Розділ:
- Практика

Клинический потенциал ницерголина: взгляд фармаколога

В.И. Мамчур, С.Н. Дронов, В.И. Жилюк,Днепропетровская государственная медицинская академия; И.В. Полевик,Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Ницерголин (1,6-диметил-8b-(5-бромоникотинойл-оксиметил)-10a-метоксиэрголин) – полусинтетический дериват алкалоида спорыньи, состоящий из 5-бромоникотиновой кислоты, эстерифицированной эрголином. Препарат разработан в конце 60-х гг. ХХ века. В клинической практике впервые применен в Италии почти 40 лет назад, в 1972 г. [1]. В настоящее время зарегистрирован более чем в пятидесяти странах Европы, Азии, Африки и Латинской Америки.

Использование ницерголина
Азия
Армения, Азербайджан, Бахрейн, Камбоджа, Китай, Грузия, Гонконг, Япония, Иордания, Казахстан, Кувейт, Ливан, Макао, Мьянма, Оман, Филиппины, Катар, Саудовская Аравия, Тайвань, Объединенные Арабские Эмираты, Узбекистан
Европа
Австрия, Беларусь, Болгария, Чешская Республика, Франция, Греция, Венгрия, Италия, Латвия, Литва, Молдова, Польша, Португалия, Румыния, Россия, Сербия, Испания, Турция, Украина
Латинская Америка
Аргентина, Боливия, Бразилия, Чили, КостаРика, Доминиканская Республика, Эквадор, Эль Сальвадор, Мексика, Никарагуа, Панама, Венесуэла
Африка
Египет, Маврикий

Ницерголин обладает широким спектром воздействий на сосудистом, тромбоцитарном и нейронном уровне в отношении разнообразных клеточных и молекулярных механизмов, что позволяет использовать препарат для лечения различных заболеваний (таблица) [2].

Ницерголин характеризуется высокой степенью сродства с a₁-адренорецепторами и рецепторами серотонина 5-НТ_1А, средней степенью сродства с a₂-адренорецепторами и рецепторами 5-НТ_2А, а также низкой или незначительной степенью сродства как с дофаминовыми D₂ и D₁, так и с мускариновыми рецепторами М₁ и М₂ [3]. Препарат обладает способностью усиливать обмен катехоламинов (норадреналина и дофамина) в некоторых областях головного мозга крыс, а также оказывать антисеротониновое воздействие [4, 5].

Изначально препарат разрабатывался, исходя из его действия в качестве антагониста a₁-адренорецепторов, что включает в себя расширение кровеносных сосудов, уменьшение сопротивления сосудов и усиление притока крови [6, 7]. Исследования показали, что ницерголин ослабляет сосудистое сопротивление сонных артерий, их ветвей и артерий вертебробазилярной системы у кошек, наряду с системным понижением давления [5], а также улучшает церебральную циркуляцию крови и усвоение глюкозы у крыс [8]. Было показано, что препарат способен ингибировать агрегацию тромбоцитов у людей [9]. Исследования, проведенные на животных, подтвердили тот факт, что длительный пероральный прием ницерголина в значительной мере способствует сохранению сниженного содержания ацетилхолина в гиппокампе, полосатом теле и коре головного мозга пожилых крыс. Такая стимуляция холинергической нейротрансмиссии, скорее всего, достигается путем увеличения скорости высвобождения ацетилхолина из окончаний холинергических нейронов [10], а также селективной стимуляцией фермента холинацетилтрансферазы [11]. Эти воздействия ассоциируют с поведенческими изменениями, так как при помощи специальных тестов были показаны постепенные и значительные улучшения памяти, вызванные ницерголином [12]. Кроме воздействий, осуществляемых на уровне нейротрансмиссии, была показана способность ницерголина воздействовать на уровне преобразования нейронных сигналов посредством стимуляции фосфоинозитидного пути и транслокации протеинкиназы С (РКС) a и b, в определенных областях головного мозга крыс [13, 14]. Это может иметь большое значение, так как протеинкиназа С играет роль в синаптической пластичности и стимуляции неамилоидогенной продукции белка через a-секретазу белка-предшественника амилоида (АРР) [15, 16]. Однако, принимая во внимание роль транслокации изоформ протиенкиназы С в онкогенезе, вероятно целесообразно проведение дальнейших исследований этого эффекта ницерголина.

