Розділи:
Зарубіжний досвід
Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона
Медикаментозное лечение
При БП в основном страдает моторная сфера (моторные симптомы), но также может страдать аффект, например настроение, поведение, мышление и чувствительность (немоторные симптомы). Контроль симптомов является целью медикаментозной терапии БП.
В клинических руководствах хорошо описаны основные аспекты эффективности различных классов препаратов для симптоматического контроля у лиц с БП (Miyasaki еt al., 2002; Suchowersky еt al., 2006, London Royal College of Physicians, 2006). В данном руководстве также представлены сравнения эффективности на ранней и поздней стадии БП. В клинических испытаниях этот показатель, а также симптоматический контроль часто измеряли путем оценки клинического улучшения с помощью валидизированных оценочных шкал, например унифицированной шкалы оценки БП (UPDRS), шкал Хен – Яра и Шваба – Ингленда (4).
Выбор препарата зависит от ряда факторов, включающих профиль относительной эффективности и побочных эффектов, сопутствующих заболеваний пациента, профессии (трудоустройства), опыта клинициста и предпочтений больного. Решение принимают после индивидуальной клинической оценки и обсуждения. Также на начало терапии влияют конкретные обстоятельства пациента.
Эффективность препаратов
на ранних стадиях заболевания
Ранняя стадия заболевания определяется как стадия, на которой поставлен диагноз идиопатической БП и принято решение об инициации лечения. В руководстве рассмотрены пять классов препаратов для лечения симптомов на ранней стадии БП. Достаточные доказательства касательно рекомендаций доступны для трех из этих типов медикаментов. Предположения о том, что определенные варианты медикаментозной терапии являются нейропротективными и могут быть использованы до появления инвалидизирующих симптомов, не поддерживаются четкими доказательными данными.
Леводопа
Леводопа является предшественником дофамина и используется в качестве основного средства для лечения БП с начала 70-х гг. Леводопа принимается одновременно с ингибитором дофа-декарбоксилазы (ИДД) с тем, чтобы снизить периферическую доступность леводопы и таким образом уменьшить побочные эффекты, связанные с лечением. Такая комбинация до сих пор описывается как монотерапия леводопой. Широко доступны две комбинации леводопы/ИДД – ко-бенелдопы, в которой сочетается леводопа и бензаразид, и ко-карелдопа – леводопа + карбидопа.
В испытании ELLDOPA сравнивали терапию комбинацией карбидопа/леводопа с немедленным высвобождением в трех дозах (в соотношении 1 : 4) с плацебо на протяжении 40 недель у 361 пациента с БП ранней стадии, которые прежде не проходили терапию. Отмечалось улучшение моторных симптомов (измеряли общую оценку по шкале UPDRS; p = 0,001) во всех группах лечения леводопой. Побочные эффекты (дискинезия,
p < 0,001; гипертензия, p = 0,03; инфекции, p = 0,01; тошнота, p = 0,001; головная боль, p = 0,03) были прямо пропорционально связаны с высокой дозой и большей продолжительностью терапии (1++).
В испытании PDRG-UK приняли участие 782 пациента с ранней стадией заболевания. Продолжительность катамнестического наблюдения составила 14 лет, окончательную оценку прошли 166 выживших участников. Пациентов случайно распределяли на группы для приема комбинации ИДД (бензеразид) и леводопы с немедленным высвобождением, ИДД/леводопы (немедленное высвобождение) и селегилина или только агониста дофамина бромкриптина. Первичными конечными точками были смерть и двигательная недееспособность. При окончательной оценке также принимали во внимание качество жизни, относящееся к здоровью, и психические функции. Через 14 лет после начала лечения БП у пациентов группы леводопы отмечалось стойкое улучшение моторных функций (оценки нетрудоспособности, p = 0,05; физического функционирования, p < 0,001) по сравнению с группой бромкриптина. Различия в показателях смертности, моторных флуктуаций и деменции не были значимыми. Недостатком исследования являлось значительное уменьшение числа участников при окончательном анализе, который включал лишь 21% всех пациентов, включенных в исследование (1+).
Хотя относительная распространенность дискинезии при долговременной терапии леводопой может быть схожей с таковой при лечении агонистами дофамина Katzenschlager еt al., 2008), существуют доказательства того, что у пациентов группы леводопы в течение 4-6 лет моторные флуктуации, вероятно, наблюдаются в 40% случаев, риск развития дискинезий – в 40% (Ahlskog еt al., 2001). В качестве первой линии лечения часто применяют альтернативные препараты с тем, чтобы задержать инициацию лечения леводопой и, таким образом, снизить начало инвалидизирущих дискинезий (1+, 3).
Частыми побочными эффектами леводопы и агонистов дофамина являются тошнота и рвота, которые можно лечить периферическим D2-антагонистом домперидоном в дозе 10-20 мг три раза в день (1+).
Нарушения контроля над импульсами при лечении леводопой встречаются редко. Если пациент самостоятельно повышает дозы леводопы и/или апоморфина, необходимых для контроля моторных симптомов, может развиться синдром дофаминовой дисрегуляции, при котором возникают патологическая игромания или другие расстройства контроля над импульсами. Синдром дофаминовой дисрегуляции часто проявляется тяжелой дискинезией и дисфорией в период «выключения» (3).
Рекомендации
|
| Рекомендация У пациентов, принимающих леводопу или апоморфин (периодически), следует помнить о возможном развитии синдрома дофаминовой дисрегуляции (*). |
Агонисты дофамина
Вопрос об эффективности агонистов дофамина на ранней стадии БП рассматривали в одном метаанализе, двух систематических обзорах и многочисленных РКИ. В целом агонисты дофамина улучшают моторные симптомы на ранней стадии БП (значимые улучшения общего балла, оценок моторной и повседневной активности по шкале UPDRS).
В рандомизированных испытаниях эффективность агонистов дофамина сравнивали с плацебо у лиц с БП ранней стадии, где было показано значимое улучшение оценок по шкале UPDRS, в частности в ее 3-й части – оценка моторного обследования (1+, 1++) (Brooks
еt al., 1998; Shannon еt al., 1997; Hubble еt al., 1995; Barone
еt al., 1999; Adler еt al., 1997; Kieburtz еt al., 1997).
