Розділи:
Погляд на проблему
Методы диагностики болезни Паркинсона на ранних стадиях
В последние годы в связи с увеличением численности пожилого населения в развитых странах отмечается неуклонный рост нейродегенеративных заболеваний, к числу которых относится болезнь Паркинсона (БП)
[16, 18, 36]. Распространенность БП колеблется от 100 до 300 человек на 100 тыс. населения [54].
В возрастной группе старше 65 лет распространенность характеризуется более высокими показателями – от 1280 до 1500 на 100 тыс. населения [40].
Несмотря на достаточную изученность заболевания, его диагностика часто бывает запоздалой. Одной из причин поздней диагностики является несвоевременное обращение к врачу. Анализ обращаемости пациентов с БП в одном из округов Москвы показал, что большинство больных впервые обратились за медицинской помощью в период, когда имелись уже достаточно выраженные проявления заболевания: у 67% отмечалась
2-я стадия болезни с двусторонней симптоматикой, 5% находились на 3-й стадии и только 28% имели 1-ю стадию БП [5]. По данным исследования, проведенного в США, 25% больным диагноз БП не был поставлен в течение 2 лет с момента появления первых симптомов, при этом 46% из них обратились к врачу в течение 6 месяцев после развития клинических проявлений [121]. Второй важнейший фактор несвоевременной диагностики – несовершенство диагностических критериев.
На сегодняшний день диагноз БП основывается исключительно на клинической картине заболевания. Для постановки диагноза БП используются критерии Общества болезни Паркинсона Великобритании [73], которые включают диагностику синдрома паркинсонизма, а также критерии, исключающие и подтверждающие БП. Однако их использование дает до 24% неправильных диагнозов БП [74]. Поэтому встает вопрос о поиске дополнительных критериев (биохимических, нейровизуализационных, нейрофизиологических, генетических), способных повысить точность диагностики.
Методы функциональной нейровизуализации
Поскольку при БП речь идет о гибели нейронов в определенной структуре — черной субстанции, то методы нейровизуализации обоснованно рассматриваются как единственные дополнительные методы, которые могут прижизненно выявить наличие патологического процесса, характерного для БП. К таким методам относят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), протонную магнитно-резонансную спектроскопию ((1Н)-МРС).
При помощи ПЭТ с 18F-флюородопой можно метить пресинаптические дофаминергические терминали, количество которых при БП прогрессирующе уменьшается [52]. Для БП характерно уменьшение захвата 18F-флюродопы нейронами скорлупы на стороне, противоположной двигательным симптомам. Аналогичные изменения отмечаются и на другой стороне, но в меньшей степени, отражая асимметричность нейродегенеративного процесса [50, 90]. Скорость аккумуляции 18F-флюородопы в стриатуме отражает процесс транспорта флюородопы в стриатные везикулы и ее последующее декарбоксилирование [91]. Критерием БП является снижение захвата этого радиолиганда на 30% и более [52]. При обследовании близнецов, один из которых страдал БП, снижение захвата меченой флюородопы в стриатуме обнаружено у 44% клинически здоровых монозиготных и 11% дизиготных близнецов [82, 97]. При обследовании здоровых родственников больных БП в 7 семьях выявлены случаи бессимптомного заболевания. ПЭТ-индекс прогнозирования показал вероятность клинического дебюта БП на IV-VII декаде жизни у 34% обследованных. Уже через 1 год этот прогноз подтвердился в 36% случаев [50].
Использование ПЭТ позволило рассчитать скорость потери дофаминергических нейронов в год. Это количество, по данным разных авторов, составляет от 2 до 9% ежегодно, а соответственно рассчитанная продолжительность доклинической стадии БП – 6,0 ± 3,0 года [51, 52, 90].
Оценить состояние пресинаптических структур мож-но, используя другие радиофармакологичес-кие препараты – 11С-дигидротетрабеназин. Этот радиолиганд позволяет метить переносчиков везикулярного моноамина [80]. Более доступная методика – ПЭТ с F18-дезоксиглюкозой, однако ее информативность невысока. Ожидаемой редукции локальной скорости утилизации глюкозы в полосатом теле не выявлено. У пациентов на начальных стадиях БП наблюдаются мелкоочаговый незначительный гипометаболизм в различных структурах коры головного мозга мозаичного характера или отсутствие патологических изменений метаболизма [18].
