Нейропатофизиология эпилептических энцефалопатий и непароксизмальных эпилептических расстройств и принципы их лечения

Л.Р. Зенков,Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

В проект новой классификации эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги введена рубрика «Эпилептические энцефалопатии» [1]. Она включает хронические расстройства, при которых главную проблему составляют тяжелые мозговые дисфункции, обусловленные эпилептическими разрядами, проявляющимися на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) как эпилептиформная активность [1-9]. В эту рубрику внесены синдромы и формы известных ранее «катас-трофических эпилептических энцефалопатий», при которых частые и тяжелые эпилептические припадки сочетаются с задержкой или регрессом психоневрологического развития (синдромы Отахара, Уэста, Леннокса — Гасто, Драве и др.). Сюда же отнесены эпилептическая афазия Ландау — Клеффнера и эпилепсия с постоянными комплексами спайк — волна во время медленноволнового сна, клинически проявляющиеся тяжелым нарушением речи и других когнитивных функций, иногда без эпилептических припадков [8, 10-12]. Кроме того, в последние несколько лет в рамках эпилептических энцефалопатий по аналогии с приобретенной эпилептической афазией Ландау — Клеффнера описаны приобретенный эпилептический лобный синдром, аутистические, когнитивные, нейропсихологические, неврологические, поведенческие и другие расстройства [2-5, 8, 12, 13]. В этих случаях поводом для обращения к врачу являются именно перманентные расстройства. В отсутствие припадков эпилептиформная активность на ЭЭГ (если таковая вообще исследуется) рассматривается как эпифеномен, не дающий повода к назначению противоэпилептических препаратов, пациенты трактуются синдромологически без учета патогенетических механизмов нарушений и подвергаются терапии психостимуляторами, ноотропами, психотропными средствами, что обусловливает безуспешность лечения, а нередко и усугубление симптоматики, поскольку многие из этих медикаментов снижают порог судорожной готовности. Для правильного лечения таких больных необходимо понимание нейропатофизиологического механизма данной группы расстройств. Настоящий материал посвящен анализу этой проблемы на основе собственных исследований и данных мировой литературы. Ключом к пониманию причины возникновения перманентных расстройств функций при эпилептических энцефалопатиях является анализ зависимости клинической картины заболевания и локализации эпилептических нарушений по данным ЭЭГ.

При непароксизмальных эпилептических расстройствах, связанных с вовлечением неспецифических срединных структур мозга, проявляющихся на ЭЭГ билатерально-синхронными разрядами эпилептиформной активности, имеет место нарушение функций, определяющих уровень функциональной активности мозга, поле внимания и его фокусировку, общую регуляцию поведения, контроля деятельности [2, 4, 9, 14]. Это объясняет модальную неспецифичность клинических проявлений и определяет характерные черты в ЭЭГ, такие как билатеральная синхрония и широкое распрос-транение по мозгу. Соответственно этому в собственных исследованиях нарушения, связанные с билатерально-синхронными эпилептиформными разрядами (БСЭР), проявлялись обсессивно-компульсивным расстройством, детским аутизмом, шизофреническими расстройствами, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, расстройством деперсонализации – дереализации, депрессивным синдромом, расстройствами поведения и сна. Аналогичные нарушения психики и поведения, связанные с БСЭР, многократно описаны в литературе [2, 4, 15, 16].

Фокальные корковые эпилептические разряды способствуют нарушениям, характерным для функциональной локализации. Префронтальная кора является центром мотивированного внимания, целеполагания, социальной коммуникации, планирования, осознания и контроля эмоций и связанных с ними аспектов поведения: психического и телесного контакта, агрессии, избегания [2, 17]. Она является исполнительным звеном, перерабатывающим информацию от лежащих позади отделов, интегрирующим поступающую информацию с хранящейся в памяти и на этой основе осуществляющей планирование и выполнение поведения, связанного с социализацией [2, 7]. Отсюда комплекс наблюдаемых при эпилептических дисфункциях лобных долей нарушений психики. Характерными психическими непароксизмальными нарушениями при лобно-долевых эпилепсиях являются детский аутизм и другие общие расстройства, шизофреноподобные нарушения. При этом наблюдаются БСЭР на ЭЭГ в фронтополярных и других лобных отведениях [2, 6, 13, 14, 18-22]. Так, были исследованы 37 лиц в возрасте 3-16 лет с поведенческими и психическими расстройствами, без жалоб на эпилептические припадки, с лобными фокусами эпилептиформной активности. У 25 пациентов обращение было связано с расстройс-твами поведения, у 9 были тяжелые расстройства психического развития типа аутизма, у 1 пациентки – галлюцинаторно-кататонические нарушения, у 2 — детская шизофрения. Таким образом, при лобных эпилептических фокусах преобладали формы патологии поведенческого, социального и психотического круга. Нарушения социализации преобладали у пациентов с левосторонними фокусами. Особенно характерна высокая частота билатерально-синхронных лобных разрядов (56,7%) и дополнительно (15%) вторичной билатеральной синхронизации в лобных отделах при латерализованных фокусах, что говорит о роли вовлечения медиальных лимбических лобных структур (поясной извилины и орбитофронтальной коры).

