Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической нейропатии
Диабетическая нейропатия (ДН) представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. Данное состояние характеризируется симптомами и признаками дисфункции периферических нервов у больных сахарным диабетом (СД), у которых другие причины нейропатии
были исключены.
Альфа-липоевая кислота 1 позволяет приостановить развитие ДН, по всей видимости, благодаря комплексным антиоксидантным свойствам.
Вещество повышает содержание сниженного глутатиона – важного эндогенного антиоксиданта и оказывает благоприятный эффект посредством целого ряда других механизмов.
Обзор N. Vallianou et al., опубликованный в журнале The Review of Diabetic Studies (2009; 6 (4): 230-236), сфокусирован на взаимосвязи a-липоевой кислоты и аутоокислительного гликозилирования. В нем рассматривается влияние a-липоевой кислоты на гипергликемию, вызванную оксидантным стрессом,
и обсуждается ее роль в предотвращении гликирования и гипоксии нервной ткани.
Диабетическая нейропатия включает в себя ряд различных синдромов в зависимости от вида волокон, вовлеченных в патологический процесс. Согласно Конвенции в Сан-Антонио (США), основными группами неврологических нарушений у пациентов с СД являются:
• субклиническая нейропатия, включающая изменения при электродиагностике и количественном сенсорном тестировании;
• диффузная клинически явная нейропатия с дистальными сенсомоторными и вегетативными нарушениями;
• очаговые синдромы.
Лечение ДН основано на:
• достижении гликемии, близкой к нормальной;
• патогенетической терапии;
• симптоматической терапии;
• предотвращении факторов риска.
Достижение гликемии, близкой к норме, является основным подходом к предотвращению развития нейропатии. Поскольку достичь нормогликемии достаточно трудно, часто требуется дополнительное лечение болезненных симптомов. Патогенетическая терапия может замедлять, останавливать или обращать вспять прогрессирование нейропатии, облегчать боль. Симптоматическая терапия, не влияя на патогенез нейропатии, может облегчить болезненные симптомы. Антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), опиоиды и антиконвульсанты старого поколения также могут облегчить боль, однако их применение связано с повышенной частотой побочных эффектов. Антиконвульсанты нового поколения, такие как габапентин и прегабалин, обладают высоким сродством (аффинностью) к a2-d-субъединицам вольтаж-активируемых кальциевых каналов. При ДН они снижают интенсивность болезненных проявлений нейропатии, отчасти посредством влияния на кальциевые каналы.
Патогенез ДН
Патогенез ДН представляется сложным. Механизмы, которые, вероятно, принимают участие в ее развитии, следующие.
1. Интенсификация полиолового пути, который регулируется альдозоредуктазой и сорбитолдегидрогеназой, что приводит к накоплению сорбитола и снижению уровня миоинозитола, связанного со снижением активности Na+/K+-ATФазы.
2. Эндоневральное микрососудистое повреждение и гипоксия из-за инактивации закиси азота.
3. Накопление конечных продуктов гликозилирования, которые оказывают повреждающее действие путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности нейронов, что приводит к окислительному стрессу и активации ядерного фактора ?B (NF-?B). Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что различные препараты могут активировать NF-?B, повышающего уровень активных форм кислорода. Кроме того, разные по химическому строению антиоксиданты и гиперэкспрессия антиоксидантных ферментов могут ингибировать активацию NF-?B.
4. Интенсификация пероксидного окисления липидов нерва in vivo. Наиболее специфическим показателем интенсификации окислительного стресса является снижение глутатиона.
5. Гликолиз и связанное с ним повышенное высвобождение внутриклеточного диацилглицерола приводит к активации протеинкиназы С. Гипергликемия также приводит к активации протеинкиназы С, особенно ее bII изоформы, посредством повышения синтеза диацилглицерола de novo. Повышенная активность протеинкиназы Cb может нарушать эндоневральный кровоток. Недавно было показано, что гипергликемия ассоциирована с активацией протеинкиназы С и повышением Nav1.7 изоформы тетродотоксин-чувствительных вольтаж-
зависимых натриевых каналов; оба играют важнейшую роль в восприятии боли.