Метаанализ, посвященный вопросам терапии агонистами дофамина у пациентов с БП ранней стадии, включал 29 РКИ и 5247 участников (Stowe еt al., 2000). Прием дофамина ассоциировался с меньшей частотой двигательных осложнений по сравнению с леводопой, но другие значимые побочные эффекты развивались чаще, и участники с большей вероятностью прекращали лечение в связи с этим (отношение шансов [ОШ] 2,49;
95% ДИ 2,08-2,98; p < 0,00001). У лиц, рандомизированных для приема агнонистов дофамина, с меньшей вероятностью развивались дискинезия (ОШ 0,51;
95% ДИ 0,43-0,59; p < 0 ,00001), дистония (ОШ 0,64;
95% ДИ 0,51-0,81; p = 0,0002) и моторные флуктуации по сравнению с пациентами группы леводопы. Результаты исследования показали, что первоначальный контроль моторных симптомов лучше достигался на фоне терапии леводопой, чем при лечении только агонистами дофамина, но непосредственное сравнение симптоматического влияния на БП затруднялось в связи с непостоянными и неполными данными (1++).
Было выявлено два систематических обзора. В одном бромкриптин сравнивали с леводопой у пациентов с БП ранней стадии, а во втором – комбинацию бромкриптина с леводопой, причем на ранней стадии пациенты принимали только леводопу (van Hilten еt al., 2007). В обоих обзорах рассматриваемые РКИ значительно отличались в плане используемых методик оценки результатов, во многих исследованиях методология была неадекватной и было невозможно сделать какие-либо определенные выводы из большого количества доказательств (1+).
В испытании PDRG-UK, в котором катамнестически на протяжении 14 лет (медиана) наблюдали 166 выживших пациентов (21% от числа отобранных вначале) было выявлено, что первичное лечение агонистами дофамина не приносило пользы в модификации заболевания по сравнению с леводопой, а уменьшение частоты моторных осложнений на ранних этапах лечения не поддерживалось (1+).
Ротиготин доступен в виде пластыря, причем система трансдермальной доставки предоставляет возможность использования у лиц, которые по тем или иным причинам не могут применять препарат перорально. В одном РКИ изучали эффективность терапии в четырех лечебных дозах (диапазон – 4,5-18 мг) и сравнивали его с плацебо у 242 лиц с БП ранней стадии (The Parkinson Study Group, 2003). По оценкам шкалы UPDRS, значимые, зависимые от дозы улучшения моторной и повседневной активности отмечали между началом исследования и к 11-й неделе в группах лечения в дозах 13,5 мг (p = 0,001) и 18 мг (p < 0,001). При таком способе введения сообщалось о локальных кожных реакциях (p = 0,03) (1+).
| Рекомендация В отношении пациентов с БП ранней стадии и моторными симптомами можно рассматривать лечение пероральными/трансдермальными агонистами дофамина (A). |
Побочные эффекты,
связанные с лечением агонистами дофамина
Агонисты дофамина можно классифицировать как производные спорыньи (бромкриптин, перголид и каберголин) и другие препараты – неспорыньевые производные (апоморфин, прамипексол, ропинирол и ротиготин).
С агонистами дофамина, производными спорыньи, связан риск умеренной и тяжелой кардиовальвулопатии, а также серозного фиброза (плеврального, перикардиального и ретроперитонеального) (1+, 3).
С агонистами дофамина, производными и непроизводными спорыньи, связан повышенный риск следующих состояний.
1. Расстройства контроля над импульсами, в том числе патологическая игромания, эпизоды обжорства, гиперсексульность. В одном исследовании сообщали о том, что риск развития расстройств контроля над импульсами на протяжении жизни у пациентов, принимающих агонисты дофамина, составляет 13,7%. Мужчины молодого возраста и лица с расстройства-
ми настроения, злоупотребляющие алкоголем или с
обсессивно-компульсивным расстройством в анамнезе, подвержены большему риску. Отсутствуют хорошие доказательства того, что агонисты дофамина, производные и непроизводные спорыньи, отличаются в этом отношении, или определенные препараты обладают большим риском, поэтому не рекомендуется переход к другому агонисту дофамина для терапии расстройств контроля над импульсами (1+, 3).
2. Сонливость в дневное время по сравнению с плацебо (относительный риск [ОР] 4,98; 95% ДИ 1,79-13,89), и леводопой (2,06; 95% ДИ 1,47-2,88). Отсутствуют достоверные доказательства того, что агонисты, производные спорыньи и неспорыньевые производные, в этом отношении разнятся (1+).
4. Периферические отеки по сравнению с монотерапией леводопой в РКИ: прамипексол (ОШ 3,44; 95% ДИ 2,21-5,33), перголид (ОШ 4,92; 95% ДИ 1,31-18,49), каберголин (ОШ 4,22; 95% ДИ 2,22-8,04) (1++).
5. Другие значимые побочные симптомы включают:
• тошноту (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,05-1,66; p = 0,02);
• головокружение (ОШ 1,45; 95% ДИ 1,09-1,92; p = 0,01);
• галлюцинации (ОШ 1,69; 95% ДИ 1,13-2,52; p = 0,01);
• запоры (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,11-2,28; p = 0,01) (1++).
Трансдермальная терапия агонистами дофамина (ротиготин) связана с:
• тошнотой (p < 0,001);
• реакциями в месте аппликации (p = 0,03);
• сонливостью (p = 0,005);
• усталостью (p = 0,01) (1+).
Рекомендации
|
Ингибиторы моноаминоксидазы
В двух метаанализах (Ives еt al., 2004; Macleod еt al., 2005) и двух последующих РКИ обсуждали эффективность ингибиторов моноаминоксидазы B (иMAO-B) в лечении лиц с БП ранней стадии. Оба метаанализа показали улучшение баллов по шкале UPDRS у пациентов, получавших иMAO-B (Stern еt al., 2004; The Parkinson Study Group, 2004).
