Розділи:
Погляд на проблему
Эффекты плацебо в неврологии
В обзорной статье Dumitriu et al. «Placebo effects in neurological diseases», опубликованной в Journal of Medicine and Life (2010; 3 (2): 114-121), рассматриваются современные представления об эффектах плацебо
в неврологии. Влияние ложных медицинских вмешательств в сочетании с тщательным наблюдением за естественным течением заболевания позволяют понять истинную эффективность и последствия применения лекарственных средств. Для полного понимания эффектов плацебо необходимо изучать
не только психологические его стороны, но и нейробиологические процессы, лежащие в основе феномена. Патогенетические механизмы многих неврологических заболеваний могут взаимодействовать с нейрональными цепочками, принимающими участие в восприятии симптомов заболевания.
В статье обсуждается роль эффектов плацебо при отдельных неврологических заболеваниях и состояниях, таких как болезнь Паркинсона (БП), нейропатическая и головная боль, рассеянный склероз (РС) и эпилепсия.
Термин «плацебо», который в дословном переводе с латинского означает «буду угоден», используется в медицине для обозначения биологически инертных субстанций или ложных хирургических вмешательств, которые оказывают «эффект плацебо», характеризующийся более благоприятным течением заболевания. Некоторые авторы считают эффект плацебо формой межличностного излечения, отличной от естественного развития заболевания, которая в некоторой мере присутствует во всех восстановительных процессах. В настоящее время в свете проводимых ежегодно многократных рандомизированных контролируемых исследований доказательные данные об эффектах плацебо накапливаются особенно быстро. Диапазон благоприятных эффектов, связанных с приемом плацебо при лечении неврологических заболеваний, варьируется от облегчения различных типов боли, таких как головная и нейропатическая, частичного регресса проявлений БП, снижения частоты судорожных приступов при эпилепсии, уменьшения проявлений РС, до благоприятного влияния на когнитивные расстройства и нарушения настроения.
Недавние достижения в визуализации мозга позволили лучше понять нейробиологические механизмы эффектов плацебо, среди которых наиболее изучена роль дофаминергической и опиоидной систем головного мозга. Плацебо –
золотой стандарт сравнения в клинических исследованиях по изучению новых препаратов, но его эффекты не всегда могут быть надлежащим образом отграничены дизайном исследования, что является предметом споров в научном сообществе. В последнее время были опубликованы многочисленные обзоры, посвященные проблеме изучения эффектов плацебо при неврологических заболеваниях.
Физиологические аспекты эффектов плацебо
По всей видимости, некоторые физиологические механизмы делают свой вклад в появление, усиление и длительность эффектов плацебо, а именно, классическое кондиционирование и когнитивные факторы, такие как ожидание, желание и награда. Наиболее важным остается классическое кондиционирование – процесс, который
изучался во многих клинических исследованиях посредством применения активного препарата до того, как назначалось плацебо, либо при помощи уменьшения интенсивности болевого стимула в то же время, когда пациент принимал плацебо.
Кондиционирование является распространенным психологическим механизмом, при котором ранний долгосрочный опыт пациента оказывает влияние на результаты; при этом значение имеют взаимоотношения врач – пациент, место проведения исследования, особенности применяемого препарата, путь и кратность его введения.
Ожидаемое пациентом клиническое улучшение – также один из факторов, который запускает и поддерживает эффект плацебо. Значение ожиданий больного было выявлено в исследованиях со сбалансированным в отношении плацебо дизайном, что схематически можно описать как включение пациентов в одну из четырех групп:
• группа активного лечения, пациентам которой говорят, что они получают активную терапию;
• группа активного лечения, где пациентам говорят, что они получают плацебо;
• группа плацебо, пациентам которой говорят, что они получают активное лечение;
• группа плацебо, в которой пациентам говорят, что они получают плацебо.
В одном исследовании с таким дизайном, в котором изучали лиц с кокаиновой зависимостью, показано, что в группе получавших метилфенидат церебральный метаболизм глюкозы был выше среди тех лиц, которым говорили, что они принимают активный препарат, по сравнению с теми, которым говорили, что они получают плацебо.
Очень важно, чтобы пациент имел ощущение контроля над заболеванием, чего можно достичь посредством активного его вовлечения в процесс лечения, так как это позволяет повысить вероятность благоприятных эффектов. Кроме того, более выраженный эффект плацебо отмечался, когда пациентам устанавливали точный диагноз, проводили диагностические тесты, когда им говорили, что в лечении будет использоваться новый метод и после этого им станет лучше. Считается, что эффекты плацебо можно усилить при помощи вербальной суггестии, что повышает ожидания пациента в плане уменьшения боли и снижает воспринимаемую необходимость в ее облегчении; избегание такого внушения может снизить выраженность эффектов плацебо. В одном исследовании было показано, что индукция сильного ожидания аналгезии перед сном может выступать в качестве метода усиления эффектов плацебо.
