Розділ:
- Зарубіжний досвід

Руководство по диагностике и лечению первичной дистонии

Дистонией называют синдром, при котором происходит постоянное либо спазматическое сокращение мышц, затрагивающее как мышцу-агонист, так и противодействующую ей мышцу. Спазмы мышц часто непредсказуемы, они изменяют нормальное положение тела, могут носить хронический характер и вызывать значительное неудобство, боль и потерю трудоспособности.

В 2006 г. были приняты официальные рекомендации Европейской федерации неврологических обществ и Общества двигательных расстройств (EFNS/MDS) по проблеме дистонии. В этом году вышла пересмотренная версия данных рекомендаций, в которых произведен анализ всех новых публикаций, касающихся вопросов этиологии, диагностики и лечения дистоний.

О результатах работы сообщается в European Journal of Neurology (2011; 18 (1): 5-18).

истония – это состояние, характеризующееся устойчивым сокращением мышц, что является причиной повторяющихся вращательных движений или неестественного положения конечностей. Вследствие гиподиагностики это заболевание считается недостаточно распространенным. Первым симптомом первичной дистонии во взрослом возрасте может быть тремор. Его иногда расценивают как признак болезни Паркинсона (БП). В таких случаях для дифференциальной диагностики применяют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с визуализацией дофаминергических нервных окончаний и транспортера дофамина или F-ДОФА. Первичные дистонии – группа заболеваний, при которых торсионная дистония является единственным или доминирующим клиническим признаком. Для уточнения определений и обмена клиническими данными комитет EFNS предложил ввести новую терминологию для этиологической классификации первичных форм, которые охватывают синдромы чистой дистонии, дистонии-плюс и пароксизмальной дистонии.

Дистония – динамическое состояние, степень тяжести которого изменяется в зависимости от положения тела и произвольных движений в тих или иных его областях. Ввиду изменения характера дистонии создание оценочных шкал с приемлемыми клинико-метрическими свойствами является достаточно проблематичной задачей.

Для определения генерализованной дистонии используются 3 клинические шкалы: оценочная шкала Фана – Марсдена, унифицированная оценочная шкала дистоний и общая оценочная шкала дистоний. Сообщается, что в доказательном обзоре было выявлено более 10 оценочных шкал цервикальной дистонии. Наиболее часто используют шкалу оценки спастической кривошеи Западного Торонто, шкалу Цуй и шкалу оценки тяжести цервикальной дистонии.

Дистония влияет на различные аспекты качества жизни, особенно связанные с физическими и социальными аспектами. В исследованиях IV класса изучали предикторы (инвалидность, представление о собственном теле, депрессию), которые влияют на качество жизни больных дистонией.

Классификация

Классификация осуществляется по трем осям: (I) этиологии, (II) возрасту начала заболевания и (III) областям поражения. Этиологическая ось определяет первичную (идиопатическую) дистонию как патологическое состояние без экзогенной причины или признаков нейродегенерации (то есть без прогрессирующей потери нервных клеток). При чистой форме дистония является единственным клиническим симптомом, не считая дистонического тремора. Авторы предлагают называть эти формы «первичная чистая дистония». При первичной дистонии-плюс обычно отмечают добавочные двигательные расстройства, например миоклонус или паркинсонизм. При пароксизмальной форме симптомы носят периодический характер с определенными триггерными факторами (например, кинезиогенная – вследствие внезапного движения, вызванного выполнением физических упражнений, или некинезиогенная). Выделяют еще 2 формы дистоний: вторичная дистония вследствие наследственно-дегенеративных заболеваний и вторичная (симптоматическая) дистония с известными причинами. Помимо двигательных расстройств, они характеризуются наличием дополнительных симптомов. Для первичной и других форм дистоний было выявлено определенное количество генов и генных локусов.

