Розділ:
- Погляд на проблему

Влияние церебролизина на когнитивные функции и замедление кЭЭГ у лиц с сосудистой деменцией

Цереброваскулярные заболевания являются основной причиной сосудистой деменции (СД) и часто связаны с болезнью Альцгеймера (БА) (в этом случае возникают деменции смешанного генеза). Данные нескольких недавних исследований с использованием количественной электроэнцефалографии (кЭЭГ) показали, что увеличение мощности медленных частот на ЭЭГ, снижение количественного отношения мощностей (PR) a/d-волн и сочетание очаговых и диффузных аномалий на ЭЭГ способствуют дифференциации деменции сосудистого и смешанного генеза от БА. Эти данные подтверждают использование параметров кЭЭГ в качестве биомаркеров в клинических исследованиях СД. В статье D.F. Muresanu, X.A. Alvarez et al. «Persistence of the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in vascular dementia patients: results of a 3-month extension study», опубликованной в журнале Journal of the Neurological Sciences (2010; 29; 179-183), представлены результаты трехмесячного исследования влияния церебролизина на когнитивные функции и замедления кЭЭГ у пациентов с СД, а также длительности сохранения этих эффектов после терапии.

По данным современных исследований ишемических повреждений головного мозга, молекулы, участвующие в регуляции апоптоза и воспаления (например, фактор некроза опухоли a, TNF-a), представляют собой потенциальные цели, на которые возможно воз- действие препаратами, применяемыми для лечения СД. Результаты исследования Taishi et al. показали, что торможение экспрессии TNF-a в головном мозге приводит к уменьшению d-активности на ЭЭГ у крыс. Эти данные поддерживают эффективность использования кЭЭГ для мониторинга терапевтических вмешательств при СД.

Ранее сообщалось об улучшении когнитивных функций, уменьшении замедления ЭЭГ-активности, а также положительной корреляции между изменениями когнитивных функций и кЭЭГ-активности после одномесячной терапии церебролизином, вводимым в двух различных дозах пациентам с легкой или умеренной степенью тяжести СД. Однако длительность сохранения влияния церебролизина на параметры кЭЭГ после прекращения наблюдения никогда не исследовались у лиц с СД.

Церебролизин – нейропептидный препарат, действующий подобно эндогенным трофическим факторам, который показал свою эффективность при лечении БА и СД. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что церебролизин уменьшает продукцию b-амилоида в головном мозге путем ингибирования активности Cdk-5 и GSK-3 у трансгенных мышей и уменьшает воспаление нервных тканей in vitro и in vivo. Также недавно установлено, что церебролизин дозозависимо снижает уровень TNF-a в крови у пациентов с БА.

В данном открытом двойном слепом исследовании (D.F. Muresanu, X.A. Alvarez et al., 2010) оценивали изменения когнитивных функций (с помощью подраздела для оценки когнитивных функций модифицированной шкалы оценки болезни Альцгеймера, ADAS-cog+) и замедление кЭЭГ-активности (с помощью PR a- + b- и d- + q-волн) через 12 недель после окончания четырехнедельной терапии церебролизином в дозах 10 и 30 мл или плацебо (физиологический раствор) пациентов с СД. Также была проанализирована корреляция между изменением оценки когнитивных функций по шкале ADAS-cog+ по сравнению с исходной и PR кЭЭГ.

Материалы и методы исследования

В двойной слепой фазе исследования приняли участие 33 из 41 пациента с СД (согласно критериям NINDS-АIREN). Участники (17 женщин и 16 мужчин, средний возраст – 71,6 ± 10,6 года, диапазон – 52- 88 лет, 25 случаев – подкорковая СД и 8 случаев – мультиинфарктная СД) имели СД от легкой до умеренной степени тяжести и оценку по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) от 9 до 26 (включительно). Лекарственные средства, которые принимали больные до включения в исследование, были идентичны в группах, дозы сохранялись без изменений, по крайней мере, один месяц до включения в исследование и в течение всего испытания.

Дизайн исследования и схемы лечения

В данное открытое двойное слепое 12-недельное контролируемое плацебо исследование включен 41 пациент с СД, который был рандомизирован на три группы: 1-я группа получала 10 мл церебролизина (n = 16), 2-я – 30 мл церебролизина (n = 15) и 3-я – плацебо (n = 10). Однако у 8 больных (3 из 1-й группы, 4 – из 2-й и 1 – из 3-й) оценка во время второго визита не проводилась, так как одному из них был назначен новый препарат, а 5 пациентов вовремя не посетили врача, согласно протоколу исследования. Пациенты и персонал, которые принимали участие в оценке, не знали о назначенном лечении. Первый визит пациентов к врачу был на протяжении 10 дней до начала терапии. Далее они 5 дней в неделю в течение 4 недель получали церебролизин внутривенно (10 мл или 30 мл с 40 мл или 20 мл физиологического раствора соответственно) или плацебо (50 мл физиологического раствора). Следующий визит пациенты совершали в течение 10 дней после последней внутривенной инфузии, заключительный визит осуществлялся на 12-й ± 1-й неделе после окончания лечения.