Выполнение ОФЭКТ с препаратами на основе тропана ([123I]-b-CIT, [123I]-FP-СIT или [11С]-CFT) позволяет определить количество переносчика дофамина в синаптической щели. Эти радиолиганды связываются в окончаниях нигростриарных нейронов с мембранным дофаминовым транспортером, обеспечивающим обратный захват дофамина [47]. Для БП характерно асимметричное снижение захвата в скорлупе [104]. Связывание с мембранным переносчиком дофамина является более чувствительным маркером раннего периода болезни с большим снижением захвата в начале заболевания по сравнению с дигидротетрабеназином и флюородопой [111]. Менее выраженное снижение захвата 18F-флюородопы в ранний период, возможно, отражает компенсаторное повышение активности декарбоксилазы. Когда же эта компенсация становится недостаточной, появляется симптоматика [84].
Оценить состояние дофаминовых рецепторов можно, выполнив ПЭТ или ОФЭКТ с лигандом дофаминовых D2-рецепторов 11С-раклопридом [89]. Установлено, что на начальных стадиях болезни отмечается увеличение плотности D2-рецепторов (плотность постсинаптических D1-рецепторов при этом не меняется) [99]. Считают, что такого рода сдвиги отражают механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина. На поздних стадиях в большей степени уменьшается плотность D1-рецепторов, при относительной сохранности D2-рецепторов. Эти изменения происходят в контралатеральном по отношению к стороне проявления симптомов стриатуме [115].
Метод (1Н)-МРС позволяет оценить метаболизм практически в любой зоне головного мозга. По данным И.В. Литвиненко, при БП в первую очередь в проекции компактной части черной субстанции выявляются снижение уровня N-ацетиласпартата (NAA) и повышение концентрации холина (Cho), что приводит к достоверному снижению соотношения NAA/Cho [18]. У больных на ранних стадиях БП (I-II стадии по шкале Хена и Яра) эти метаболические сдвиги были единственными изменениями по данным (1Н)-МРС. В проекции скорлупы и бледного шара изменения на начальных стадиях БП не выявлены.
Несмотря на высокую информативность методов функциональной нейровизуализации, они, к сожалению, не могут быть использованы в практической медицине из-за технологически сложного оборудования, которое может быть доступно лишь крупным медицинским центрам. Поэтому во всем мире эти исследования используют преимущественно с научной целью.
Методы структурной нейровизуализации
В этом случае речь идет о рентгеновской компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Следует признать, что эти методы являются малоинформативными в плане подтверждения диагноза БП, но могут быть важны для исключения вторичного паркинсонизма, вызванного черепно-мозговыми травмами, опухолевыми образованиями, сосудистым поражением и др. [24].
Основным структурным изменением у лиц с БП является церебральная атрофия в виде расширения корковых борозд и желудочковой системы мозга. Выраженность атрофии нарастает параллельно увеличению тяжести и продолжительности заболевания [27, 37, 110]. Так, при I-III стадии заболевания церебральная атрофия выявляется в 23,5% случаев, при IV-V стадии – в 100% [2]. Выраженность атрофического процесса при акинетико-ригидной форме БП выше, чем при дрожательной [36].
Попытки использовать морфометрическую оценку ширины зоны, соответствующей компактной части черной субстанции, как диагностический критерий БП не увенчались успехом — происходит «перекрытие» по этому показателю между пациентами с БП и контрольной группой [17]. По данным F. Lallement et al., на МРТ при БП может обнаруживаться двустороннее снижение интенсивности сигнала в задней части скорлупы. Однако этот признак неспецифичен и может выявляться при других нейродегенеративных заболеваниях [83].