6. Повреждение митоген-активируемых протеинкиназ запускает сигнальный каскад, вовлеченный в патогенез периферической ДН.
7. Нарушение кальциевого гомеостаза и передачи сигнала в клетки.
Как упоминалось выше, обусловленная гипергликемией ишемия и аутоокислительная пероксидация липидов являются предполагаемой причиной ДН. Интенсификация оксидативного стресса при СД, вероятно, является следствием гипергликемии, которая приводит к образованию конечных продуктов гликолиза и активации полиолового пути, что обусловливает продукцию реактивных форм кислорода (рис. 1).
Стрептозоцин-индуцированная ДН у крыс ассоциирована с 50% дефицитом кровотока в нерве. Эндоневральная гипоксия является вторичной по отношению к снижению кровотока в нервах и повышению эндоневрального сосудистого сопротивления. Гипергликемия осуществляет свое действие через снижение уровня оксида азота, что приводит к нарушениям тонуса микрососудов, уменьшению кровотока в нерве и эндоневральной гипоксии.
В состоянии гипоксии нерв может поддерживать метаболизм с помощью глюкозы только в анаэробных условиях гликолиза. Гиперактивность полиолового пути приводит к накоплению сорбитола и снижению уровня миоинозитола. Тем не менее, сорбитол сам по себе не токсичен и, видимо, какой-то иной механизм, отличный от накопления сорбитола, является причиной нейропатии. Снижение миоинозитола связано с развитием нейропатии, так как это снижает активность Na+/K+-АТФазы.
Механизм, посредством которого гиперактивность полиолового пути приводит к снижению уровня миоинозитола, не вполне понятен; гипергликемия может уменьшать уровень миоинозитола посредством конкурентного ингибирования обратного захвата миоинозитола периферическим нервом. Могут быть вовлечены осмолярные и неосмолярные механизмы. В настоящее время изучается эффективность и переносимость ингибиторов альдозоредуктазы и протеинкиназы С. Кроме того, при СД отмечается дефицит ацетил-L-карнитина. Прием последнего корригирует нарушения нейронной Na+/K+-АТФазы, миоинозитола и оксида азота. Он также способствует регенерации нервных волокон и нивелированию симптомов, в частности боли у пациентов с установленной ДН. Альфа-липоевая кислота, вероятно, нормализует активность эндоневральной Na+/K+-АТФазы, что было показано на экспериментальных моделях ДН. Сообщалось, что повышение активности Na+/K+-АТФазы в клетках сетчатки может приводить к улучшению обратного захвата миоинозитола Na+-миоинозитоловым котранспортером. Альфа-липоевая кислота влияет на захват глюкозы, повышая таким образом активность полиолового пути. Известно, что она также увеличивает активность цикла Кребса. Влияние a-липоевой кислоты на захват глюкозы и полиоловые метаболиты, а также ее способность повышать активность пируватдегидрогеназы и ?-кетоглутарата в некоторых видах тканей, помимо нервной, свидетельствуют о том, что влияние a-липоевой кислоты на полиоловый путь и цикл Кребса требует дальнейшего изучения.
