сховати меню

Влияние церебролизина на когнитивные функции и замедление кЭЭГ у лиц с сосудистой деменцией

Цереброваскулярные заболевания являются основной причиной сосудистой деменции (СД) и часто связаны с болезнью Альцгеймера (БА) (в этом случае возникают деменции смешанного генеза). Данные нескольких недавних исследований с использованием количественной электроэнцефалографии (кЭЭГ) показали, что увеличение мощности медленных частот на ЭЭГ, снижение количественного отношения мощностей (PR) a/d-волн и сочетание очаговых и диффузных аномалий на ЭЭГ способствуют дифференциации деменции сосудистого и смешанного генеза от БА. Эти данные подтверждают использование параметров кЭЭГ в качестве биомаркеров в клинических исследованиях СД. В статье D.F. Muresanu, X.A. Alvarez et al. «Persistence of the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in vascular dementia patients: results of a 3-month extension study», опубликованной в журнале Journal of the Neurological Sciences (2010; 29; 179-183), представлены результаты трехмесячного исследования влияния церебролизина на когнитивные функции и замедления кЭЭГ у пациентов с СД, а также длительности сохранения этих эффектов после терапии.

По данным современных исследований ишемических повреждений головного мозга, молекулы, участвующие в регуляции апоптоза и воспаления (например, фактор некроза опухоли a, TNF-a), представляют собой потенциальные цели, на которые возможно воз- действие препаратами, применяемыми для лечения СД. Результаты исследования Taishi et al. показали, что торможение экспрессии TNF-a в головном мозге приводит к уменьшению d-активности на ЭЭГ у крыс. Эти данные поддерживают эффективность использования кЭЭГ для мониторинга терапевтических вмешательств при СД.
Ранее сообщалось об улучшении когнитивных функций, уменьшении замедления ЭЭГ-активности, а также положительной корреляции между изменениями когнитивных функций и кЭЭГ-активности после одномесячной терапии церебролизином, вводимым в двух различных дозах пациентам с легкой или умеренной степенью тяжести СД. Однако длительность сохранения влияния церебролизина на параметры кЭЭГ после прекращения наблюдения никогда не исследовались у лиц с СД.
Церебролизин – нейропептидный препарат, действующий подобно эндогенным трофическим факторам, который показал свою эффективность при лечении БА и СД. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что церебролизин уменьшает продукцию b-амилоида в головном мозге путем ингибирования активности Cdk-5 и GSK-3 у трансгенных мышей и уменьшает воспаление нервных тканей in vitro и in vivo. Также недавно установлено, что церебролизин дозозависимо снижает уровень TNF-a в крови у пациентов с БА.
В данном открытом двойном слепом исследовании (D.F. Muresanu, X.A. Alvarez et al., 2010) оценивали изменения когнитивных функций (с помощью подраздела для оценки когнитивных функций модифицированной шкалы оценки болезни Альцгеймера, ADAS-cog+) и замедление кЭЭГ-активности (с помощью PR a- + b- и d- + q-волн) через 12 недель после окончания четырехнедельной терапии церебролизином в дозах 10 и 30 мл или плацебо (физиологический раствор) пациентов с СД. Также была проанализирована корреляция между изменением оценки когнитивных функций по шкале ADAS-cog+ по сравнению с исходной и PR кЭЭГ.

Материалы и методы исследования
В двойной слепой фазе исследования приняли участие 33 из 41 пациента с СД (согласно критериям NINDS-АIREN). Участники (17 женщин и 16 мужчин, средний возраст – 71,6 ± 10,6 года, диапазон – 52- 88 лет, 25 случаев – подкорковая СД и 8 случаев – мультиинфарктная СД) имели СД от легкой до умеренной степени тяжести и оценку по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) от 9 до 26 (включительно). Лекарственные средства, которые принимали больные до включения в исследование, были идентичны в группах, дозы сохранялись без изменений, по крайней мере, один месяц до включения в исследование и в течение всего испытания.

Дизайн исследования и схемы лечения
В данное открытое двойное слепое 12-недельное контролируемое плацебо исследование включен 41 пациент с СД, который был рандомизирован на три группы: 1-я группа получала 10 мл церебролизина (n = 16), 2-я – 30 мл церебролизина (n = 15) и 3-я – плацебо (n = 10). Однако у 8 больных (3 из 1-й группы, 4 – из 2-й и 1 – из 3-й) оценка во время второго визита не проводилась, так как одному из них был назначен новый препарат, а 5 пациентов вовремя не посетили врача, согласно протоколу исследования. Пациенты и персонал, которые принимали участие в оценке, не знали о назначенном лечении. Первый визит пациентов к врачу был на протяжении 10 дней до начала терапии. Далее они 5 дней в неделю в течение 4 недель получали церебролизин внутривенно (10 мл или 30 мл с 40 мл или 20 мл физиологического раствора соответственно) или плацебо (50 мл физиологического раствора). Следующий визит пациенты совершали в течение 10 дней после последней внутривенной инфузии, заключительный визит осуществлялся на 12-й ± 1-й неделе после окончания лечения.