Биохимические маркеры БП
В качестве биохимического маркера может выступать снижение активности митохондриального комплекса I, которое выявляется не только в черной субстанции, но и в тромбоцитах и клетках скелетной мускулатуры [64, 96]. Предпринимаются попытки определять уровень тирозингидроксилазы, дофамина и рецепторов дофамина в лимфоцитах периферической крови, количество которых может снижаться уже при начальных проявлениях БП [55, 56].
В последние годы повышенное внимание уделяется механизмам оксидантного стресса в патогенезе БП. В качестве маркера оксидантного стресса в периферической крови выявляют повышение активности фермента супроксиддисмутазы в эритроцитах, относящегося к естественным антиоксидантам [118]. Согласно другим исследованиям, в сыворотке крови и моче повышается содержание 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина, являющегося одним из продуктов окислительного повреждения ДНК [79].
При БП показано повышение уровня глицина, глутамата и аспартата в плазме крови, что объясняют механизмами эксайтотоксичности, вовлеченными в процесс дегенерации нейронов [76]. Также выявлено снижение уровня глутамата (в том числе и на ранних стадиях), аспартата, ГАМК в ликворе [63, 114]. Для БП считается характерным снижение в спинномозговой жидкости изолейцина, аланина, лизина и умеренное повышение глутамина [85]. У пациентов с БП нередко отмечается увеличение концентрации пирувата в плазме крови, связанное с изменением активности пируватдегидрогиназы [106]. Об усилении дофаминового катаболизма свидетельствует достоверное снижение соотношения дофамин/ДОФУК (3,4-диоксифенилуксусной кислоты) в моче и уменьшение экскреции дофамина, 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА), норадреналина, что коррелирует со степенью тяжести симптоматики [28]. Недавние экспериментальные исследования подтвердили, что снижение содержания в моче ДОФА, особенно ДОФУК, прямо коррелирует со степенью разрушения дофаминергических нейронов в мозге крыс [33].
Таким образом, на сегодняшний день нельзя говорить о каком-то специфическом биохимическом маркере заболевания. Выявлен ряд характерных изменений, специфичных не только для БП, но и ряда других патологий. Работа в этом направлении продолжится, и, возможно, через какое-то время удастся отобрать маркеры, обнаружение которых позволит включить пациента в группу риска по БП.
Транскраниальное ультразвуковое сканирование головного мозга
Применение транскраниальной сонографии (TКС) при БП основано на получении гиперэхогенного сигнала от черной субстанции за счет увеличенного в ней содержания железа. Гиперэхогенность на начальных стадиях БП выявляется на стороне, контралатеральной двигательным нарушениям, более чем у 90% больных [43, 44, 116]. Приблизительно у 40% родственников первой степени пациентов с БП обнаруживаются изменения при ТКС. Гиперэхогенность черной субстанции может быть также выявлена и у 9% клинически здоровых людей. Дополнительно заметим, что у здоровых лиц с усиленной эхогенностью черной субстанции при ПЭТ было обнаружено значительное снижение накопления 18F-флюородопы в полосатом теле в 60% случаев по сравнению с контролем.
Несмотря на небольшой опыт применения ТКС в диагностике БП, в литературе уже описано 8 случаев обнаружения гиперэхогенности черной субстанции с последующей манифестацией симптомов БП в течение нескольких лет [42]. Несомненными преимуществами метода являются низкая стоимость, неинвазивность, короткое время проведения исследования, возможность многократного повторения исследования в динамике. Возможно, при накоплении достаточного опыта этот метод может быть использован в качестве скрининг-обследования, однако его результаты нуждаются в подтверждении другими методиками.
Исследование обоняния
Согласно концепции H. Braak et al., нейродегенеративный процесс при БП первоначально захватывает обонятельную луковицу, переднее ольфакторное ядро, дорсальное ядро вагусного нерва (I стадия), затем он распространяется по мозговому стволу, вовлекая голубое пятно, ядра шва, зоны, ответственные за REM-сон (II стадия), и только потом переходит на черную субстанцию полосатого тела (III стадия) [49]. Поэтому обонятельная дисфункция (гипосмия, аносмия) является одним из первых признаков БП. Для диагностики проводят оценку обонятельного порога, способности к различению и отождествлению запахов. При исследовании типа «случай — контроль» были выявлены изменения у 68% пациентов с начальными стадиями БП, тогда как в контроле потеря обоняния наблюдалась только у 3% [70]. При обследовании 30 человек с идиопатической потерей обоняния с помощью ТКС и ОФЭКТ у 11 был выявлен усиленный эхо-сигнал от черной субстанции, а у 5 из этих 11 пациентов показано снижение захвата радиолиганда при ОФЭКТ [108]. Обонятельная дисфункция также наблюдалась у 10-23% здоровых родственников пациентов с БП [98]. При наблюдении за близнецами, один из которых страдал БП, описаны случаи развития симптомов паркинсонизма [86].