Окислительный стресс и a-липоевая кислота
Гипергликемия, вызванная окислительным стрессом, приводит к апоптозу (запрограммированной гибели нервных клеток), что способствует развитию ДН. В исследовании на животных (R. Pop-Busui,
K. Sullivan, J. Russel, 2000), больных СД, получавших антиоксидант туарин, частота апоптоза снизилась. В другом испытании (C. Miinea, J. Eichberg, 2000) при добавлении глюкозы было отмечено увеличение частоты апоптоза в культуре клеток ганглиев задних корешков. Роль окислительного стресса в повреждении нервов широко изучалась в экспериментальных и клинических исследованиях (K.K. Nickander еt al., 1994, 1996; N.E. Garrett
et al., 1997; P.A. Low et al., 1997; C. Karasu et al., 1995;
E. Busse et al., 1992). Такие показатели функции нерва, как скорость проведения импульса по двигательным и моторным волокнам нерва, являются основными конечными точками в изучении терапевтической эффективности a-липоевой кислоты. Была показана эффективность a-липоевой кислоты в улучшении скорости проведения импульсов по двигательным нервным волокнам и защиты периферических нервов от ишемии на крысиных моделях (C. Karasu et al., 1995; E. Busse et al., 1992). Лечение a-липоевой кислотой повышает сниженный уровень глутатиона как в естественных условиях, так и in vitro (M. Brownlee et al., 1998; D.A. Greene
et al., 1999; A.M. Vincent et al., 1998; M. Nagamatsu et al., 1995). Глутатион является важным эндогенным антиоксидантом и вместе с a-липоевой кислотой играет существенную роль в окислительно-
восстановительных механизмах различных клеточных процессов (P.A. Low et al., 1997; M. Nagamatsu et al., 1995; N.E. Cameron et al., 1995; Y. Mitsui
et al., 1999). Альфа-липоевая кислота – мощный липофильный «мусорщик» свободных радикалов в тканях периферических нервов как in vivo, так и
in vitro. Поскольку при СД повышается образование и/или снижается клиренс активных форм кислорода, полагают, что окислительный стресс вносит свой вклад в нарушение кровоснабжения нервов и эндоневральное оксидативное повреждение. Повышение доступности глюкозы у больных СД приводит к увеличению продукции конечных продуктов гликирования.
Этот процесс обозначают как самоокислительное гликозилирование и считают основной причиной повышенного образования активных форм кислорода у лиц с СД. Повышение доступности глюкозы приводит к гликированию антиоксидантных ферментов. Таким образом, процесс аутоокисления глюкозы может быть причиной усиленной продукции активных форм кислорода и снижения доступности, а также активности антиоксидантных ферментов. Кроме того, повышенная концентрация фруктозы, которая увеличивается в результате активации полиолового пути, приводит к образованию предшественников конечных продуктов гликирования (рис. 2).
Альфа-липоевая кислота обладает некоторыми дополнительными эффектами, такими как стимуляция продукции фактора роста нерва и интенсификация регенерации волокон.
История открытия a-липоевой кислоты
R-a-липоевая кислота (1,2-dithiolane-3-pentanoic acid) была открыта в 1937 г. Snell et al., которые обнаружили, что некоторым бактериям для роста было необходимо соединение из экстракта картофеля. Reed
et al. в 1951 г. изолировали картофельный фактор роста, и таким образом липоевая кислота была идентифицирована как молекула, которая принимает участие в переносе ацильной группы и является коэнзимом в цикле Кребса. В 80-х гг. липоевая кислота была признана мощным антиоксидантом. Это – единственный жиро- и водорастворимый антиоксидант. Она синтезируется у людей и животных и содержится в печени, скелетных мышцах, картофеле и брокколи. Пищевые добавки включают, как правило, только R-a-липоевую кислоту или рацемическую смесь R-?- и S-a-липоевой кислоты.