В метаанализе 17 РКИ, включавших 3525 пациентов, сравнивали эффективность иMAO-B и плацебо или леводопу в лечении пациентов с БП ранней стадии (Ives еt al., 2004). Так, иMAO-B обеспечивали значимый симптоматический благоприятный эффект по сравнению с плацебо. Раннее использование иMAO-B селегилина задерживает необходимость в назначении леводопы по сравнению с плацебо (0,57; 95% ДИ 0,48-0,67; p < 0,00001). Селегилин также имел умеренный значимый эффект при одновременном приеме с леводопой. Моторные флуктуации
в группе иMAO-B отмечали реже (0,75; 95% ДИ 0,59-0,95; p = 0,02). Отмена терапии приводила к развитию побочных эффектов у пациентов, получавших иMAO-B (2,16; 95% ДИ 1,44-3,23; p = 0,0002) (1++).
Согласно данным другого метаанализа, включавшего 10 РКИ и 2422 участника, иMAО-B не задерживали прогрессирование заболевания у пациентов с ранней стадией БП (Macleod еt al., 2005). Умеренный эффект леводопы (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,36-0,79; p = 0,01) был связан со значимой редукцией моторных флуктуаций, но не дискинезий (дискинезия, ОШ 0,98; 95% ДИ 0,76-1,26). Отмена иMAO-B значимо чаще вызывала развитие побочных эффектов (ОШ 2,36; 95% ДИ 1,32-4,20;
p = 0,004) (1++).
В одном РКИ, опубликованном после этих метаанализов, сравнивали монотерапию разагилином с плацебо у 56 пациентов с БП (Stern еt al., 2004). Эффект, согласно оценкам по шкалам общего клинического впечатления, Хен – Яра, повседневной активности Шваба – Ингленда или оценки депрессии Бэка, отсутствовал. Не было выявлено отличий в частоте побочных эффектов между группами лечения и плацебо (1++).
В последующем двойном слепом РКИ с отсроченным началом (n = 404) пациентов рандомизировали для приема разагилина в дозе 1 мг, разагилина по
2 мг на протяжении одного года и плацебо в течение
6 месяцев с последующим приемом разагилина в дозе
2 мг/сут на протяжении 6 месяцев (The Parkinson Study Group, 2004). У пациентов, получавших разагилин на протяжении 12 месяцев, отмечалось меньшее функциональное снижение, чем у тех, у которых начало лечения было отсрочено на 6 месяцев (общая оценка по шкале UPDRS –2,29, 95% ДИ –4,11-0,48; p = 0,01) (1+).
| Рекомендация У пациентов с БП ранней стадии можно рассматривать лечение иМАОB (A). |
Антихолинергетики
В систематическом обзоре девяти рандомизированных испытаний, в которых сравнивали эффективность и переносимость антихолинергических препаратов для симптоматического лечения 221 пациента с БП (по сравнению с плацебо или отсутствием лечения), не удалось провести совокупный анализ эффекта по причине различий в методологии испытаний и методов оценки результатов (Katzenschlager еt al., 2002). В данном обзоре отмечалось, что антихолинергетики были более эффективными, чем плацебо, в улучшении моторных функций при БП, когда использовались в качестве монотерапии или как дополнение к другим антипаркинсоническим препаратам, но на фоне лечения отмечали частые побочные нейропсихиатрические и когнитивные эффекты (1+).
Лечение антихолинергетиками связано с большей частотой нейропсихиатрических и когнитивных побочных явлений по сравнению с плацебо и должно использоваться с осторожностью, в частности у пациентов с заметным когнитивным снижением (1+).
Рекомендации
|
Амантадин
Был выявлен один систематический обзор, включавший 6 РКИ с участием 215 пациентов. Включенные испытания были небольшими, а некоторые были плохо проведены, в исследованиях варьировали дозы и частота приема амантадина (Crosby еt al., 2003). Доказательств эффективности амантадина у пациентов с БП на ранней стадии получено не было (1+).
Недостаточно доказательств, которые поддерживают применение амантадина у лиц с БП ранней стадии.
Влияние возраста
на эффективность препаратов
БП преимущественно поражает взрослых людей пожилого возраста. Показатели распространенности и заболеваемости идиопатической БП связаны с возрастом. Большинство больных – люди, которые на момент постановки диагноза были старше 65 лет, и лишь 2% составляют те, кому диагноз БП был поставлен в возрасте 80 лет и старше. С возрастом повышается вероятность развития сопутствующих заболеваний и приема различных препаратов для терапии состояний, отличных от БП (3).
Проверяли доказательные данные, касающиеся относительной эффективности различных классов антипаркинсонических препаратов (иMAO-B, агонисты дофамина, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы [КОМТ], амантадин и холинергетики) у лиц до 75 лет и старше (возраст постановки диагноза). Также изучали степень влияния сопутствующих заболеваний на лечение и его результаты. На практике в большинстве РКИ не дифференцировали эффекты в различных возрастных группах.
В одном исследовании пациентов различали по возрасту – до и старше 70 лет. В этом испытании 687 лиц с БП и моторными флуктуациями случайным образом распределяли на группы с тем, чтобы получать оптимальное лечение леводопой (± агонист дофамина) и дополнительную терапию иMAO-B разагилином
(1 мг/сут), ингибитором КОМТ энтакапоном (200 мг с каждой дозой леводопы) или плацебо (Rascol еt al., 2005). Разагилин сокращал среднее время дневного «выключения» (p = 0,0001) и улучшал контроль над симптомами (p < 0,0001) по сравнению с исходными показателями. Благоприятный эффект не зависел от возраста (p = 0,961) и дополнительного использования агонистов дофамина (p = 0,852) (1+).
В одном РКИ сравнивали каберголин с леводопой, изучая побочные явления у лиц в возрасте младше и старше 65 лет (Bracco еt al., 2005). Побочные эффекты имели тенденцию случаться чаще у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше этого возраста, за исключением головной боли и мигрени. При лечении каберголином отмечали более выраженную тенденцию к повышению частоты отдельных побочных реакций (нарушения сна, сонливость или бессонница) в старшей возрастной группе, тогда как обратные эффекты наблюдали при лечении леводопой. Галлюцинации в группе каберголина и в группе леводопы у лиц старшего возраста встречались с одинаковой частотой (1+).
В Британской национальной фармакопее отмечается, что у лиц пожилого возраста антипаркинсонические препараты могут вызывать нарушение сознания. В частности, очень важно начинать лечение с низких доз, постепенно повышая их, но эффективность различных видов лечения в разных возрастных группах является неясной.