Транскраниальная магнитная стимуляция
В ряде исследований было показано уменьшение времени центрального моторного поведения и повышение амплитуды вызванного моторного ответа (ВМО) [59,78]. Увеличение амплитуды было тем значительнее, чем более выраженными были симптомы заболевания. Укорочение времени центрального моторного поведения связывали с возможной активацией наиболее быстро проводящих мотонейронов, а инкримент амплитуды ВМО – с повышенной возбудимостью корковых и/или спинальных мотонейронов [61]. В основе этих изменений, вероятно, лежит дисбаланс возбуждающих и тормозных влияний с преобладанием возбуждающих холин- и глутаматергических систем.
Электроэнцефалография
На электроэнцефалографии (ЭЭГ) у пациентов с БП наблюдается снижение a-активности и увеличение мощности медленных ритмов (q- и d-) в обоих полушариях [10, 11, 34, 49, 92]. Наибольшую представленность в спектре имеет q-ритм [103]. Замедление электрической активности головного мозга выявляется уже на ранних стадиях заболевания, более выражено при акинетико-ригидной форме и усиливается по мере прогрессирования БП и усугубления двигательного дефекта у больных [9, 27, 36, 41, 107]. Главной особенностью a-ритма при БП является его приближение к нижней границе спектра [31, 92]. Обнаруживается корреляция между выраженностью акинезии и замедлением a-ритма в состоянии бодрствования [105]. Напротив, ряд авторов [8, 117] при паркинсонизме указывали на тенденцию к десинхронизации фоновой ЭЭГ с появлением быстрых ритмов с частотой до 100 в 1 секунду. У пациентов на легкой и умеренной стадии заболевания обнаружено снижение мощности b- и g-активности наряду с ее повышением в q- и
a1-диапазонах частот [109], на поздней стадии – усиление b-активности [65].
Вызванные потенциалы
При обследовании пациентов с помощью зрительных вызванных потенциалов на стадии гемипаркинсонизма показано снижение максимальной амплитуды поздних компонентов и увеличение латентности раннего позитивного компонента ответа P100 по сравнению с «интактным» полушарием. Асимметрия амплитуд и латентностей исчезала по мере прогрессирования заболевания [45, 88]. При БП увеличивается латентость не только компонента Р100, но и N75 и N145, при этом ее значения коррелируют с тяжестью моторных проявлений и длительностью заболевания [53, 94]. Изменения зрительных вызванных потенциалов объясняют биохимическими и электрофизиологическими изменениями в сетчатке, нейроны которой богаты дофамином, что подтверждается данными электроретинографии [93]. В то же время другое исследование зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн у пациентов с БП, проведенное S. Ozden et al., не обнаружило значимой амплитудно-временной асимметрии компонентов между более и менее пораженной сторонами при стимуляции соответствующего глаза [95]. Также не было выявлено и корреляций между этими показателями и клиническими проявлениями БП за исключением брадикинезии. При анализе результатов исследования зрительных вызванных потенциалов на вспышку света отмечено отсутствие разницы показателей у пациентов в зависимости от стадии заболевания.