Классификация дистонии, основанная на трех осях

I. По этиологии
Первичные дистонии

Первичные чистые дистонии. Торсионная дистония является единственным клиническим признаком, не считая тремора. Нет определенных экзогенных причин, других наследственных или дегенеративных заболеваний. Пример – DYT1 и DYT6дистонии.
Первичные дистонииплюс. Торсионная дистония является ведущим клиническим признаком, однако сочетается с другим двигательным расстройством, например миоклонусом или паркинсонизмом. Признаки дегенерации нервной ткани отсутствуют. Например, к этой категории принадлежат дофачувствительная дистония (DYT5) и миоклонусдистония (DYT11).
Первичные пароксизмальные дистонии. Отмечаются краткие эпизоды торсионной дистонии. Эти расстройства классифицируются как идиопатические (часто семейные, хотя также наблюдаются спорадические случаи) и симптоматические вследствие разных причин. В зависимости от триггерного фактора выделяют 3 основные формы. При кинезиогенной пароксизмальной дискинезии (DYT9) приступ гиперкинезов провоцирует внезапное движение. При пароксизмальной дистонии, вызванной физическими упражнениями, триггерными факторами могут быть ходьба или плавание, а при некинезиогенной пароксизмальной дистонии (DYT8) – употребление алкоголя, кофе, чая и др. Также были описаны сложные семейные формы с некинезиогенной дискинезией и спастичностью (DYT10). Наследственнодегенеративные дистонии Дистония – один из неврологических симптомов наследственнодегенеративных расстройств (например, болезни Вильсона).

Вторичные дистонии
Дистония – симптом определенного неврологического состояния, например, фокального поражения головного мозга или токсического поражения наркотиками и другими химическими веществами. Примеры: дистония при опухолях головного мозга, дистония offпериода при БП.

II. По времени дебюта заболевания
Раннее начало (≤ 2030 лет)

Как правило, дистонические гиперкинезы появляются в одной ноге или руке и часто прогрессируют – вовлекаются другие конечности и туловище.
Позднее начало
Обычно начинается в мышцах шеи и ее органов (в том числе гортани), мышцах головы или одной руки. Гиперкинезы в основном остаются локализованными с ограниченным распространением на соседние мышцы.

III. По локализации поражения
Фокальные
Одна область тела (например, писчий спазм, блефароспазм).
Сегментарные
Смежные области тела (например, мышцы черепа и шеи, шеи и верхних конечностей).
Мультифокальные
Несмежные области тела (например, мышцы верхних и нижних конечностей, головы и верхних конечностей). Генерализованные
Обе ноги и хотя бы одна другая область тела (как правило, мышцы одной или обеих рук).
Гемидистония
Половина тела (как правило, вторичная, вследствие структурного поражения контралатеральных базальных ядер).

Рекомендации и практические замечания

Диагноз «дистония» является клиническим и основывается на патологическом положении тела (с/без тремора) и выявлении специфических особенностей, например, gestes antagonistes (касание определенной части тела снимает дистонический спазм), избыток движений и зеркальные движения.
Классификация дистонии имеет значение для адекватного ведения пациента, прогнозирования течения заболевания, генетического консультирования и лечения.

Вследствие отсутствия конкретных диагностических тестов рекомендуется врачебное наблюдение. Использование структурированных блоксхем может повысить точность диагностики.
Если начало заболевания или его течение предполагает наличие наследственнодегенеративной или вторичной (симптоматической) дистонии, необходимо проведение соответствующих исследований.
Оценка дистонии должна проводиться с использованием утвержденной оценочной шкалы.

Генетические исследования в диагностике и консультировании

Были определены 2 гена (DYT1 и DYT6), которые являются причиной первичной чистой дистонии. Три других локуса гена аутосомно-доминантной первичной чистой дистонии (DYT4, DYT7 и DYT13) и 2 формы рецессивной первичной чистой дистонии (DYT2 и DYT17) были описаны с разными фенотипами (от краниальной до генерализованной дистонии). Специфичный аномальный ген до сих пор не определен.