Фокальные латеральные височные эпилептические разряды приводят к длительной (дни и недели) сенсорной афазии (при левополушарных локализациях) и акустической невербальной агнозии (при правополушарных), которые в настоящее время относят к бессудорожным парциальным эпилептическим статусам [2, 23-25].

Не случайно первой описанной формой эпилептической энцефалопатии была эпилептическая афазия Ландау — Клеффнера [2, 5, 10, 26, 27]. Связанными патогенетически с эпилептической афазией, а нередко и протекающими сочетанно формами патологии, являются эпилептические аутистические нарушения развития. У 30-85% детей и подростков с аутистическими расстройствами на ЭЭГ обнаруживается эпилептиформная активность, а лечение, направленное на ее устранение, приводит к клиническому улучшению [2, 5, 19, 20, 28, 29]. Эти данные соответствуют известным представлениям о функциональной специализации височных долей мозга, связанных с мотивацией, вербальной и невербальной коммуникацией, памятью, эмоциями и поведением. Показано, что у ряда пациентов с многолетним диагнозом «шизофрения» при помощи ЭЭГ, включая глубинные электроды, или магнитоэнцефалограммы обнаруживают эпилептические разряды в медиальных височных структурах [2, 14, 15, 22, 29]. Лечение таких больных вальпроевой кислотой приводит к клиническому улучшению, в то время как нейролептики усугубляют симптоматику [14, 30, 31]. В ходе собственных исследований у детей в возрасте 3-16 лет с поведенческими и психическими нарушениями без эпилептических припадков в 12 (5,5%) случаях были выявлены височные эпилептические фокусы. Клиническая картина при височных разрядах разделилась на два основных массива: нарушения речевых функций у 3 пациентов с левосторонним фокусом на ЭЭГ; общие, неспецифические в отношении локальных нейропсихологических функции расстройств развития, личности, эмоционально-аффективные невротические нарушения у 9 больных с правосторонними фокусами. Латерализация выявилась и при анализе нарушений речевых и языковых функций: нарушения семантических и прагматических аспектов речи и языковой памяти наблюдались чаще при левополушарных фокусах, а таковые звукопроизношения и восприятия интонационных аспектов речи преобладали при правополушарных фокусах. Таким образом, при височных фокусах клиническая картина точно соответствует функциональной специализации области локализации эпилептических нарушений.

Анализ собственных данных и данных литературы показывает, что центротемпоральные спайки могут являться причиной тяжелых речевых, познавательных, психических, поведенческих нарушений у детей без эпилептических припадков, из чего следует, что «роландический фокус не так доброкачествен, как когда-то считалось» [2, 32-34].

Окципитальные (затылочные) спайки представляют собой еще один вариант так называемых доброкачественных эпилептиформных разрядов детства. Так называют эпилептиформную активность с локализацией в затылочных и прилегающих областях теменной и височной областей. Окципитальные спайки сочетаются с непароксизмальными расстройствами аутистического типа. Они достоверно чаще наблюдаются в правом полушарии [2, 3]. По определению W. Barbaresi et al. [35], аутизм представляет собой социальное расстройс-- тво, обусловленное нарушением невербальных форм поведения, таких как взгляд глаза в глаза, выражение лица, позы тела и жесты, которые регулируют социальное взаимодействие. Отсюда понятно, что затылочные разряды, нарушая перцептуальные зрительные процессы, оказывают деструктивное влияние на исполнительные функции, вызывая дисфункцию задних отделов правого полушария, связанных с обработкой зрительно-пространственной информации и визуальным гнозисом, необходимыми для социализации и страдающими при аутизме [2, 3, 8, 32, 36]. Был описан эпилептический синдром нарушения развития правого полушария, характеризующийся эмоциональными и интерперсональными трудностями; трудностями паралингвистической коммуникации; нарушением визио-пространственных навыков; дискалькулией и эпилептиформными разрядами в затылочных, задневисочных и заднетеменных отделах справа.