Ницерголину также приписывается нейротрофическое воздействие, поскольку препарат повышает содержание фактора роста нервных клеток (NGF) в фронтальной области мозга зрелых особей крыс [17, 18]. Эти свойства препарата, наряду с нейропротекторными и антиоксидантными качествами [19, 20], могут предотвращать гибель холинергических нейронов. Ницерголин также улучшает церебральный метаболизм, стимулируя поглощение и последующую утилизацию глюкозы и кислорода, что подтверждается данным спектроскопии экстрактов мозга крысы [21]. Ноотропное и антиамнестическое воздействие ницерголина [22] было показано на животных моделях с использованием препаратов, индуцирующих ишемию и амнезию [8, 23]. Взаимосвязаны ли между собой все эти воздействия на различные клеточные системы или же они представляют собой отдельные эффекты препарата, пока неизвестно. Все это может иметь значение для терапевтического использования препарата при различных заболеваниях.

Фармакокинетика

Ницерголин обладает линейной фармакокинетикой после перорального приема здоровыми людьми [50]. Объем распределения ницерголина сравнительно высок (> 105 Л), в то время как его биодоступность низкая (< 5%) [50]. Это может быть следствием выраженного пресистемного метаболизма препарата. После перорального приема 30 мг меченного препарата, максимальная концентрация в плазме (Т_max) достигается через 3 часа, а период полураспада (Т_1/2) составляет 15 часов [51]. Характерна высокая степень связывания с белками плазмы (> 90%), при этом отмечается большая степень сродства с a₁-кислотными гликопротеинами, чем с альбуминами сыворотки [52]. Наиболее значимый метаболический путь ницерголина включает гидролиз сложных эфирных связей с образованием 1-метил-10-a-метокси-9,10-дигидролисергола (ММДЛ) [53]. Затем он подвергается N-деметилированию цитохромом Р450 (CYP) 2D6-изозимом до 10-a-метокси-9,10-дигидролисергола (МДЛ) [53]. В связи с таким высоким печеночным клиренсом, основными метаболитами, которые обнаруживаются в плазме, являются МДЛ и, в меньшей степени, ММДЛ. Ницерголин лишь минимально выводится с мочой в неизмененном виде, МДЛ составляет 74% дозы, выводимой с мочой [50, 51]. Приблизительно 10% из 30 мг меченной дозы обнаруживалось в кале здоровых добровольцев, в то время как более 80% обнаруживалось в моче [51]. Исследования доз позволили определить, что наиболее подходящая доза – 60 мг/сут, принимаемые как 30 мг дважды в день [50].

Фармакотерапия

Ницерголин не имеет альтернативы в фармакотерапии когнитивных, эмоциональных и поведенческих расстройств у лиц среднего и пожилого возраста. M. Fioravanti и L. Flicke, используя электронную базу данных Кокрановского регистра контролируемых трайлов, провели метаанализ исследований и показали эффективность ницерголина в лечении деменции и других связанных с возрастом форм когнитивных нарушений. Для этого были проанализированы все опубликованные на данную тему двойные слепые рандомизированные контролируемые плацебо исследования. Результаты всех этих трайлов свидетельствовали об очевидном позитивном влиянии ницерголина на когнитивную и поведенческую функции и общее улучшение клинического состояния пациентов.

Фармакотерапевтическое действие ницерголина
Вазоактивное
Спазмолитическая активность, особенно в отношении периферических сосудов и сосудов головного мозга; улучшение почечного и легочного кровотока, профилактика ишемии, снижение артериального давления при гипертензии
Ноотропное
Устранение когнитивных, аффективных, поведенческих и соматических расстройств, нормализация биоэлектрической активности головного мозга
Полинейромедиаторное
aадреноблокирующее действие, улучшение холинергической функции при старении, активация обмена дофамина, улучшение нейротрансмиссии
Нейропротекторное
Антиоксидантное действие при оксидантном стрессе, защита при аноксии и гипоксии, предупреждение нейронального апоптоза, стимуляция синтеза фактора роста нервов
Метаболическое
Усиление церебрального антагонизма и потребления глюкозы мозгом, активация синтеза белков и нуклеиновых кислот, нормализация уровня магния, а также кальциевого обмена в мозге и мягких тканях
Антиагрегантное
Ингибирование агрегации тромбоцитов, восстановление эластичности эритроцитов, улучшение реологических свойств

Деменция

Несмотря на то что точный механизм действия ницерголина при деменции пока неизвестен, многие фармакологические эффекты данного препарата могут лежать в основе его благоприятных эффектов при деменции. Одним из них является усиление церебрального кровотока, вероятно, развивающееся вследствие расширения кровеносных сосудов и снижения сосудистой сопротивляемости. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 60 пациентов с церебральным инфарктом, которые получали ницерголин (10 мг три раза в день) в течение 3 месяцев, было показано улучшение когнитивных способностей и увеличение скорости кровотока в средней и передней мозговых артериях [24].