Цели исследования
Изучить потенциальные эффекты церебролизина на когнитивные функции и кЭЭГ-активность у больных СД через 3 месяца после прекращения терапии.

Процедуры оценки
Нейропсихологическая оценка (ADAS-cog+) и записи кЭЭГ, выполненные в начале исследования, после лечения (4-я неделя) и 12 недель спустя (16-я неделя).
Биоэлектрическую активность мозга оценивали с помощью компьютеризированного спектрального анализа ЭЭГ и топографического картирования мозга. ЭЭГ проводили в состоянии покоя и с закрытыми глазами с помощью 19 электродов, зафиксированных эластичной шапкой (ECI-Electro cap). Импеданс электрода был ниже 3 кОм, и все электроды были связаны с электродом возле уха. Сигнал ЭЭГ был отфильтрован в диапазоне 0,5-30 Гц с помощью цифрового усилителя ЭЭГ, оцифрован и сохранен на магнитных дисках для дальнейшего анализа. ЭЭГ была визуально проверена «слепым» исследователем. Для спектрального анализа выбраны участки ЭЭГ (10 с) без артефактов, выполненные с быстрым преобразованием Фурье с использованием SCAN LT. Данные были стандартизированы, и относительную силу (%) использовали в качестве эталонного параметра. Были изучены следующие диапазоны частот: d (0,5-4 Гц), q (4-8 Гц), a (8-12 Гц) и b (12-16 Гц). Эти диапазоны частот были выбраны в соответствии с теми, которые использовались в предыдущих исследованиях применения церебролизина при черепно-мозговых травмах и СД. Средняя оценка относительной силы для каждого частотного диапазона и PR кЭЭГ (PR = (d + q)/(a + b) частоты) были рассчитаны для каждой записи и использовались в статистическом анализе. Увеличение индекса PR указывает на замедление ЭЭГ, в то время как снижение PR отражает десинхронизацию/ускорение ЭЭГ.

Оценка эффективности лечения
Основными критериями эффективности являлись оценка по шкале ADAS-cog+ и изменения индекса PR кЭЭГ от исходного уровня.

Статистика
Изменение балла по сравнению с исходным по ADAS-cog+ и PR кЭЭГ были проанализированы с помощью ANCOVA с использованием базовой оценки в качестве независимых переменных. Наименьшее среднеквадратическое значение (+/- стандартное отклонение [СО]) оценивали для каждого пациента, разницу между каждой дозой церебролизина и плацебо суммировали с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Корреляции между изменением оценки когнитивной производительности и процент изменения значения PR кЭЭГ были проанализированы с помощью теста прямой корреляции Пирсона. Результаты были представлены в виде среднего +/- СО. Вероятность значения ниже 0,05 считалась статистически значимой.

Результаты исследования
Демографические данные, длительность основного заболевания и его тяжесть были схожи в группах. Незначительная разница наблюдалась в соотношении мужчин и женщин в подгруппах пациентов, получавших церебролизин. Однако не было найдено никаких различий, связанных с полом, для любого из оцениваемых параметров (возраст, продолжительность заболевания, балл по MMSE и ADAS-cog+).
У пациентов, принимавших церебролизин, по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное уменьшение PR кЭЭГ и количества баллов по ADAS-cog+ на 16-й неделе (рис. 1, 2). Это указывает на наличие позитивных эффектов церебролизина на когнитивные функции и кЭЭГ-активность у больных СД в течение, по крайней мере, 12 недель после прекращения лечения. Различия в результатах терапии на 16-й неделе между группами церебролизина и плацебо были статистически значимыми (р < 0,05) для значений PR только при применении дозы 30 мл и для оценки по ADAS-cog+ при использовании обеих дозировок. У пациентов, которые получали плацебо, в течение исследования не было статистически значимых изменений в оценке PR. В это же время у больных, которые получали церебролизин, наблюдалось уменьшение PR в конце лечения, которое поддерживалось спустя 12 недель. Уменьшение оценки PR вследствие применения обеих дозировок церебролизина достоверно не различались. Снижение мощности активности d-волн и повышение мощности активности a-волн наблюдались при применении обеих доз церебролизина, но существенные различия в мощности активности d-волн по сравнению с плацебо на 16-й неделе отмечались только вследствие применения 30 мл церебролизина (разница в лечении: -5,67, 95% ДИ -11,11/-0,22; р = 0,042). Улучшение когнитивных функций наблюдалось при применении 10 мл церебролизина и было значимым в конце фазы активной терапии (4-я неделя, р = 0,006) и на 16-й неделе (р = 0,011). Лечение церебролизином в дозе 30 мл улучшило когнитивные функции в той же степени (уменьшение на 2 балла по ADAS-cog+) на 4-й и 16-й неделе, но различия по сравнению с плацебо были значимыми только в 16 недель (р = 0,023). На 16-й неделе у пациентов группы плацебо отмечалось небольшое ухудшение на 1 балл по ADAS-cog+. Значимая положительная корреляция между изменением оценки PR и ADAS-cog+ по сравнению с исходными наблюдалась у всей выборки больных на 4-й (R = 0,508, р = 0,003) и 16-й неделе (R = 0,370, р = 0,034). Эта корреляция указывает на то, что улучшение когнитивных функций (отрицательные изменения по ADAS-cog+) связано с увеличением ЭЭГ-активности (негативные изменения PR) сразу же после лечения и спустя 12 недель.