Для того чтобы дать отдельные рекомендации касательно относительной эффективности различных классов антипаркинсонических средств, следует изучить их эффекты в разных возрастных когортах.
Влияние сопутствующих заболеваний на эффективность препаратов
В ряде исследований с использованием медикаментозной терапии пациентам с БП разрешалось одновременно с приемом стабильных доз антипаркинсонических препаратов принимать средства для лечения сопутствующих заболеваний, что, однако, мало обсуждалось. Пациенты с тяжелыми сопутствующими патологиями часто исключаются из испытаний. Неясно, в какой мере существующие сопутствующие заболевания влияют на эффективность различных классов препаратов при симптоматическом лечении БП.
Показания к дополнительной терапии
Во многих исследованиях рассматривали добавление препаратов второй линии к терапии пациентов с БП. Большинство этих доказательств относятся к лечению с помощью других средств у пациентов, уже принимающих леводопу, для терапии дискинезий и моторных флуктуаций, вызванных леводопой. В ряде исследований изучали эффективность комбинированного лечения леводопой в сравнении с монотерапией таковой с тем, чтобы понять, снижает ли комбинированная терапия риск последующих моторных осложнений. Были лицензированы более новые агонисты дофамина как средства дополнения к терапии леводопой, и многие новые исследования сосредоточены на их применении.
Зачастую причины для начала терапии вторым препаратом неясны. Отсутствуют доказательные данные, определяющие строгие клинические показания, например, значительные изменения симптомов или изменения валидизированных оценок, которые могут помочь решить, в какой момент проводимое лечение леводопой следует дополнить препаратом второй линии терапии.
В ходе исследования решение о необходимости дополнительного лечения принимается на основании клинического опыта, в ситуациях, когда симптомы у пациента усугубились или уменьшился эффект от проводимого лечения. Так, например, в испытании TEMPO при решении вопроса о необходимости применения леводопы исследователя просят оценить влияние симптомов БП на способность пациента продолжать работу, управлять финансами, выполнять домашние обязанности и повседневную активность. В испытании DATATOP авторы добавляли дополнительное лечение, когда, по мнению исследователя, участник достигает нетрудоспособного уровня функционирования, который является достаточным для обоснования начала терапии леводопой.
В некоторых исследованиях применяют произвольные оценки (снижение или повышение на 20% балла по шкале UPDRS для того, чтобы оценить лечение как неудачное или успешное), но в клинической практике шкала UPDRS редко применяется рутинно, и нет необходимости в использовании соответствующих методов для принятия клинических решений касательно терапии.
Отсутствуют доказательные данные, на основании которых можно рекомендовать начало лечения вторым лекарственным средством у пациентов, которые уже принимают монотерапию медикаментом, отличным от леводопы.
| Рекомендация Решение о добавлении леводопы к монотерапии препаратами, отличными от леводопы, должно приниматься индивидуальным образом, c учетом общей выраженности симптомов у пациента как моторных, так и немоторных, и риска побочных эффектов. Необходимо информированное обсуждение с пациентом, лицами, осуществляющими уход, и желательным участием опытной и специально обученной лечению БП медицинской сестры (*). |
Фармакологическое лечение моторных осложнений
Почти у всех пациентов, страдающих БП, при длительном лечении леводопой отмечается утрата плавной моторной регуляции. Так, в систематическом обзоре серии случаев пациентов, принимавших леводопу на протяжении от 4 до 6 лет, было продемонстрировано, что вероятность развития моторных осложнений составляет около 40% (Ahlskog еt al., 2004). Диапазон их тяжести был от легких, не приводящих к нетрудоспособности, до тяжелых инвалидизирующих. К ранним признакам относят: отсутствие эффективности фармакологического лечения, дискинезии, вызванные приемом леводопы, а также повышение частоты флуктуаций между состояниями «выключения» (обычно без дискинезий) к состояниям «включения» с дискинезиями (3).
Существует три основных стратегии лечения моторных осложнений:
• умелое управление пероральной/местной терапией;
• более инвазивное медикаментозное лечение (например, инъекции апоморфина или интрадуоденальное введение леводопы);
• нейрохирургия, самой распространенной является глубокая стимуляция мозга.
Известно, что различные виды лекарственной терапии достаточно успешны в лечении моторных осложнений. Большинство этих доказательств получены в исследованиях, которые проводились среди тщательно отобранных групп больных, и эти результаты трудно обобщить для повседневной «реальной жизни» пациентов клиник, у которых присутствуют немоторные проявления, в частности психиатрические и когнитивные проблемы. Зачастую для таких пациентов ограничен выбор доступных вариантов лечения и может наблюдаться ухудшение даже после незначительных изменений его плана.
По мере прогрессирования заболевания лечение больных (и помощь их семьям) становится более сложным и может включать сотрудников здравоохранения различных направлений. При таком комплексном подходе важной является хорошая коммуникация.
| Рекомендация Пациенты со сложными и инвалидизирующими моторными осложнениями должны регулярно проходить диагностическую оценку специалистами в области БП/моторных расстройств. На поздних стадиях БП изза появления немоторных симптомов, влияющих на качество жизни, адекватной является отмена некоторых препаратов. Такие решения должны приниматься специалистами совместно с пациентом и лицами, оказывающими уход (*). |
Ингибиторы МАО
В ходе систематического обзора был сделан вывод, что прием иMAO-B пациентами с моторными флуктуациями способствовал значимому снижению общих оценок по шкале UPDRS по сравнению с плацебо (взвешенные средние отклонения [ВСО] –5,03; 95% ДИ –7,38-–2,68; p < 0,0001) (Talati еt al., 2009). У пациентов, принимавших иMAO-B, также более значимо снижались моторные оценки по шкале UPDRS, чем у пациентов, принимавших плацебо (ВСО -3,19; 95% ДИ –4,57-–1,80; p < 0,0001). Отсутствовали значительные отличия в прекращении исследования по причине побочных эффектов препаратов у лиц, принимавших иMAO-B и плацебо, хотя в группе покинувших исследования чаще сообщалось о дискинезиях (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,17-2,89; p < 0,0001). Несмотря на статистически значимое снижение оценок по шкале UPDRS, существует неопределенность относительно клинической значимости отмечавшихся умеренных улучшений (1++).