Электромиография и электронейромиография
Проведение электромиографического исследования с помощью накожных электродов позволяет выявить ряд изменений на электромиографии (ЭМГ) у лиц с БП [48]. У пациентов с дрожательной формой заболевания регистрируется залповая активность с высоковольтными колебаниями биопотенциала мышц в покое по типу залпов с частотой 4-8 в 1 секунду, что отражает ритм тремора. Электромиографическая регистрация тремора показала, что залповая активность носит реципрокный характер, то есть на момент паузы в агонисте приходится залповый разряд в антагонисте [30, 31]. При акинетико-ригидной форме заболевания ЭМГ носит стационарный тип и формируется на основе ритмической асинхронной стационарной активности двигательных единиц [19]. При прогрессировании БП амплитуда тремора увеличивается, а частота залпов снижается [39, 87]. Считается, что низкочастотный тремор имеет более высокую амплитуду и большую продолжительность залпа [46, 101, 119]. По мере нарастания мышечного тонуса в поздних стадиях заболевания происходит подавление залповой активности [26].
Изменения на ЭМГ могут выявляться на субклинических и ранних стадиях БП [72]. Они могут также обнаруживаться у 17,3% здоровых людей среднего и 26,2% пожилого возраста, что отражает наличие скрытой экстрапирамидной недостаточности и ослабление тормозных надсегментарных влияний с возрастом [16, 23].
У здоровых родственников лиц с БП в 45% случаев обнаруживается наличие залповой активности на ЭМГ [13, 22]. Обследование клинически интактных конечностей у пациентов с I стадией БП с помощью ЭМГ со спектральным анализом выявило изменения в 71% случаев в верхних и 58% – в нижних конечностях [6]. Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности применения данной методики как инструмента, облегчающего раннюю диагностику БП.
Результаты применения стимуляционной миографии – электронейромиографии – у лиц с БП противоречивы. Некоторые авторы отмечали снижение амплитуды М-ответа на элекронейромиографии [3, 81]. По результатам наших исследований, для ранних стадий БП характерно увеличение амплитуды М-ответа в мышцах кистей и стоп на стороне дебюта двигательных нарушений, что подтверждается результатами других исследований [1, 29, 66]. У пациентов с БП амплитуда М-ответа в мышцах кисти выше, чем у лиц с сосудистым паркинсонизмом [7]. Скорость проведения импульса (СПИ) по периферическим нервам у больных БП также претерпевает изменения: имеется снижение СПИ при БП, связанное, вероятно, с ослаблением нисходящих супраспинальных и внутрисегментарных тонических импульсаций и облегчением функции a-мотонейронов [3]. Описано повышение СПИ при БП [7]. По нашим данным, у пациентов с начальными стадиями БП происходит усиление проведения по двигательным волокнам периферических нервов, что проявляется в увеличении СПИ и уменьшении показателей латентности М-ответа. Высокие значения СПИ, по-видимому, объясняются уменьшением нисходящих тормозных влияний со стороны нигроспинального тракта на интернейроны тонического рефлекса растяжения и повышением возбудимости спинальных мотонейронов [23, 81]. Для оценки функционального состояния мотонейронного аппарата спинного мозга используют и моносинаптическое тестирование (Н-рефлекс), исследование которого, как правило, указывает на повышенную возбудимость спинального a-мотонейронального аппарата [14, 20, 21, 25 ,32, 77]. При БП отмечаются снижение латентного периода, уменьшение порога вызывания и увеличение амплитуды Н-ответа [1, 100].
Выводы
Приведенный обзор показывает, что на сегодняшний день не существует ни одного метода (за исключением малодоступных вариантов ПЭТ и ОФЭКТ), который позволил бы выявлять определенные признаки (критерии) заболевания. Возможно, в ближайшее десятилетие удастся определить круг дополнительных исследований, которые будут обладать достаточным уровнем доказательности, чтобы рекомендовать их в список необходимых методов диагностики БП. Вероятно, это будут несколько биомаркеров, легкодоступных для анализа. В настоящее время в перечень медицинских услуг при БП включены лишь сбор анамнеза и неврологический осмотр. МРТ и КТ рекомендовано проводить при наличии симптомов, не характерных для БП, с целью исключения других заболеваний. Разработка биомаркеров значительно повысит точность диагностики на ранних стадиях болезни и позволит выделить группу риска по данной патологии при выявлении изменений у клинически здоровых людей.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. – 2010. – № 12. – С. 112-118.
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