Таким образом, суммируя данные клинико-электроэнцефалографических корреляций при эпилептических энцефалопатиях и непароксизмальных эпилептических расстройствах, можно с достаточным основанием связать наличие перманентных психических и неврологических проявлений с эпилептической активностью в функционально значимых областях мозга. Механизмы непароксизмальных эпилептических расстройств едины с общими механизмами эпилептогенеза. Фокус эпилептической активности представляет собой нейронную сеть, включающую большую пропорцию эпилептических нейронов. Эпилептический нейрон характеризуется нестабильностью мембраны, в результате чего он продуцирует потенциалы действия с большей частотой, подвергая связанные с ним нормальные нейроны повышенной возбуждающей бомбардировке, что влечет нарушение фокальных функций. При захвате больших популяций нейронов развиваются дополнительные клинические нарушения, соответственно вовлекаемой области, как это показано выше. Особенностью эпилептической дисфункции является широкое распространение разрядов по проводящим путям мозга. Именно поэтому эпилептические расстройства функций мозга чаще всего не укладываются в одну узкую рубрику какого-либо неврологического, нейропсихологического, психического или поведенческого синдрома.

Одной из наиболее тревожных особенностей эпилептических энцефалопатий является то, что нарушения функции могут персистировать после исчезновения на ЭЭГ соответствующей им эпилептиформной активности. Такие нарушения могут объясняться особенностями развивающегося мозга. К примеру, критический возраст формирования речи приходится на интервал до 5 лет. Если основные речевые функции успевают сформироваться к этому моменту, то дальнейшее развитие обычно происходит успешно. При эпилептической афазии Ландау — Клеффнера, возникшей после 5-6-летнего возраста, прогноз в отношении речи, как правило, хороший, так как основные энграммы функции уже успели образоваться до патологии. Заболевание, начавшееся ранее 3-5 лет, при несвоевременном начале лечения и длительном персистировании эпилептогенного фокуса имеет плохой прогноз в отношении речи, поскольку нарушения приходятся как раз на возраст ее формирования [10].

Постоянная эпилептическая активность влечет биохимические, аутоиммунные и пластические изменения нервной ткани. Избыточная вследствие разрядной активности нейронов концентрация экстраклеточного K+ стимулирует пролиферацию глии, а глиоз нарушает нормальную организацию синаптических контактов. Усиливающаяся из-за этого эпилептическая активность влечет структурные изменения: спрутинг (многократное увеличение числа концевых ветвлений) аксональных окончаний, что многократно увеличивает каскады возбуждающих процессов в мозге [38]. В результате избыточной возбуждающей бомбардировки через NMDA-рецепторы активируются и патологически изменяются процессы генной транскрипции и киназные внутриклеточные каскады, что приводит к апоптозу и эксайтотоксическому некрозу клеток. Нарушения электролитного, аминокислотного, генного, нейротрансмиттерного, энергетического метаболизма и структурные нарушения влекут за собой аутоиммунные процессы, вызывающие выработку энзимов, специфически блокирующих нормальный синтез и транспорт, и формируют «многолекарственную фармакорезистентность» [2, 39]. И наконец, под влиянием той же избыточной возбуждающей бомбардировки происходит патологический нейро-- генез — возникновение новых нейронов, обладающих теми же эпилептическими свойствами [39]. Описанные структурные изменения, которые могут сохраняться и при прекращении эпилептической активности, являются причиной персистирования клинических нарушений.

Лечение непароксизмальных эпилептических расстройств направлено на подавление эпилептиформной активности на ЭЭГ, поскольку именно эпилептические разряды в мозге вызывают нарушение функций. В этой группе расстройств следует «лечить электроэнцефалограмму», поскольку в отсутствие припадков только она является показателем правильности выбранного препарата и его дозы, а также прямым свидетельством подавления эпилептических разрядов в мозге, являющихся причиной дисфункции [2-5, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 26-29, 32, 33, 41-48]. Некоторые противосудорожные средства могут усиливать эпилептиформную активность, утяжелять эпилептические припадки и эпилептические энцефалопатии. К ним относятся карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а из новейших препаратов — вигабатрин и окскарбазепин [4, 38, 48-50]. Лекарственными средствами, в отношении которых доказано свойство эффективно подавлять эпилептиформную активность на ЭЭГ, и, следовательно, эффективными в отношении эпилептических энцефалопатий являются вальпроевая кислота, ламотриджин и леветирацетам.

Препаратом первого выбора при лечении эпилептических непароксизмальных расстройств и энцефалопатий является вальпроевая кислота [2, 4, 5, 10, 18, 23, 28, 31, 33, 41, 45]. Она подавляет эпилептическую активность в мозге. Нормализация ЭЭГ начинается уже на субтерапевтических дозах, что позволяет на 3-5-й день подбора терапевтической дозы убедиться в правильности выбора препарата, а в дальнейшем по динамике ЭЭГ корректировать дозу и контролировать успешность лечения. Нормализация ЭЭГ коррелирует с клиническим улучшением, что особенно важно, поскольку у пациентов нет припадков, по динамике которых возможно было бы отслеживать эффективность, а клиническая нормализация психической и поведенческой симптоматики обычно отстает от нормализации ЭЭГ [38, 41]. Помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным противопсихотическим действием.