Только в одном испытании этого систематического обзора сообщалось об изменении времени «включения», характерном для иMAO-B (средние отличия [СО] 0,82;
95% ДИ 0,35-1,29; p < 0,0001; среднее улучшение без беспокоящих дискинезий 0,85 часа по сравнению с плацебо). В двух испытаниях сообщалось о более предпочтительном сокращении времени «выключения» у иMAO-B со статистически значимой редукцией по сравнению с плацебо (ВСО 1,10; 95% ДИ 1,88-0,31; p = 0,006).
Разагилин не рекомендован в качестве дополнительной терапии (с леводопой) при БП у пациентов с моторными флуктуациями, поскольку отсутствуют сравнительные данные с менее дорогостоящим селегилином, то есть не продемонстрированы экономические выгодные данные.
| Рекомендация Ингибиторы МАОB могут рассматриваться для лечения моторных осложнений у пациентов с прогрессирующей БП (A). |
Оральные и трансдермальные агонисты дофамина
Существуют доказательства на основании систематических обзоров, что пероральный прием агонистов дофамина каберголина, прамипексола и перголида (Clarke еt al., 2000, 2001, 2007) является умеренно эффективным (сокращение дневного времени «выключения» от одного до двух часов) при лечении моторных осложнений БП. Доказательств, поддерживающих использование бромкриптина, на сегодняшний день недостаточно (1++).
В ходе систематического обзора было сделано заключение, что ропинирол обладает схожими эффектами с бромкриптином при лечении моторных осложнений, но следует учесть, что сравнение с плацебо не проводилось (Clarke еt al., 2001). Форма ропинирола с длительным высвобождением в одном из РКИ показала свою эффективность в сокращении дневного времени «выключения» почти на 2 часа (Pahwa еt al., 2007). Использование агонистов дофамина, являющихся производными спорыньи (каберголин, перголид, бромкриптин), осложняется возможным развитием фиброзных побочных явлений и вальвулопатий (1++).
Трансдермальный ротиготин эффективен в сокращении дневного времени «выключения» почти на 2 часа у пациентов с прогрессирующей БП (LeWitt еt al., 2007). Существуют также доказательства, что эффективность ротиготина идентична таковой перорального прамипексола при лечении прогрессирующей БП, и положительный эффект вследствие приема обоих препаратов значимо превосходит плацебо в сокращении времени дневного «выключения» на 1-2 часа (1+) (Poewe еt al., 2007).
В некоторых из этих исследований наблюдалась тенденция большей частоты побочных эффектов у пациентов, которые лечились агонистами дофамина, и усиления дискинезий, хотя эти данные являются недостоверными.
| Рекомендация Агонисты дофамина (пероральные или трансдермальные) могут рассматриваться для лечения моторных осложнений у пациентов с прогрессирующей БП. Более предпочтительны агонисты, не являющиеся производными спорыньи (ропинирол, прамипексол и ротиготин) (A). |
Апоморфин
Апоморфин – агонист дофамина, который не является производным спорыньи и вводится подкожно.
По данным систематического обзора РКИ, периодические подкожные инъекции апоморфина (диапазон доз – 2-6 мг) обеспечивают быстрое и продолжительное устранение эпизодов «выключения». Однако продолжительность эффекта сравнительно недолгая – до 100 минут (1+) (Chen еt al., 2005).
К сожалению, отсутствуют данные РКИ относительно продолжительного использования подкожных инъекций, а выявленные небольшие нерандомизированные и непродолжительные, главным образом, ретроспективные исследования указывают, что длительное использование инъекций апоморфина может приводить к уменьшению дискинезий и увеличению времени «включения» у пациентов с тяжелыми моторными флуктуациями. Также следует учитывать, что инъекционная терапия связана с риском развития серьезных побочных эффектов (3).
Рекомендации
|
Ингибиторы КОМТ
В результате систематического обзора относительно ингибиторов КОМТ был сделан вывод, что оба препарата, энтакапон и толкапон, связаны со статистически значимыми улучшениями по шкале UPDRS при сравнении с плацебо у лиц с прогрессирующей БП. Однако существует неопределенность относительно клинической значимости наблюдавшихся умеренных улучшений, а побочные эффекты (чаще всего дискинезии) приводили к тому, что больше пациентов с прогрессирующей БП в группе активной терапии прекращали лечение в сравнении с группой плацебо (Talati еt al., 2009). Таким образом, было сделано заключение, что энтакапон или толкапон обеспечивают умеренную пользу у больных, которые ощущают окончание действия дозы и флуктуации моторного контроля, уменьшая дневное время «выключения» приблизительно на 1,5 часа (Deane еt al., 2009). Толкапон ассоциировался с летальной гепатотоксичностью, имеет ограничительные лицензионные критерии и требует частого мониторинга крови (1++) (Deane еt al., 2009).
К сожалению, испытаний, которые непосредственно сравнивали лечение моторных флуктуаций различными медикаментами, недостаточно. Однако в одном испытании сравнивался ингибитор КОМТ с иMAO-B и отличий между энтакапоном и разагилином в уменьшении времени «выключения» выявлено не было (1+) (Rascol еt al., 2005).
Рекомендации
|
Амантадин
В результате проведенного систематического обзора не обнаружено достаточно данных для подтверждения эффективности амантадина в лечении моторных осложнений, в частности дискинезий (1++) (Crosby еt al., 2007). В последующем результаты двух небольших РКИ указали на очень умеренное и кратковременное влияние амантадина на дискинезии (1+) (Thomas еt al., 2004, Silva-Junior еt al., 2005).
Интрадуоденальное введение леводопы
В слепом РКИ с перекрестным дизайном провели сравнение перорального медикаментозного лечения и леводопы в форме геля, который путем инфузии вводится в двенадцатиперстную кишку. Большую эффективность было отмечено при использовании дуоденальных инфузий (Nyholm еt al., 2005). Данное исследование было небольшим, продолжительностью лишь 6 недель, в нем использовались нестандартизированные методики оценки результата (1–).
В многочисленных неконтролируемых сериях случаев указывалось на уменьшение времени «выключения» и лучшее время «включения». Этот механизм доставки был безопасным и хорошо переносился большинством пациентов (3) (Eggert еt al., 2008; Isacson еt al., 2008; Nyholm еt al., 2008).