vlijaniezere1.pngvlijaniezere2.png

Обсуждение
Результаты этого открытого исследования показали наличие значимых эффектов от применения церебролизина на когнитивные функции и параметры кЭЭГ у пациентов с СД, которые сохраняются до 12 недель после прекращения лечения, а также наличие положительной корреляции между изменениями когнитивной деятельности и ЭЭГ-активности. По сравнению с группой приема плацебо на 16-й неделе исследования в группе назначения церебролизина в дозах 10 и 30 мл сохранялось улучшение, а также значительно уменьшилось замедление ЭЭГ в группе применения дозировки 30 мл.
Изменение ЭЭГ-активности вследствие приема церебролизина показало дозозависимый эффект, увеличение a-активности, уменьшение активности d-волн и PR кЭЭГ были более выраженными при применении 30 мл препарата. Хотя эти отличия на ЭЭГ уменьшались примерно на треть при сравнении результатов на 4 (конец лечения) и 16 неделе исследования, различия между группами приема церебролизина и плацебо были статистически значимыми через 12 недель после прекращения терапии. Эти данные указывают на длительное влияние церебролизина на ЭЭГ-активность при СД. Значительное уменьшение замедления кЭЭГ было обнаружено после одного курса лечения 30 мл церебролизина и спустя 3 месяца у пациентов с черепно-мозговой травмой умеренной тяжести. Сохранение активирующих эффектов церебролизина на ЭЭГ-активность при СД связано с его нейротрофическим механизмом действия, который может быть опосредован продолжительным увеличением синаптических контактов. Поскольку кЭЭГ-активность коррелирует с церебральным метаболизмом глюкозы у пациентов с СД и церебролизин регулирует экспрессию транспортера глюкозы GLUT-1 через гематоэнцефалический барьер, долгосрочное влияние церебролизина на обмен глюкозы в головном мозге может представлять альтернативный механизм, с помощью которого можно поддерживать уменьшение замедления кЭЭГ у лиц с СД. По данным последних исследований, церебролизин в дозе 30 мл значительно снижает уровень TNF-a в сыворотке крови пациентов с БА, и этот эффект сохраняется до 12 недель после отмены терапии. Ингибирующий эффект церебролизина на уровень TNF-a, возможно, объясняется его воздействием на короткие интерферирующие РНК, ответственные за синтез TNF-a, уменьшая его экспрессию в соматосенсорной коре крыс и частоту d-волн на ЭЭГ. Также возможно, что тормозящее действие церебролизина на TNF-a в головном мозге может объяснить уменьшение d-активности, которую стимулирует данное соединение, у лиц с СД.
Значительные улучшения когнитивных функций наблюдались при применении двух дозировок церебролизина. Эти данные согласуются с результатами других последних двойных слепых исследований. Так, прием 20 мл церебролизина достоверно значимо улучшает когнитивные функции по сравнению с плацебо у пациентов с СД, и этот эффект сохраняется через 8 недель после введения последней дозы препарата. В данном исследовании также отмечалась зависимость между степенью улучшения когнитивных функций и уровнем замедления кЭЭГ, о чем свидетельствует значительная корреляция между изменением оценки по ADAS-cog+ и PR кЭЭГ. Этот факт позволяет предположить, что эффекты церебролизина на когнитивные функции и ЭЭГ-активность связаны между собой. Принимая во внимание повышение частоты медленных волн на ЭЭГ и снижение PR a/d-волн у пациентов с СД, увеличение активности на ЭЭГ при применении церебролизина отражает менее патологический паттерн биоэлектрической активности головного мозга. Молекулярные механизмы, потенциально вовлеченные в восстановление активности на ЭЭГ, также могут быть значимы для улучшения когнитивных функций при применении церебролизина у лиц с СД.
Данное клиническое исследование подтверждает долгосрочные положительные эффекты применения церебролизина на когнитивные функции и замедление активности на кЭЭГ, а также определяет целесообразность его рекомендаций при СД легкой и умеренной степени тяжести. На основании положительной связи между изменениями когнитивных функций и кЭЭГ-активности при применении церебролизина можно предположить, что параметры кЭЭГ могут быть использованы в качестве биологических маркеров в клинических исследованиях других препаратов для лечения СД.

Подготовила Станислава Матюха

* * *

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2011 Рік

Зміст випуску 5-3, 2011

Зміст випуску 2-1, 2011

Зміст випуску 8 (35), 2011

Зміст випуску 7 (34), 2011

Зміст випуску 6 (33), 2011

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.