Цели исследования

Изучить потенциальные эффекты церебролизина на когнитивные функции и кЭЭГ-активность у больных СД через 3 месяца после прекращения терапии.

Процедуры оценки

Нейропсихологическая оценка (ADAS-cog+) и записи кЭЭГ, выполненные в начале исследования, после лечения (4-я неделя) и 12 недель спустя (16-я неделя).

Биоэлектрическую активность мозга оценивали с помощью компьютеризированного спектрального анализа ЭЭГ и топографического картирования мозга. ЭЭГ проводили в состоянии покоя и с закрытыми глазами с помощью 19 электродов, зафиксированных эластичной шапкой (ECI-Electro cap). Импеданс электрода был ниже 3 кОм, и все электроды были связаны с электродом возле уха. Сигнал ЭЭГ был отфильтрован в диапазоне 0,5-30 Гц с помощью цифрового усилителя ЭЭГ, оцифрован и сохранен на магнитных дисках для дальнейшего анализа. ЭЭГ была визуально проверена «слепым» исследователем. Для спектрального анализа выбраны участки ЭЭГ (10 с) без артефактов, выполненные с быстрым преобразованием Фурье с использованием SCAN LT. Данные были стандартизированы, и относительную силу (%) использовали в качестве эталонного параметра. Были изучены следующие диапазоны частот: d (0,5-4 Гц), q (4-8 Гц), a (8-12 Гц) и b (12-16 Гц). Эти диапазоны частот были выбраны в соответствии с теми, которые использовались в предыдущих исследованиях применения церебролизина при черепно-мозговых травмах и СД. Средняя оценка относительной силы для каждого частотного диапазона и PR кЭЭГ (PR = (d + q)/(a + b) частоты) были рассчитаны для каждой записи и использовались в статистическом анализе. Увеличение индекса PR указывает на замедление ЭЭГ, в то время как снижение PR отражает десинхронизацию/ускорение ЭЭГ.

Оценка эффективности лечения

Основными критериями эффективности являлись оценка по шкале ADAS-cog+ и изменения индекса PR кЭЭГ от исходного уровня.

Статистика

Изменение балла по сравнению с исходным по ADAS-cog+ и PR кЭЭГ были проанализированы с помощью ANCOVA с использованием базовой оценки в качестве независимых переменных. Наименьшее среднеквадратическое значение (+/- стандартное отклонение [СО]) оценивали для каждого пациента, разницу между каждой дозой церебролизина и плацебо суммировали с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Корреляции между изменением оценки когнитивной производительности и процент изменения значения PR кЭЭГ были проанализированы с помощью теста прямой корреляции Пирсона. Результаты были представлены в виде среднего +/- СО. Вероятность значения ниже 0,05 считалась статистически значимой.

Результаты исследования

Демографические данные, длительность основного заболевания и его тяжесть были схожи в группах. Незначительная разница наблюдалась в соотношении мужчин и женщин в подгруппах пациентов, получавших церебролизин. Однако не было найдено никаких различий, связанных с полом, для любого из оцениваемых параметров (возраст, продолжительность заболевания, балл по MMSE и ADAS-cog+).

У пациентов, принимавших церебролизин, по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное уменьшение PR кЭЭГ и количества баллов по ADAS-cog+ на 16-й неделе (рис. 1, 2). Это указывает на наличие позитивных эффектов церебролизина на когнитивные функции и кЭЭГ-активность у больных СД в течение, по крайней мере, 12 недель после прекращения лечения. Различия в результатах терапии на 16-й неделе между группами церебролизина и плацебо были статистически значимыми (р < 0,05) для значений PR только при применении дозы 30 мл и для оценки по ADAS-cog+ при использовании обеих дозировок. У пациентов, которые получали плацебо, в течение исследования не было статистически значимых изменений в оценке PR. В это же время у больных, которые получали церебролизин, наблюдалось уменьшение PR в конце лечения, которое поддерживалось спустя 12 недель. Уменьшение оценки PR вследствие применения обеих дозировок церебролизина достоверно не различались. Снижение мощности активности d-волн и повышение мощности активности a-волн наблюдались при применении обеих доз церебролизина, но существенные различия в мощности активности d-волн по сравнению с плацебо на 16-й неделе отмечались только вследствие применения 30 мл церебролизина (разница в лечении: -5,67, 95% ДИ -11,11/-0,22; р = 0,042). Улучшение когнитивных функций наблюдалось при применении 10 мл церебролизина и было значимым в конце фазы активной терапии (4-я неделя, р = 0,006) и на 16-й неделе (р = 0,011). Лечение церебролизином в дозе 30 мл улучшило когнитивные функции в той же степени (уменьшение на 2 балла по ADAS-cog+) на 4-й и 16-й неделе, но различия по сравнению с плацебо были значимыми только в 16 недель (р = 0,023). На 16-й неделе у пациентов группы плацебо отмечалось небольшое ухудшение на 1 балл по ADAS-cog+. Значимая положительная корреляция между изменением оценки PR и ADAS-cog+ по сравнению с исходными наблюдалась у всей выборки больных на 4-й (R = 0,508, р = 0,003) и 16-й неделе (R = 0,370, р = 0,034). Эта корреляция указывает на то, что улучшение когнитивных функций (отрицательные изменения по ADAS-cog+) связано с увеличением ЭЭГ-активности (негативные изменения PR) сразу же после лечения и спустя 12 недель.