К сожалению, недостаточно доказательств, которые поддерживают рутинное использование интродуоденального введения леводопы. Согласно SIGN, интрадуоденальное применение леводопы не рекомендуется.
Атипичные антипсихотики
В одном РКИ было показано, что клозапин уменьшает дискинезии у пациентов с прогрессирующей БП, но клозапин не лицензирован для этих состояний (Durif еt al., 2004). Низкие дозы кветиапина (25 мг) не показали эффективности в редукции дискинезии у пациентов с БП (Katzenschlager еt al., 2004). В настоящее время недостаточно доказательств, поддерживающих использование клозапина или кветиапина для лечения дискинезий (1+).
| Рекомендация У пациентов со снижением качества жизни, обусловленного моторными флуктуациями, и не отвечающих на изменение доз медикаментов, которые они принимают перорально, следует рассмотреть уместность других видов лечения, таких как апоморфин, интрадуоденальное введение леводопы или хирургическое лечение (*). |
Лечение сонливости в дневное время
Чрезмерная сонливость в дневное время часто встречается у пациентов с БП, уровень ее распространенности находится в диапазоне 15-54% (3).
Этиология сонливости в дневное время и приступов сонливости при БП, вероятно, является мультифакториальной, связанной с гибелью дофаминергических клеток, изменением структуры сна/бодрствования, действием антипаркинсонических медикаментов и взаимодействием этих факторов. Риск возникновения сонливости в дневное время увеличивается с возрастом (3, 4).
При лечении чрезмерной сонливости в дневное время следует сосредоточиться на поиске обратимых причин, таких как депрессия, плохая гигиена сна, прием препаратов, изменяющих паттерны сна. У некоторых пациентов повышенная сонливость связана с приемом дофаминергических препаратов, в частности агонистов дофамина (4).
В пяти РКИ проверялась роль модафинила, стимулятора, способствующего пробуждению (3 исследования), или мелатонина, гормона, продуцируемого шишковидной железой (2 исследования), в лечении сонливости в дневное время. В РКИ, в котором проверяли эффект модафинила (200-400 мг/сут) на протяжении 7 недель у 20 пациентов с БП, не было выявлено значимого улучшения сонливости в дневное время по сравнению с контролем (1++) (Thomas еt al., 2004).
Во втором РКИ проверяли эффективность доз 100 и 200 мг модафинила у 12 пациентов с чрезмерной сонливостью в дневное время. Хотя наблюдалось субъективное улучшение по шкале сонливости Эпворта ( ESS) в группе лечения по сравнению с плацебо (3,42 ± 3,9 против 0,83 ± 1,99), изменения в объективном полиграфическом тесте бодрствования отсутствовали (p = 0,14). Данное исследование было небольшим по выборке (его завершили 12 пациентов) и с маленькой продолжительностью (2 блока в течение двух недель) (Hogl еt al., 2004) (1+).
В третьем РКИ использовали дозу модафинила
200 мг/сут у 21 пациента с БП на протяжении трех недель лечения. Оценки чрезмерной дневной сонливости в группе плацебо ухудшились от 16,0 ± 4,2 (среднее ± стандартное отклонение [СО]) до 17,0 ± 5,1, а в группе модафинила улучшались от 17,8 ± 4,2 до 14,4 ± 5,7 (p = 0,039) (1–). Отсутствовали значимые отличия по шкале общего клинического впечатления об изменении (Adler еt al., 2004).
В двух РКИ оценивали роль мелатонина. В одном перекрестном РКИ оценили роль мелатонина (дозы
5 мг и 50 мг) у 40 субъектов с идиопатической БП и нарушениями сна на протяжении 10-недельного периода (2 периода 2-недельного лечения). Хотя и было отмечено улучшение по субшкале шкалы общих нарушений сна у тех, кто принимал 5 мг мелатонина (p < 0,05), изменения, измерявшиеся по шкале чрезмерной сонливости и шкале сонливости Стэнфорда, отсутствовали (1++) (Dowling еt al., 2004).
В другом РКИ оценивали эффект мелатонина в дозе 3 мг у 20 пациентов. Это было небольшое исследование с короткой продолжительностью, в ходе которого не выявлено влияния на сонливость в дневное время (1–) (Medeiros еt al., 2004).
Рекомендации
|
Пищевые добавки
Многие пациенты обращаются к альтернативной терапии как к дополнению обычного лечения. Поскольку эти средства отпускаются без рецепта и могут быть дорогостоящими, следует установить уровень пользы или вреда, которые они могут принести. Указывалось, что коэнзим Q10 обладает нейропротективными свойствами, которые могут задерживать или замедлять прогрессирование БП. Терапия антиоксидантами, например, токоферолом (витамин E) предлагалась для обеспечения протективного эффекта против образования свободных радикалов и возможной задержки прогрессирования БП.
Коэнзим Q10
Коэнзим Q10 является незаменимым ко-фактором в цепочке транспорта электронов и мощным антиоксидантом в митохондриях и липидных мембранах.
В одном РКИ изучали эффекты коэнзима Q10 (10 мг 3 раза в день) или плацебо на протяжении 3 месяцев. Симптоматические эффекты измеряли путем оценки изменений суммы баллов шкалы UPDRS (части 2 и 3) от начала исследования к 3-му месяцу у 131 пациента (все уже получали антипаркинсонические препараты) (Storch еt al., 2007) (1–, 4). Между группами отсутствовали статистические отличия (p = 0,82). Сообщения о побочных эффектах коэнзима Q10 не отличались от таковых в группе плацебо (p = 0,44). Чаще всего сообщалось, что в обеих группах побочными реакциями были вирусные инфекции, диарея, острая потеря слуха, потливость ночью, тошнота и бронхит (1+).
В одном небольшом исследовании у 80 пациентов проверяли эффективность коэнзима Q10 в дозах 300, 600 и 1200 мг в сравнении с плацебо (Shults еt al., 2002). В испытании оценивали изменение общего значения баллов по шкале UPDRS от начала к последнему визиту или ко времени, когда пациенту требовалось назначение леводопы. Первичный анализ проверил тенденцию между дозами и среднее изменение оценок UPDRS, которое было значимым (p = 0,09) в соответствии с предварительно определенными критериями. В ходе вторичного анализа сравнивали каждую группу лечения с плацебо. Отличия были значимыми только для дозы 1200 мг
(p = 0,04), но не для 300 или 600 мг (1+).