Применение a-липоевой кислоты в клинической практике
Пациенты с ДН, которые принимали a-липоевую кислоту в дозе 600 мг/сут внутривенно, отмечали уменьшение болевых ощущений, парестезий и онемения. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, который включал 1258 пациентов, такое лечение уменьшает выраженность симптомов невропатии и связанных с ней неврологических дефицитов после трех недель терапии. Струйная инфузия a-липоевой кислоты усиливает зависимую от оксида азота эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных СД, а также улучшает микроциркуляцию у пациентов с ДН. Пероральный прием a-липоевой кислоты на протяжении 5 недель благоприятно влиял на нейропатические симптомы и выпадения у 187 пациентов с симметрической диабетической полинейропатией. Эти данные обнадеживают, так как неврологические выпадения являются основным фактором риска развития нейропатических язв на ногах. Согласно результатам исследования SYDNEY-2, пероральный прием a-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут может обеспечить оптимальное соотношение риск/польза. Побочные эффекты (в основном тошнота) при приеме препарата в дозе 1200 мг/сут имели место в исследованиях ALADIN I
(15%) и ALADIN II (7%) при использовании той же дозировки. В 7-месячном исследовании ALADIN III
509 пациентов принимали 600 мг a-липоевой кислоты либо плацебо. Несмотря на то что не было отмечено каких-либо существенных субъективных отличий в оценке симптомов в обеих группах, прием a-липоевой кислоты был ассоциирован с улучшением функции нервов.
В исследовании ISLAND 300 мг a-липоевой кислоты применяли как в качестве монотерапии, так и в комбинации со 150 мг имбесартана ежедневно. После четырех недель лечения отмечалось значительное увеличение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии на 44 и 75% соответственно по сравнению с плацебо. Данный эффект сопровождался снижением плазменного уровня интерлейкина 6 и активатора плазминогена 1, а это означает, что a-липоевая кислота может благоприятно влиять на эндотелиальную дисфункцию посредством противовоспалительного и антитромботического механизмов. Данные эффекты ранее наблюдались у крыс со стрептозоцин-индуцированным диабетом в виде значительного снижения фактора 7 и фактора Виллебранда после лечения a-липоевой кислотой.
Как было показано раньше, a-липоевая кислота имеет дозозависимый эффект в снижении экспрессии клеточных молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Данные эффекты могут иметь лечебно-профилактический эффект при атеросклерозе и других воспалительных заболеваниях. Клинические и постмаркетинговые исследования показали благоприятный профиль безопасности препарата. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки нейрофизиологических и клинических свойств a-липоевой кислоты.
Выводы
Дистальная симметричная полинейропатия является значимой проблемой общественного здравоохранения ввиду высокой заболеваемости и смертности у пациентов с СД. Ее патогенез остается сложной проблемой. Интенсификация полиолового пути приводит к накоплению сорбита, снижению миоинозитола, микрососудистому эндоневральному повреждению и гипоксии, видимо, являются патогенетическими механизмами, лежащими в основе развития этого состояния. Последнее связано с инактивацией оксида азота и накоплением конечных продуктов гликирования, что оказывает повреждающее действие через связывание со специфическими рецепторами на поверхности нейронов и приводит к активации NF-?B.
Роль окислительного стресса в повреждении нейронов хорошо изучена в экспериментальных и клинических исследованиях проблемы СД. На экспериментальных крысиных моделях ДН была показана эффективность a-липоевой кислоты, что выражалось в улучшении скорости проведения импульсов по двигательным волокнам и защите периферических нервов от ишемии.
Лечение a-липоевой кислотой повышает уровень глутатиона в естественной среде и in vitro. Глутатион является важным эндогенным антиоксидантом и наряду с a-липоевой кислотой играет значимую роль в окислительно-восстановительных механизмах различных клеточных процессов. Поскольку СД связывают с повышением образования и/или снижением клиренса активных форм кислорода, полагают, что окислительный стресс вносит свою лепту в нарушение кровоснабжения нервов и эндоневральное оксидативное повреждение. В последнее время проводятся исследования с участием пациентов с СД и ДН, которые получают терапию в виде 600 мг a-липоевой кислоты. Такое лечение снижает интенсивность боли, парестезии и онемение. Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности a-липоевой кислоты в снижении болевых ощущений и/или прогрессировании ДН.
Подготовила Татьяна Ильницкая
* * *
1 В Украине aлипоевая кислота представлена в препарате тиогамма, который выпускается в таблетках, ампулах и флаконах (тиогамма турбо), по 600 мг a-липоевой кислоты в каждой форме.
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