В другом исследовании была выявлена сильная связь некоторых личностных характеристик, таких как поведенческий драйв, поиски новшеств и веселья (так называемые дофамин-зависимые качества), и склонности к развитию аналгезии, связанной с приемом плацебо.
Исход заболевания, несомненно, зависит от взаимоотношений врача с пациентом. Отношение врача запускает некоторые оказывающие благоприятное или неблагоприятное влияние нейропсихологические механизмы, которые, соответственно, приводят к облегчению или отягощению состояния. Любопытно отметить, что пациенты склонны сообщать о лучших результатах при лечении плацебо, чем врачи.
Нейробиологические основы эффектов плацебо
Первый важный шаг в понимании биологических механизмов эффектов плацебо был сделан Levine et al. в 1978 г., которые в эксперименте показали, что анальгетический эффект, вызванный инертным веществом, можно заблокировать налоксоном – антагонистом опиоидных рецепторов. Затем, по мере накопления новых данных, сформировались более детальные представления о роли опиатной системы. Например, отмечено усиление индуцированной плацебо аналгезии при использовании антагониста холецистокининовых рецепторов проглумида. Сегодня достигнуто согласие на предмет того, что основным медиатором эффектов плацебо при различных вариантах боли является эндогенная опиатная система и, в частности, активация m-опиоидных рецепторов. Это было показано на основании результатов измерения мозгового кровотока посредством функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 11Скарфентанилом – веществом, селективно связывающимся с m-опиоидными рецепторами. Во время индуцированной плацебо аналгезии отмечалось снижение активации зон, связанных с восприятием боли (ростральные передние отделы поясной коры, префронтальная кора, островок, таламус, амигдала, прилежащее ядро и периакведуктальное серое вещество). Более детальное изучение связанной с плацебо аналгезии c помощью ПЭТ позволило выявить следующие вовлеченные в процесс зоны: ростральные передние отделы поясной коры, орбитофронтальные и дорсолатеральные зоны префронтальной коры, задние и передние отделы островка, прилежащее ядро, амигдала, таламус, гипоталамус, периакведуктальное серое вещество, дорсальные ядра шва и клиновидное ядро.
В одном исследовании для уменьшения индуцированной плацебо аналгезии применяли налоксон и в это время регистрировали вовлеченные в процесс структуры с помощью фМРТ. Таковыми оказались ростральные передние отделы поясной коры, периакведуктальное серое вещество, гипоталамус и ростральные вентромедиальные отделы продолговатого мозга. Эффект плацебо связан не только с влияниями супраспинального уровня, но и с процессами, происходящими на уровне спинного мозга. Эти данные основываются на результатах исследования, в котором применяли фМРТ, и было показано, что при использовании плацебо спинальная активность, связанная с болью, также снижается. Однако активация центральной нервной системы (ЦНС), связанная с плацебо-аналгезией и вызванная опиатами, лишь частично противопоставляется, причем амплитуда активации выше для опиатов.
В основе плацебо-аналгезии лежит действие не только опиоидной системы, но и других путей. Считается, что ожидание, опосредуемое опиоидной системой, приводит к индукции плацебо-аналгезии, а процесс кондиционирования может иметь связь с другими биохимическими системами в соответствии с препаратом, который изначально назначался. Когда для кондиционирования применяют опиат, аналгезия развивается опосредованно через опиатную систему и может быть заблокирована налоксоном; когда применяется другой препарат, например, кеторолак, то плацебо-аналгезия реализуется через другую систему и не может быть заблокирована налоксоном.
Была выявлена дихотомия преходящих и стойких анальгетических эффектов плацебо, и на основании данных фМРТ показано, что эффекты, возникающие в различные интервалы времени, происходят в разных участках ЦНС. Преходящий компонент плацебо-анальгезии опосредуется когнитивными зонами мозга, такими как речевые центры в доминантном полушарии и исполнительные функциональные центры недоминантного полушария. Стойкий компонент связан с функционированием эмоциональных зон, которые находятся в височной и парагиппокампальной областях.
При помощи ПЭТ с D2/D3-рецепторной меткой 11Cраклопридом была продемонстрирована активация дофаминергической системы при приеме плацебо.
В одном из исследований на здоровых добровольцах было показано, что внутривенное введение плацебо приводило к высвобождению дофамина в базальных ядрах. У пациентов с БП применение плацебо сопровождается выделением дофамина как в дорсальном, так и в вентральном стриатуме и лимбической системе. Повышение содержания дофамина в дорсальных отделах полосатого тела логично увязывается с частичным регрессом симптомов БП. Но активация вентрального стриатума и прилежащего ядра является следствием
работы дофамин-зависимой системы вознаграждения – механизма, который может лежать в основе эффектов плацебо при других, отличных от БП состояниях. Степень дофаминовой активации на уровне прилежащего ядра представляется очень важной, так как коррелирует с ожидаемой субъектом аналгезией, актуализацией этой аналгезии и ее амплитудой. Также считается, что через дофаминовую систему опосредуются эффекты плацебо нейроиммуномодуляции.