На сегодняшний день существует недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать коэнзим Q10 у пациентов с ранней стадией БП.
Токоферол (витамин E)
Токоферол является биологически активным компонентом витамина E, который уменьшает эффекты пероксидации липидов путем захвата свободных радикалов. В крупном контролируемом плацебо испытании (n = 800) изучали влияние селегилина и токоферола на замедление функционального снижения у пациентов с ранней стадией БП, не проходивших лечение (The Parkinson Study Group, 1993).
Лечение токоферолом, независимо от назначения селегилина, не снижало вероятность достижения первичного результата (ОР 0,91; 95% ДИ 0,74-1,12; p = 0,35). Монотерапия токоферолом не уменьшала риск достижения конечной точки по сравнению с плацебо (ОР 0,92; 95% ДИ 0,70-1,22; p = 0,57). Отсутствовали отличия в уровне изменения показателей вторичного ответа между субъектами, которые распределялись для приема токоферола или кому токоферол не назначали (1++).
В испытании не выявлено доказательств благоприятного эффекта токоферола (2000 МЕ/сут), который не замедлял функционального снижения, и не отмечалось клиническое улучшение при БП.
| Рекомендация Токоферол не рекомендуется для нейропротекции у пациентов с ранней стадией БП (A). |
Лечение ортостатической гипотензии
Ортостатическая (постуральная) гипотензия является наиболее частым вегетативным проявлением при идиопатической БП, ее распространенность оценивается в 20%. Ортостатическая гипотензия определяется как падение АД, как минимум, систолического (САД) на 20 мм рт. ст. и диастолического (ДАД) – на 10 мм рт. ст. в течение трех минут при принятии вертикального положения. Характерные симптомы ортостатической гипотензии включают легкий обморок, нечеткое зрение, головокружение, общую слабость, усталость, когнитивную заторможенность, тяжесть в ногах и постепенную или внезапную утрату сознания.
У пациентов с БП, испытывающих симптомы ортостатической гипотензии, может серьезно страдать качество жизни. Последствия ортостатической гипотензии включают большее когнитивное снижение, повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и повышенные уровни общей смертности (4).
Доказательства фармакологического лечения происходят от различных диагнозов (не только БП), то есть множественной системной атрофии, аутоиммунной вегетативной нейропатии, диабетической вегетативной атрофии и чистой вегетативной недостаточности. Отсутствуют отдельные шкалы для оценки ортостатической гипотензии у пациентов с БП, но в исследованиях ее оценивали с помощью значений ортостатического раздела сложной шкалы оценки вегетативной системы (COMPASS-OD), АД и общего клинического впечатления.
Домперидон
Домперидон является периферическим антагонистом D2-рецепторов и был предложен для лечения ортостатической гипотензии. В небольшом РКИ (n = 13) исследовали использование домперидона и флудрокортизона (Schoffer еt al., 2007). Пациенты были рандомизированы для приема домперидона (10 мг три раза в день), флудрокортизона (0,1 мг утром) либо плацебо (2 таблетки во время обеда и ужина). Пациенты через 3 недели перекрещивались для приема альтернативной терапии после одной недели «вымывания». Больные, принимавшие домперидон в дозе 10 мг 3 раза в день, продемонстрировали значимое улучшение оценок по шкале COMPASS-OD (медиана оценок 6 [среднее 7 ± СО 2]) по сравнению с нефармакологической терапией (медиана оценок 9 [среднее 9 ± СО 3]; p = 0,02) (1+).
Флудрокортизон
Флудрокортизон является синтетическим минералокортикоидом с минимальными глюкокортикоидными эффектами. Он увеличивает ренальную реабсорбцию натрия и объем плазмы через ренин-альдостероновую систему. В небольшом РКИ (n = 13) исследовали применение флудрокортизона (0,1 мг/сут) и домперидона (10 мг 3 раза в день) (Schoffer K.L. еt al., 2007). Пациенты случайно распределялись для приема либо флудрокортизона (0,1 мг утром) и двух таблеток плацебо
(во время обеда и ужина), либо домперидона (10 мг 3 раза ежедневно). Пациенты через 3 недели перекрещивались для приема альтернативной терапии после одной недели «вымывания». Флудроперидон не продемонстрировал значимое улучшение оценок шкалы COMPASS-OD
(0,1 мг/сут) (медиана оценок 6 [среднее 6 ± СО 3]) по сравнению с нефармакологической терапией (медиана оценок 9 [среднее 9 ± СО 3]; p = 0,04) (1+).
Мидодрин
Мидодрин – вазопрессор с антигипотензивными свойствами. В одном РКИ (n = 171) было продемонстрировано, что 10 мг мидодрина 3 раза в день значимо повышал САД у пациентов с ортостатической гипотензией по сравнению с плацебо (p < 0,001) (Low еt al. 1997). Это было связано с купированием легких обмороков (p = 0,001). В группе мидодрина чаще, чем в таковой плацебо, отмечались побочные эффекты, такие как пиломоторные реакции, зуд, парестезии, задержка мочи и гипертензия в горизонтальном положении
(p = 0,001). Продолжительность исследования была короткой (6 недель) (1+). Другое РКИ (n = 97) показало, что мидодрин по 10 мг повышал САД в положении стоя на 22 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (28%, p < 0,001) (Jankovic еt al., 1993). В сравнении с плацебо мидодрин улучшал следующие симптомы ортостатической гипотензии: головокружение/легкие обмороки, слабость/усталость, обмороки, снижение энергичности, способности стоять, чувство подавленности (p < 0,05). О побочных явлениях (главным образом, зуд/покалывания кожи в области головы) сообщали 22% пациентов группы плацебо против 27% – мидодрина. Гипертензия в горизонтальном положении наблюдалась у 8% больных, принимавших мидодрин, против 1% в группе плацебо. Продолжительность исследования была короткой (4 недели) (1+).
Пиридостигмин
Пиридостигмин – ингибитор холинэстеразы, усиливающий симпатическую активность путем увеличения содержания ацетилхолина в симпатических синапсах, что таким образом усиливает барорефлекс, опосредованно повышая системное сопротивление.
