68,6% – плацебо.
Включенных в испытание женщин (n = 174) было практически вдвое больше, чем мужчин (n = 96). Средний возраст пациентов в группе кветиапина XR составил 39 лет, плацебо – 39,9 года. Распределение пациентов по диагнозу было таким: в группе кветиапина XR пациентов с БАР I – 107, БАР II – 26,
в группе плацебо – 110 и 27 соответственно. Больных с частой сменой фаз в группе кветиапина XR было 36, плацебо – 38. Средний общий балл по MADRS для пациентов, принимавших кветиапин XR, составил 29,8, для плацебо – 30,1; средний балл по HAM-D – 24,8 и 24,6 соответственно.
Выраженное снижение общего балла по шкале MADRS наблюдалось в группе кветиапин XR
по сравнению с плацебо после первой недели терапии. Это улучшение было постоянным на протяжении всех 8 недель лечения (p < 0,001 в сравнении с плацебо при всех оценках) (рис. 1).
Среднее изменение общего показателя по шкале MADRS подсчитывалось с использованием метода переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF) с начала исследования до финальной оценки на 8-й неделе, оно составило -17,4 и -11,9 для групп кветиапина XR и плацебо соответственно. Величина эффекта для кветиапина XR на 8-й неделе – 0,61.
Значимое изменение общей оценки по шкале MADRS также наблюдалось в группе кветиапина XR по сравнению с плацебо в подруппах пациентов с БАР I и II (рис. 2).
У пациентов с БАР І усредненные показатели разницы в баллах между началом исследования и
8-й неделей терапии, полученных с помощью модели смешанных воздействий для повторных измерений (ММRM), были -20,1 и -14,9 для кветиапина XR и плацебо соответственно. Такие же изменения у пациентов с БАР ІІ составили -18,4 и -15,1 соответственно. Величина эффекта для пациентов с БАР І и ІІ – 0,64
и 0,45 соответственно.
Кветиапин XR в дозе 300 мг/сут с однократным приемом оказался эффективнее плацебо как у пациентов с частой сменой фаз, так и без нее (рис. 3).
Прием кветиапина XR один раз в день ассоциировался с существенным улучшением (p < 0,005) индивидуального показателя по MADRS к 8-й неделе терапии в сравнении с плацебо ( LOCF-анализ) (рис. 4).
Значимо больший процент пациентов, ответивших на терапию, был в группе кветиапина XR по сравнению с плацебо, доказательством чего служит 50% и более редукции баллов по MADRS. Улучшение было очевидным со 2-й недели исследования и до финальной оценки на 8-й (p < 0,01 на 2-й и 3-й неделях и
p < 0,001 при всех последующих оценках). К 8-й неделе 65,4% больных из группы кветиапина XR ответили на терапию по сравнению с 43,1% в группе плацебо (рис. 5).
Процент пациентов, достигших в процессе лечения ремиссии, определяемой как 12 и менее баллов по MADRS, был значимо выше в группе кветиапина XR по сравнению с плацебо, с 1-й недели исследования, и это преимущество сохранялось до 8-й.
К 8-й неделе терапии количество больных с ремиссией составило 54,1% в группе кветиапина XR и 39,4% – плацебо.
Несмотря на то что определение эутимии было довольно относительным ( 8 баллов по MADRS и
12 баллов по YMRS), специально проведенный анализ определил, что пациенты с эутимией преобладали в группе кветиапина XR (40,6%) по сравнению с плацебо (28,5%).
К 8-й неделе терапии статистически значимое улучшение по шкале общего клинического впечатления, версии для биполярного аффективного расстройства (CGI-BP-S), было выше в группе кветиапина XR, чем в таковой плацебо (-1,8 и -1,2 соответственно; p < 0,001). Значительно большее количество пациентов в группе кветиапина XR с однократным режимом приема имело оценки «существенное улучшение» и «очень существенное улучшение», чем в группе плацебо. Данная тенденция, возникнув на 1-й неделе терапии, сохранялась до 8-й (p < 0,05 для всех контрольных измерений). К 8-й неделе 63,2 и 39,4% больных в группах кветиапина XR и плацебо соответственно имели по CGI-BP-S оценки «существенное улучшение» и «очень существенное улучшение» (p < 0,001).