В небольшом исследовании более четко показано увеличение скорости мозгового кровотока (в частности в сосудах правой затылочной области) у пациентов с васкулярной деменцией, которые получали лечение ницерголином (5 мг три раза в день) [25]. Благоприятное влияние на несколько систем нейротрансмиссии (ацетилхолиновую, норадреналиновую, дофаминовую), передачу нервных импульсов, транслокацию фосфоинозитид-протеинкиназы С и фактор роста нервных клеток – факторы, которые могут играть важную роль в замедлении процесса перемещения амилоида и/или процесса гибели холинергических нейронов.

Болезнь Паркинсона

В клиническом исследовании при участии 117 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали монотерапию комбинированными препаратами леводопа + ингибитора допадекарбоксилазы, было показано, что 3 месяца лечения ницерголином (30 мг три раза в день) приводит к улучшению когнитивных, аффективных и поведенческих показателей пациентов [26]. Более того, сокращение дозировки на 25% при монотерапии наблюдалось у 84% пациентов группы ницерголина по сравнению с 46% – плацебо. Однако с целью определения целесообразности применения ницерголина при болезни Паркинсона, необходимо проведение дополнительных исследований.

Реабилитация после ишемического инсульта

Выявление в результате исследований in vitro антиоксидантного действия ницерголина [27] послужило причиной проявления интереса к потенциальным нейропротекторным качествам данного препарата при острой и хронической гипоксии/ишемии мозга. В ходе контролируемого плацебо исследования при участии 16 здоровых добровольцев оценивали влияние ницерголина (10, 30 и 60 мг) в условиях экспериментальной гипоксической гипоксии (которую индуцировали путем ингаляции газа, содержащего 9,8% О₂ и 91,2% N₂, с последующей индукцией низкого насыщения крови кислородом) [28]. Ницерголин предотвращает ухудшение показателей внимания и психометрических показателей. Более того, ницерголин может выступать в качестве средства профилактики тромбоэмболических осложнений, благодаря его благоприятному влиянию на агрегацию тромбоцитов и деформируемость эритроцитов [9, 29].

Ницерголин также считается ноотропным препаратом, потенцирующим церебральные функции, нарушенные различными патологическими процессами, такими как инсульт. Препарат также может рассматриваться как средство вспомогательной терапии во время реабилитационного периода, терапия которым направлена на ускорение физического и психического выздоровления пациентов с односторонним параличом [30, 31]. Кроме того, ницерголин может использоваться в качестве дополнительной терапии у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, которые страдают бессонницей и другими психическими нарушениями [32, 33]. Было показано, что лечение 87 пациентов, перенесших инсульт, ницерголином в дозе 15 мг/сут на протяжении 8 недель, приводило к улучшению психического состояния в 29,9% случаев (по сравнению с 9,4% у плацебо) [33].

Сосудистая и возрастная депрессия

Несмотря на небольшое количество проведенных исследований, в которых оценивали эффективность ницерголина при депрессии, существуют некоторые данные, которые подтверждают эффективность ницерголина в лечении депрессии васкулярного происхождения, развившейся вследствие инсульта [34].

Депрессия является частым и значимым постинсультным нейропсихиатрическим осложнением, которое может оказывать негативное влияние на функциональное восстановление и выживание пациентов [35]. В исследовании с участием шести пациентов с незначительной постинсультной депрессией было показано, что применение ницерголина по 5 мг три раза в день приводит к существенному регрессу депрессивных симптомов. При оценке необходимости приема психотропных препаратов (антипсихотических, анксиолитиков, гипнотиков и антидепрессантов) у пациентов с деменцией, которые в ходе исследования принимали либо ницерголин, либо плацебо, частота приема психотропных препаратов по прошествии 6 месяцев осталась неизменной в группе плацебо, однако сократилась с 21 до 12% в группе ницерголина [36]. Является ли данный эффект прямым, или же он связан с положительным влиянием на когнитивные способности или соматические симптомы, требует дальнейшего выяснения.

Нарушения равновесия центрального генеза

Доклинические результаты экспериментальных исследований патологических сосудистых изменений свидетельствуют о том, что ницерголин улучшает вестибулярное равновесие и уменьшает уровень выраженности симптомов, возможно, благодаря взаимодействию с дофаминовой или другой нейротрансмиссией [38, 39]. Эти наблюдения подтверждаются результатами нескольких клинических исследований пациентов пожилого возраста, у которых головокружение было основным симптомом. Серьезное головокружение может спровоцировать падения и переломы, особенно у пожилых людей. Согласно последним исследованиям [40], в открытом трайле, в котором приняло участие более 3 тыс. пациентов с вестибулярными нарушениями, было показано, что при использовании 4-балльной эмпирической шкалы DARS для измерения выраженности головокружения среднее сокращение общего значения находилось в пределах от 57 до 78% и чаще всего улучшение отмечалось с самого первого до последнего этапа.