В одном РКИ (n = 58) оценивали эффективность одной дозы только пиридостигмина (60 мг) или в комбинации с мидодрином (2,5 или 5 мг) в сравнении с плацебо (Singer еt al., 2006). Неясно, была ли у кого-либо из субъектов исследования БП, однако у 17 пациентов выявлена множественная системная атрофия. В моменты первичной и окончательной оценки падение ДАД в положении стоя значимо снижалось при лечении по сравнению с плацебо (p = 0,02). Отмечалось снижение падения ДАД при приеме только пиридостигмина (уменьшение ДАД на 27,6 мм рт. ст. против 34,0 мм рт. ст. при приеме плацебо; p = 0,04) и пиридостигмина с 5 мг мидодрина гидрохлорида (снижение ДАД на
27,2 мм рт. ст. против 34,0 мм рт. ст. при приеме плацебо;
p = 0,002). Не наблюдалось значимых отличий показателей АД в горизонтальном положении как САД (p = 0,36), так и ДАД (p = 0,85), что указывало на то, что пиридостигмин не повышает АД в горизонтальном положении (1+).
Существует недостаточно доказательств (что обусловлено небольшим количеством исследований и размером выборок, короткой продолжительностью), чтобы дать рекомендации относительно использования домперидона, флудрокортизона, мидодрина или пиридостигмина для лечения ортостатической гипотензии. Мидодрин является нелицензированным препаратом, а в инструкциях домперидона, флудрокортизона и физостигмина такое применение не указано.
Лечение нарушений походки
Брадикинезия, тремор и ригидность являются часто выявляемыми симптомами при БП, но на поздних стадиях заболевания вследствие этих и других моторных симптомов происходит нарушение мобильности, в результате чего возникают фризинг-эпизод и неустойчивость позы, что приводит к падению.
Падения обычно вызваны многими факторами (фризинг, неустойчивость позы, ортостатическая гипотензия, полипрагмазия, плохое зрение, средовые факторы и когнитивное снижение) и требуют мультидисциплинарного подхода в оценке и лечении (4).
Систематический обзор проспективных исследований, включавших оценку падений, показал, что у 46% пациентов с БП они встречаются раз в 3 месяца (Pickering еt al., 2007), падения увеличивают заболеваемость (соматическую и психологическую), смертность, социальные и финансовые затраты
(4, 2++) (Clinical practice guideline for the assessment and prevention of falls in older people, 2004). Неустойчивость позы встречается на поздних стадиях БП, обычно она не купируется дополнительной заместительной дофаминовой терапией и приводит к повышению риска падений (4) (Bloem еt al., 2001).
Основное лечение расстройств походки при БП проводят медицинские сестры и такие специалисты, как физиотерапевты, трудинструкторы и педиатры. Проводимые ими интервенции не являются центром внимания данного руководства, но они рассмотрены в руководстве NICE по лечению БП (4).
Доказательства фармакологического лечения расстройств походки ограничиваются интервенциями при приступах «застывания» (фризинг).
Фризинг, который встречается у лиц с нелеченым паркинсонизмом (так называемый фризинг «выключения», то есть значительного резидуального тремора, ригидности или брадикинезии), может отвечать на повышение доз заместительной дофаминергической терапии (Rascol еt al., 2001; Giladi, 2008). Приступы «застывания» у лиц с хорошо контролируемым паркинсонизмом трудно лечить и, возможно, они могут ухудшаться при повышении доз заместительной дофаминергической терапии (1–, 4) (Williams-Gray еt al., 2007).
Согласно имеющимся данным, иMAO-B предотвращают или улучшают фризинг-эпизоды. Последующий анализ испытания DATATOP показал, что после катамнестического наблюдения (в среднем 14 месяцев) у пациентов, рандомизированных для приема селегилина, на 50% снижался ОР приступов «застывания» по сравнению с плацебо (Giladi еt al., 2001). Это, вероятно, не являлось специфическим эффектом селегилина, а скорее всего, задержка фризинга «выключения» была общим эффектом заместительной
дофаминергической терапии (2+).
Подобным образом, последующий анализ испытания LARGO указал, что разагилин, но не энтакапон, вызывал небольшое (0,16 балла по UPDRS) уменьшение приступов «застывания» по сравнению с плацебо, но маловероятно, что оно было клинически значимым (Rascol еt al., 2005).
Не было выявлено опубликованных испытаний, отдельно посвященных профилактике/снижению фризинга при использовании иMAO-B. Так, в одном крупном испытании были проанализированы изменения приступов «застывания» (опросник FOG-Q), однако опубликовано лишь его резюме (Giladi, 2004). Результаты для разагилина и энтакапона значимо улучшались по одному пункту опросника FOG-Q при сравнении с плацебо, но маловероятно, что это было клинически значимым и могло быть вызвано редукцией «выключения» фризинга, а не специфическим эффектом.
Испытания интервенций для снижения фризинга ограничиваются L-трео-3,4-дигидроксифенилсерином (L DOPS) и ботулиническим токсином. Две неконтролируемые серии случаев из Японии указали, что L DOPS, прекурсор норадреналина, может уменьшать приступы «застывания» у пациентов с паркинсонизмом (Ogawa еt al., 1985; Narabayashi еt al., 1987). Однако небольшое перекрестное испытание у лиц с эпизодами фризинга и паркинсонизмом не продемонстрировало превосходства L DOPS над плацебо, хотя данное исследование было опубликовано только в форме резюме (Quinn еt al., 1984). Не было выявлено последующих РКИ (3).
Проанализировано 3 небольших рандомизированных испытания (n = 38), в которых оценивали пользу инъекций ботулинического токсина (A или B) в икроножные мышцы или в обе нижние конечности у пациентов с БП и фризингом (Fernandez еt al., 2004; Wieler еt al., 2005; Gurevich еt al., 2007). Ни одно из исследований не продемонстрировало какой-либо клинически или статически значимой пользы ботулинического токсина для уменьшения тяжести приступов «застывания», скорости походки по шкале UPDRS или качества жизни, а одно из исследований было преждевременно приостановлено, поскольку токсин приводил к более частым падениям (1+).
| Рекомендация Не рекомендуются инъекции ботулинического токсина в икроножные мышцы у пациентов со значительными приступами «застывания» при БП (B). |
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