Безопасность и переносимость
Всего побочные эффекты наблюдались у 88,3% пациентов группы кветиапина XR и 68,8% – плацебо. Процент завершивших исследование в связи с побочными явлениями также был выше в группе кветиапина XR (12,14%) по сравнению с таковой плацебо (1,7%). Чаще всего больные отказывались от лечения в группе кветиапина XR в связи с заторможенностью (6,6%) и сонливостью (3,6%). Ни один пациент не прекратил терапию из-за побочных эффектов в группе плацебо. В целом чаще всего у больных, принимавших кветиапин XR в дозе
300 мг, возникали такие побочные реакции: сухость во рту (37,2%), сонливость (29,2%), заторможенность (23,4%), головокружение (13,1%) и повышение аппетита (12,4%); в группе плацебо – головокружение (10,7%), головная боль (10,0%), сухость во рту (7,1%), седация (7,1%). Большинство побочных эффектов по своей интенсивности были легкой и средней степени тяжести. Количество тяжелых побочных явлений в обеих группах было схожим (1,5 и 1,4% соответственно), о случаях смерти в течение исследования не сообщалось.
Экстрапирамидная симптоматика. Побочные эффекты в виде экстрапирамидной симптоматики (включая акатизию, дистонию, гипертонию и тремор), возникали с частотой 4,4% среди пациентов в группе кветиапина XR и 0,7% – плацебо. Сопутствующее применение антихолинэстеразных препаратов было низким/одинаковым в обеих группах (< 1%). У большинства участников не наблюдались изменения по шкалам SAS и BARS на протяжении всего курса лечения (75,0 и 78,8% по SAS, 79,3 и 87,1% по BARS для групп кветиапина XR и плацебо соответственно). Кроме того, 18,1 и 16,4% пациентов в группе кветиапина XR и 16,7 и 11,4% в группе плацебо показали улучшение по SAS и BARS соответственно.
Индуцированная лечением мания. О каких-либо побочных реакциях, ассоциированных с манией или гипоманией, не сообщалось. К 8-й неделе соотношение пациентов, чья оценка по шкале YMRS
( 16 при двух следующих одна за другой оценках или финальном измерении) соответствовала мании или гипомании, в группе кветиапина XR составило 4,4, плацебо – 6,4%.
Суицидальная активность. Количество пациентов с суицидальным поведением или идеями было низким в обеих группах. Один больной (0,7%) из группы кветиапина XR и два из группы плацебо (1,4%) демонстрировали суицидальное поведение или намерения (колумбийский код 1, 2, 3 или 4). Также у четырех пациентов (2,9%), принимавших кветиапин XR, обнаруживали возможность суицидальной активности.
Изменения массы тела. После 8 недель терапии увеличение массы тела в группе кветиапина XR было более значительным, чем в таковой плацебо, и составило +1,3 и -0,2 кг соответственно. У большего процента пациентов, лечившихся кветиапином XR, наблюдалось повышение веса на 7% и более в сравнении с плацебо (0,8%). Пациентов, которые бы прибавили 15 или 25% по сравнению с исходной массой тела, не было.
Изменения в лабораторных или метаболических параметрах. На протяжении всех 8 недель исследования среднее изменение уровня глюкозы крови по сравнению с исходным было схожим в обеих группах. Однако у некоторых больных сдвиг уровня глюкозы натощак к клинически значимому верхнему порогу нормы ( 7 ммоль/л) на 8-й неделе был выше в группе кветиапина XR (5,8%), чем в таковой плацебо (2,1%).
Среди пациентов с факторами риска сахарного диабета среднее изменение уровня глюкозы крови было выше в группе кветиапина XR по сравнению с плацебо. Наоборот, у пациентов, не имевших фактора риска диабета, усредненное значение изменений было ниже в группе кветиапина XR.
Средние изменения показателей липидов крови (высокой/низкой плотности и холестерина) были схожи в обеих группах. Пациенты в группе кветиапина XR демонстрировали незначительное повышение уровня триглициридов по сравнению с небольшим снижением такового в группе плацебо. В случае общего холестерина у большего числа больных (7,1%) при приеме кветиапина XR был отмечен сдвиг в сторону повышения к границе нормы ( 6,21 ммоль/л) по сравнению с принимавшими плацебо (2,8%) к
8-й неделе исследования. Количество пациентов, у которых отмечалось повышение уровня триглициридов до уровня верхней границы нормы ( 2,26 ммоль/л), к 8-й неделе было схожим в двух группах (8,3 и 7,5% соответственно).
Обсуждение
Это – первое рандомизированное контролируемое плацебо исследование, проводимое в параллельных группах, направленное на изучение эффективности и безопасности кветиапина XR при биполярной депрессии. Применение кветиапина XR по 300 мг/сут с однократным приемом было более эффективным, чем плацебо, при лечении острой биполярной депрессии, как при первичной оценке эффективности, так и при нескольких дополнительных измерениях. Также существенным представляется отсутствие отсроченности эффекта по сравнению с применением антидепрессантов для коррекции настроения.