В США вальпроевая кислота составляет 35% всех назначаемых при шизофрении препаратов [51]. Основным механизмом действия вальпроевой кислоты является увеличение ГАМК-ергического торможения. Подавляя избыточную разрядную активность в мозге, она предотвращает эксайтотоксическую гибель нейронов, что является одним из механизмов ее нейропротекторного действия. Нормализующее действие в отношении киназ, генной экспрессии и транскрипции приводит к нормализации пластических нейрональных процессов, что способствует прерыванию эпилептического процесса и выздоровлению пациента [2].

В приложении к лечению детских и младенческих эпилептических энцефалопатий, в основе которых лежит незрелость мозга, важно то, что вальпроевая кислота активирует рост дендритов и аксонов у нейробластов и образование из них хорошо организованной нейронной сети, благоприятствуя тем самым созреванию функциональных систем [2, 52]. Эти данные хорошо согласуются с ускоренным созреванием параметров ЭЭГ, наблюдаемым при терапии непароксизмальных эпилептических расстройств вальпроевой кислотой [2]. Условием эффективного лечения эпилептических энцефалопатий является стабильность подавления эпилептиформной активности, достигаемая постоянством поддержания эффективной концентрации препарата в плазме. Этому способствует использование препаратов с контролируемым высвобождением вальпроевой кислоты.

Если по каким-либо причинам вальпроат не показан пациенту или неэффективен, следует выбирать леветирацетам. Этот выбор определяется тем, что при эпилептической энцефалопатии необходимо максимально быстрое достижение нормализации ЭЭГ. Важнейшими свойствами леветирацетама в этом отношении являются его безопасность и хорошая переносимость, что позволяет уже с первого дня назначать его в терапевтической дозе и, соответственно, максимально быстро достигать лечебного эффекта. Эффективность леветирацетама в лечении эпилептических бессудорожных расстройств и энцефалопатий определяется способностью подавлять эпилептиформную активность на ЭЭГ, включая идиопатические фокальные разряды детского возраста, гипсаритмию, эпилептиформные разряды при эпилептической афазии Ландау – Клеффнера и электрический эпилептический статус в медленноволновом сне [2, 47, 53, 54]. U. Kramer et al. на основании обобщения материала четырех клиник пришли к выводу, что леветирацетам является наиболее эффективным препаратом первого выбора при этой форме [24]. Соответственно, показана эффективность леветирацетама в лечении эпилептических расстройств речи, поведения, памяти и психики, общих нарушений развития у пациентов без припадков [2, 24, 47, 53]. В ходе эксперимента показана способность леветирацетама противодействовать киндлингу в амигдале, что определяет его потенциальную эффективность в препятствовании прогрессированию эпилептической энцефалопатии [2, 53].

Ламотриджин рекомендуется для лечения младенческих и детских катастрофических эпилептических синдромов: Уэста, Леннокса – Гасто, с постоянными комплексами спайк — волна в медленноволновом сне и других непароксизмальных эпилептических расстройств. Применение его при непароксизмальных эпилептических расстройствах и эпилептических энцефалопатиях определяется тем, что он подавляет эпилептиформную активность на ЭЭГ [2, 46]. Ограничения в отношении ламотриджина в качестве препарата первого выбора при лечении эпилептических энцефалопатий определяются медленным титрованием, так что терапевтическая концентрация достигается спустя недели от начала лечения, а также тем, что он в некоторых случаях может утяжелять припадки, эпилептиформную активность на ЭЭГ и когнитивные и поведенческие нарушения [2].

Эффективность топирамата показана при катастрофических эпилептических энцефалопатиях – синдромах Леннокса – Гасто и Уэста. Есть также единичные сообщения о применении его при эпилептических расстройствах с аутистической регрессией и нарушении способности к обучению [24, 45]. Вместе с тем основным побочным эффектом топирамата является его негативное влияние на психические, поведенческие и когнитивные функции у некоторых пациентов [55].

В качестве дополнительной терапии эпилептических энцефалопатий в резистентных к монотерапии случаях применяются бензодиазепины, этосуксимид, гормональная терапия (дозировки препарата широко варьируют, поскольку индивидуальные пациенты отвечают на разные режимы лечения [2, 13, 24, 48]).

В резистентных к фармакотерапии случаях при некоторых формах непароксизмальных эпилептических энцефалопатий (эпилептическая афазия Ландау – Клеффнера, эпилепсия с постоянной активностью спайк — волна в медленноволновом сне, эпилептический аутизм) применяется нейрохирургическое лечение, нейропатофизиологическое обоснование которого впервые было дано отечественными исследователями [2, 10, 26, 27].

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. – 2010. – № 2. – С. 26-33