Серотонинергическая система, видимо, играет роль в механизмах эффектов плацебо, наблюдаемых у пациентов с депрессией, что было показано в одном исследовании с применением ПЭТ, в котором сравнивали метаболизм глюкозы на фоне применения плацебо и флуоксетина. После приема плацебо показатель метаболизма повышался в префронтальной, передней и задней поясной, премоторной, задней инсулярной, париетальной зонах и снижался в субгенуальной поясной, парагиппокампальной областях и таламусе; аналогичные изменения были выявлены на фоне терапии флуоксетином. Однако следут отметить, что только при приеме флуоксетина отмечались изменения в некоторых дополнительных субкортикальных и лимбических зонах, и считается, что это лежит в основе стойкости лечебных эффектов.
Эффекты плацебо при неврологических заболеваниях
Болезнь Паркинсона
В клинических исследованиях, в которых изучали противопаркинсонические препараты, методы глубокой стимуляции мозга, трансплантацию фетальных дофаминергических нейронов и сравнивали их с плацебо, было показано, что в группах плацебо отмечалось значительное улучшение моторных функций. Когда провели четкую оценку связанного с плацебо улучшения по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), усредненный ответ на терапию плацебо (улучшение моторных показателей по UPRDS хотя бы на 50% или снижение показателя хотя бы
на 2 балла по разным ее разделам), по данным многих исследований, составил примерно 16%. Ответ на прием плацебо был более выраженным среди пациентов с более высоким базовым баллом по UPDRS, при течении заболевания с моторными флуктуациями и на фоне применения большего числа инвазивных процедур. Наблюдаемые улучшения распределялись подобным образом в течение 6-месячного периода.
Ожидание улучшения, обусловленное приемом плацебо, приводит к высвобождению дофамина в стриатуме (как было показано при помощи ПЭТ с применением раклоприда), что сопровождается регрессом моторных симптомов БП. В одном из исследований поднимался вопрос о том, является ли обусловленное плацебо улучшение при БП адекватной платой за ухудшение дискинезии, так как считается, что она вызывается чрезмерным количеством дофамина. Однако полученные результаты противоречили данной гипотезе: связанное с плацебо обострение дискинезии развилось у меньшего числа пациентов по сравнению с теми, у которых имел место регресс симптомов, кроме того, наблюдалось несоответствие в частоте изменений симптомов БП и дискинезии. Такие результаты объяснили сложными механизмами, лежащими в основе дискинезии, – это не просто гипердофаминергическое состояние, но и результат сенситизации рецепторов и периодической («пульсирующей») дофаминовой активности. Более того, считается, что и другие нейрохимические механизмы влияют на улучшение симптомов дискинезии, которые наблюдаются при использовании плацебо, и, в частности, включают глутаматергические, ГАМК-ергические, a2-адренергические, серотонинергические 5-HT1A- и 5-HT2A-рецепторы, опиоидные, гистаминовые H3-рецепторы, аденозиновые A2A-рецепторы, моноаминные транспортные и каннабиноидные CВ1-рецепторные системы. Эффекты плацебо как при паркинсонизме, так и при дискинезии, видимо, испытывают влияние, связанное с альтерацией NMDA-рецепторного комплекса, которые играют определенную роль в механизмах ожидания и награды.
В одном исследовании в течение годичного периода двойного слепого наблюдения изучали качество жизни пациентов с выраженной прогрессирующей БП, которым проводили трансплантацию человеческих эмбриональных дофаминергических нейронов или ложную операцию. Оценка качества жизни представляла собой комплексный показатель, основанный на оценках различных шкал, обычно применяющихся при БП (UPDRS и шкала оценки сна при болезни Паркинсона), так и более общих. Через год в обеих группах отмечалось статистически достоверное улучшение функционирования без значительных отличий показателя качества жизни в начальной фазе исследования. Был показан мощный ответ на плацебо при БП, который, видимо, обусловлен экстремальной природой самого плацебо (ложная нейрохирургическая операция) и тем фактом, что в течение периода наблюдения ни медицинский персонал, ни пациенты не знали, какой именно метод использовался в конкретном случае.
Эффект плацебо при БП изучали также у пациентов, которым проводили имплантацию электродов для проведения глубокой стимуляции мозга; движения рукой были быстрее, когда больные получали позитивные сигналы и им проводили ложную процедуру. В другом исследовании изучали активность отдельных нейронов субталамического ядра у лиц, которым имплантировали электроды для глубокой стимуляции мозга; у пациентов, которые ответили на плацебо, на фоне улучшения, отмеченного как врачом, так и самим пациентом, отмечалось значительное уменьшение нейрональных разрядов в субталамическом ядре.