Постоянный эффект кветиапина при биполярной депрессии может быть связан с предполагаемым механизмом его действия. Было доказано, что один из потенциальных антидепрессивных эффектов кветиапина в том, что его активный метаболит, норкветиапин, способен к конкурентному ингибированию обратного захвата норадреналина, поскольку обладает высокой аффинностью к его переносчику. Частота возникновения побочных реакций при приеме кветиапина XR была постоянной для известного профиля переносимости кветиапина при биполярной депрессии. Частота появления экстрапирамидных явлений при лечении кветиапином XR по 300 мг/сут была выше, чем в группе плацебо, однако антихолинэргические препараты использовались в одинаковой мере и у большинства пациентов не наблюдались изменения по шкалам SAS и BARS. Такие же данные получены вследствие изучения приема кветиапина XR при биполярной мании.
Существенным недостатком применения антидепрессантов для лечения биполярной депрессии является возможность индукции мании или гипомании. В данном исследовании терапия кветиапином XR не вызывала инверсии аффективной фазы.
Было установлено, что терапия кветиапином XR в дозе 300мг/сут вызывала большее увеличение массы тела, чем в группе плацебо, однако это ни в одном случае не послужило прямой причиной отказа от продолжения терапии. Средние изменения уровня глюкозы крови были приблизительно равны в обеих группах. Однако в группе кветиапина XR было зафиксировано повышение уровня гликозилированного гемоглобина, триглицеридов и инсулина по сравнению с плацебо.
Дальнейший анализ, направленный на определение безопасности, проводили в подгруппах пациентов, которых распределили в зависимости от величины риска развития метаболических нарушений. Средние изменения уровня глюкозы крови с начала и до конца исследования анализировали в подгруппах больных с наличием и отсутствием факторов риска развития диабета. В подгруппе пациентов «с факторами риска», лечившихся кветиапином XR, фиксировали более высокие средние изменения лабораторных параметров, отражавших регуляцию уровня глюкозы по сравнению с плацебо. У больных в подгруппе «без факторов риска» для диабета средние изменения лабораторных показателей были ниже в группе кветиапина XR, чем в таковой плацебо. Однако средние изменения уровня гликозилированного гемоглобина и инсулина были выше в группе кветиапина XR в сравнении с плацебо.
Подтверждением того, что пробы для анализов собирались натощак, служили данные пациентов о времени их последнего приема пищи, однако могли возникать некоторые неточности из-за вероятности употребления различных легких закусок и напитков. Однако эти данные согласовались с другими, полученными в результате двух длительных исследований, в которых оценивали эффективность кветиапина в комбинации с литием и солями вальпроевой кислоты, где удельный вес единичных случаев повышения уровня глюкозы крови менее 6,93 ммоль/л был выше в группе кветиапина по сравнению с плацебо.
Данное исследование имеет некоторые методологические ограничения. Так, например, большинство включенных в исследование пациентов (около 80%) страдали БАР I, таким образом, информация по БАР II
ограниченна. Также прием кветиапина XR в дозе 300 мг/сут не ассоциировался с повышением суицидального риска, но исключение из исследования больных с активными суицидальными и гомицидными тенденциями не дало возможности сделать обобщенный вывод по этому вопросу.
В данном исследовании изучали только одну фиксированную дозировку 300 мг/сут. Также следует заметить, что в этом испытании по сравнению с другими подобными исследованиями эффективности второго поколения антипсихотиков более пристальное внимание уделено метаболическим изменениям. Результаты должны интерпретироваться с учетом ограничений, присущих исследованиям амбулаторных пациентов, особенно учитывая неуверенность в отсутствии приема пищи, а также различия во времени забора крови для исследований и массе тела пациентов.
Выводы
Результаты данного исследования продемонстрировали, что кветиапин XR в дозе 300 мг/сут с однократным приемом является эффективной терапией острой биполярной депрессии. Ощутимое улучшение наблюдалось уже с 1-й недели исследования и сохранялось до 8-й. Кветиапин XR по 300 мг/сут был одинаково эффективен как у пациентов с БАР I, так и БАР II с наличием либо отсутствием в клинической картине частой смены фаз, однако эффективность при БАР II
и в субпопуляциях пациентов с наличием/отсутствием частого циклирования требует дальнейшего изучения в будущем из-за недостаточного количества таких участников в исследовании. Монотерапию кветиапином XR по 300 мг/сут хорошо переносили большинство пациентов. Дополнительные исследования этой новой формы препарата должны способствовать пониманию его влияния на комплайентность и приверженность пациентов лечению.
Подготовила Елена Тараненко
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