Побочные эффекты

Среди побочных эффектов отмечаются сухость во рту, запор, тошнота, диарея и другие типичные нежелательные реакции, связанные с применением производных спорыньи. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови во время лечения ницерголином часто незначительно поднимается выше нормальных показателей [45, 46]. Однако клинические проявления гиперурикемии, такие как подагра, наблюдаются крайне редко [46].

Несмотря на то что ницерголин обладает сосудорасширяющим действием, после его перорального приема не наблюдаются изменения систолического и диастолического артериального давления [9, 45], либо эти изменения минимальны и существенно не отличаются от таковых, обусловленных приемом плацебо [47, 48]. Прекращение лечения по причине возникновения побочных эффектов случается редко и лишь незначительно чаще отмечается у пациентов при приеме ницерголина по сравнению с теми, которые принимают плацебо [36].

Взаимодействия, меры предосторожности и противопоказания

Ницерголин может усиливать воздействие антигипертензивных препаратов/вазодилататоров, антагонистов b-адренорецепторов, антиагрегантов и антикоагулянтов, и ослаблять эффекты агонистов a- и b-адренорецепторов [49]. Следует проявлять осторожность при использовании ницерголина у пациентов с артериальной гипертензией, гиперурикемией и подагрой в анамнезе и/или принимающими какие-либо препараты, действие которых влияет на метаболизм или выведение мочевой кислоты [49]. Пациентам с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы [49].

Противопоказания к применению ницерголина включают недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые кровотечения, выраженную брадикардию, ортостатическую гипотензию и гиперчувствительность к алкалоидам спорыньи или какому-либо из вспомогательных веществ препарата [49].

Выводы

Клинический потенциал ницерголина связан с его многогранным фармакологическим профилем как модулятора обмена нейротрансмиттеров (дофамина, норадреналина и ацетилхолина), антагониста a-адренорецепторов, ингибитора агрегации тромбоцитов и стимулятора энергетического обмена, благодаря чему препарат оказывает воздействие на разных, но, возможно, взаимосвязанных уровнях.

Несмотря на то что ницерголин присутствует на рынке с 1970-х гг., имеющиеся данные существенно отличаются в зависимости от разных клинических ситуаций. Долгосрочная эффективность ницерголина и его эффективность наиболее доказаны относительно деменции (по сравнению с плацебо), независимо от этиологии заболевания (васкулярная деменция либо болезнь Альцгеймера). При лечении деменции преимущества применения ницерголина в дозе 30 мг/сут сохраняются в течение длительного времени, в то время как улучшения, наблюдающиеся после применения плацебо, нивелируются по прошествии нескольких месяцев.

Эффективность ницерголина при вестибулярных нарушениях также была показана в исследованиях с участием большого количества пациентов. Наблюдаемое уменьшение выраженности головокружения и повышение качества жизни составили 44-78%.

Несколько небольших по масштабу клинических исследований дают основания полагать, что ницерголин оказывает положительное воздействие при центральных и периферических сосудистых заболеваниях. Ницерголин улучшает умственную деятельность после церебральной гипоксии, потенцирует восстановление церебральных функций после инсульта, улучшает функции сетчатки и работу зрительной коры. Кроме того, ницерголин может быть полезен при лечении перемежающейся хромоты и депрессии.

При оценке безопасности установлено, что ницерголин обладает отличным профилем переносимости в стандартных дозах (30 мг/сут курсом не менее 3 месяцев). Побочные эффекты (если они присутствуют) чаще всего являются слабовыраженными и случаются нечасто. Доказанная эффективность и хороший профиль безопасности и переносимости ницерголина при частом применении (30 мг/сут курсом не менее 3 месяцев) делают данный препарат ценным терапевтическим средством в различных клинических ситуациях. Однако с тем, чтобы лучше понять роль данного препарата в клинической практике, требуется проведение большего количества исследований для большинства показаний, кроме деменции и нарушений равновесия.

Ницерголин достойно прошел испытание временем. Несмотря на то что ницерголин применяется почти 40 лет, интерес к нему не ослабевает. Сочетание эффективности с хорошей переносимостью делает препарат весьма востребованным, особенно в нейрогериатрической практике. Раскрыты новые механизмы нейропротекторного действия ницерголина – предотвращение нейронального поражения, вызванного депривацией фактора роста нервов, уменьшение экстрацеллюлярной концентрации глутамата (и, следовательно, его токсичности) в результате влияния на глутаматные транспортеры. Терапевтический потенциал ницерголина окончательно не раскрыт, что позволяет прогнозировать дальнейшее расширение спектра показаний для применения препарата в клинической практике.

Список литературы находится в редакции.

* * *