Обсуждение

Результаты этого открытого исследования показали наличие значимых эффектов от применения церебролизина на когнитивные функции и параметры кЭЭГ у пациентов с СД, которые сохраняются до 12 недель после прекращения лечения, а также наличие положительной корреляции между изменениями когнитивной деятельности и ЭЭГ-активности. По сравнению с группой приема плацебо на 16-й неделе исследования в группе назначения церебролизина в дозах 10 и 30 мл сохранялось улучшение, а также значительно уменьшилось замедление ЭЭГ в группе применения дозировки 30 мл.

Изменение ЭЭГ-активности вследствие приема церебролизина показало дозозависимый эффект, увеличение a-активности, уменьшение активности d-волн и PR кЭЭГ были более выраженными при применении 30 мл препарата. Хотя эти отличия на ЭЭГ уменьшались примерно на треть при сравнении результатов на 4 (конец лечения) и 16 неделе исследования, различия между группами приема церебролизина и плацебо были статистически значимыми через 12 недель после прекращения терапии. Эти данные указывают на длительное влияние церебролизина на ЭЭГ-активность при СД. Значительное уменьшение замедления кЭЭГ было обнаружено после одного курса лечения 30 мл церебролизина и спустя 3 месяца у пациентов с черепно-мозговой травмой умеренной тяжести. Сохранение активирующих эффектов церебролизина на ЭЭГ-активность при СД связано с его нейротрофическим механизмом действия, который может быть опосредован продолжительным увеличением синаптических контактов. Поскольку кЭЭГ-активность коррелирует с церебральным метаболизмом глюкозы у пациентов с СД и церебролизин регулирует экспрессию транспортера глюкозы GLUT-1 через гематоэнцефалический барьер, долгосрочное влияние церебролизина на обмен глюкозы в головном мозге может представлять альтернативный механизм, с помощью которого можно поддерживать уменьшение замедления кЭЭГ у лиц с СД. По данным последних исследований, церебролизин в дозе 30 мл значительно снижает уровень TNF-a в сыворотке крови пациентов с БА, и этот эффект сохраняется до 12 недель после отмены терапии. Ингибирующий эффект церебролизина на уровень TNF-a, возможно, объясняется его воздействием на короткие интерферирующие РНК, ответственные за синтез TNF-a, уменьшая его экспрессию в соматосенсорной коре крыс и частоту d-волн на ЭЭГ. Также возможно, что тормозящее действие церебролизина на TNF-a в головном мозге может объяснить уменьшение d-активности, которую стимулирует данное соединение, у лиц с СД.

Значительные улучшения когнитивных функций наблюдались при применении двух дозировок церебролизина. Эти данные согласуются с результатами других последних двойных слепых исследований. Так, прием 20 мл церебролизина достоверно значимо улучшает когнитивные функции по сравнению с плацебо у пациентов с СД, и этот эффект сохраняется через 8 недель после введения последней дозы препарата. В данном исследовании также отмечалась зависимость между степенью улучшения когнитивных функций и уровнем замедления кЭЭГ, о чем свидетельствует значительная корреляция между изменением оценки по ADAS-cog+ и PR кЭЭГ. Этот факт позволяет предположить, что эффекты церебролизина на когнитивные функции и ЭЭГ-активность связаны между собой. Принимая во внимание повышение частоты медленных волн на ЭЭГ и снижение PR a/d-волн у пациентов с СД, увеличение активности на ЭЭГ при применении церебролизина отражает менее патологический паттерн биоэлектрической активности головного мозга. Молекулярные механизмы, потенциально вовлеченные в восстановление активности на ЭЭГ, также могут быть значимы для улучшения когнитивных функций при применении церебролизина у лиц с СД.

Данное клиническое исследование подтверждает долгосрочные положительные эффекты применения церебролизина на когнитивные функции и замедление активности на кЭЭГ, а также определяет целесообразность его рекомендаций при СД легкой и умеренной степени тяжести. На основании положительной связи между изменениями когнитивных функций и кЭЭГ-активности при применении церебролизина можно предположить, что параметры кЭЭГ могут быть использованы в качестве биологических маркеров в клинических исследованиях других препаратов для лечения СД.

Подготовила Станислава Матюха

* * *