Нейропатическая боль
В обзоре 14 исследований по изучению эффективности габапентина по сравнению с плацебо при различных вариантах нейропатической боли (постгерпетическая невралгия, диабетическая нейропатия, боль, связанная с карциномами, фантомная боль в конечностях, синдром Гийена – Барре и боль после спинальной травмы) сообщалось в среднем о 19% показателе ответа на плацебо.
Видимо, эффект плацебо при нейропатической боли зависит от ее инициальной интенсивности и места оказания помощи. Таковы результаты анализа трех исследований, в которых изучали эффективность ламотриджина при нейропатических болевых синдромах. Амплитуда эффекта плацебо в отношении снижения выраженности боли (на основании оценки по шкале интенсивности болевых ощущений) была выше у пациентов с изначально более выраженным болевым синдромом и у лиц, которые находились в центрах с более быстрым набором пациентов.
Примечательно, что в некоторых исследованиях сообщается об угнетении функционирования опиоидной и дофаминергической системы у пациентов с хроническими болевыми синдромами, что связывают со сниженной нейробиологической способностью отвечать на терапию плацебо.
Головная боль
В ходе анализа 13 контролируемых плацебо трайлов, в которых изучали детей и подростков с мигренью, было выявлено уменьшение выраженности боли в 38-53% случаев (суммарный ответ на терапию плацебо – 46%), а показатель отсутствия боли через два часа варьировался от 17 до 26% (суммарный ответ на терапию плацебо – 21%). Эти показатели оказались меньше тех, которые были получены в североамериканских клинических исследованиях, в результате чего был сделан вывод о большой вариабельности эффектов плацебо при мигрени у детей.
В обзоре 11 клинических трайлов по терапии мигрени сообщалось о большой вариабельности ответов на терапию плацебо: 7-50% в отношении уменьшения боли и 7-17% в отношении полного регресса боли. Суммарный показатель ответа на терапию плацебо для всех этих исследований составил 30% и 9% для полного регресса боли. В других исследованиях и метаанализах сообщалось о подобных показателях.
Рассеянный склероз
При РС очень трудно отличить эффекты, обусловленные плацебо, от естественного течения заболевания, так как во многих случаях оно протекает в рецидивно-
ремитирующей форме. И хотя непонятны причины этого феномена, в одном исследовании по терапии РС интерфероном b-1а сообщается об уменьшении числа очагов по данным МРТ у пациентов группы плацебо.
Эпилепсия
В Кокрановском обзоре метаанализов контролируемых плацебо исследований сообщается о 9,3-16,6% эффективности плацебо – частота судорожных приступов снизилась на > 50%. Это составляет 20-50% эффекта активного препарата, что указывает на необходимость более четкого разграничения истинной эффективности противоиэпилептических препаратов.
Выводы
С 1955 г., когда Beecher сообщил примерно о 30% ответе на терапию плацебо в исследованиях по изучению анальгетических препаратов, были сделаны важные шаги вперед в понимании эффектов плацебо. По мере накопления знаний об эффектах плацебо стало возможным дифференциальное определение влияния этих эффектов при разных патологических состояниях, стала известна широкая вариабельность ответов на терапию плацебо.
В одной из публикаций сообщалось о значительной вариабельности (по разным данным, от 5 до 65%) ответа на лечение плацебо, что зависит как от изучаемой патологии, так и от размера выборки.
Принимая во внимание тот факт, что рандомизированные контролируемые плацебо исследования представляют собой ключевую фазу разработки и внедрения новых методов лечения почти во всех терапевтических областях, более глубокое понимание эффектов плацебо приобрело в наше время огромную значимость. В целом рекомендуется максимально минимизировать влияния плацебо в клинических исследованиях, и самый простой способ этого достичь состоит в том, чтобы врачи старались не высказывать свои предположения в отношении проводимой терапии пациентам. Изучение плацебо при неврологических заболеваниях позволит лучше понять механизмы, лежащие в основе этого феномена. Возможности их применения могут быть очень широкими – не только в неврологии, но и во всех областях медицинской науки.
Чаще предпочтение отдается активным препаратам как более мощным и надежным средствам. Несмотря на это, их применение далеко не всегда гарантирует успех. Более того, до сих пор существуют неврологические заболевания с ограниченными вариантами лечения. Применение плацебо в подобных случаях как средства «последней надежды», может быть гуманистическим и его стоит попробовать. В целом клиницисты склонны рекомендовать применять потенцирующий эффект плацебо в ежедневной практике как безопасную и потенциально эффективную часть терапевтического процесса.
Подготовил Константин Кремец
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