Все известные мутации гена DYT1 находятся в 5-й экзоне гена, кодирующего белок торсин А, за исключением одной в 3-й. Для клинического тестирования достаточно скрининга GAG-делеции в положении 302/303 (класс II). Только у двух пациентов с первичной чистой дистонией были описаны бессмысленные мутации в 3-й (p.F205I) и в 5-й экзоне (p.R288Q). Патогенность этого варианта доказана не была, так как не наблюдалось семейной косегрегации.

DYT1-дистония обычно проявляется в детстве и начинается постепенно с поражения одной конечности. У многих пациентов она быстро прогрессирует до генерализованной формы (класс II). Ранее сообщалось о многих случаях нетипичного развития болезни, особенно у носителей DYT1 из семей с фокальной или сегментарной дистонией с началом во взрослом возрасте (класс IV). В исследованиях семей пенетрантность DYT1-дистонии оценили примерно в 30%.

Мутации в гене DYT1 являются наиболее важными генетическими причинами раннего начала первичной чистой дистонии. В различных популяциях пациентов с DYT1-дистонией оценивали корреляцию фенотип/генотип (класс II и III). У евреев ашкенази эти мутации отмечаются почти у 100% пациентов с дистонией конечностей с дебютом до 26 лет. У западноевропейского населения доля мутации негативной DYT1-дистонии выше, чем в популяции Северной Америки. У пациентов с ранним началом первичной чистой дистонии, не вызванной наличием гена DYT1, заболевание начинается позже, чем обычно. Оно реже начинается с конечностей, чаще вовлечены мышцы шеи и наблюдается более медленное прогрессирование (класс IV). У лиц с генерализованной дистонией с началом в краниоцервикальной области следует рассмотреть наличие мутации DYT6. Танатос-ассоциированный белок (THAP1) является причиной аутосомно-доминантной DYT6-дистонии «смешанного» типа, которая возникает в молодом возрасте (от 5 до 48 лет) с началом в области головы или конечностях у членов семей амишей-меннонитов. В нескольких процентах случаев были описаны мутации DYT6 в других группах населения с различными клиническими проявлениями дистонии (от фокальной до генерализованной). В частности, генерализованная первичная чистая дистония со спастической дисфонией с началом в молодом возрасте характерна для фенотипа, вызванного мутациями DYT6 (класс IV).

Были определены 4 генетические характеристики синдромов дистонии-плюс: дофа-чувствительная дистония (DYT5), миоклонус-дистония (DYT11), дистония/паркинсонизм с быстрым началом (DYT12) и аутосомно-рецессивная дистония/паркинсонизм (DYT16).

Наиболее распространенной формой является дофа-чувствительная дистония, связанная с геном GTP-циклогидролазы 1 (GCH1). Поскольку это заболевание поддается лечению и часто неправильно диагностируется, усилия должны быть направлены на установление корректного диагноза. Его классический фенотип выглядит следующим образом: начинается заболевание с затруднения ходьбы (в возрасте до 20 лет) и прогрессирует до сегментарной или генерализованной дистонии (иногда с паркинсонизмом) и устойчивостью к терапии леводопой.

Были определены 3 дополнительные категории дофа-чувствительных дистоний с разным течением:

• эпизодическая дистония с началом в молодом возрасте (< 20 лет), ходьба на пальцах или прогрессирующий сколиоз с началом в любом возрасте;

• тяжелая первичная чистая дистония (с гипотонией, похожей на аутосомно-рецессивную дофа-чувствительную дистонию), вызванная мутацией тирозингидроксилазы с началом в молодом возрасте у гетерозиготных носителей мутации GCH1;

• первичная чистая дистония с началом во взрослом возрасте (старше 30 лет) с легкой дистонией, тремором покоя или паркинсонизмом без тремора.

На сегодняшний день были обнаружены многочисленные мутации GCH1. Однако не были определены корреляции фенотип/генотип с определенными гетерозиготными мутациями GCH1.

Включение в скрининг определения изменений гена GCH1, в дополнение к прямому секвенированию, позволило увеличить уровень обнаружения мутаций до > 80%.

Если результаты генетического тестирования на наличие гена GCH1 отрицательны, необходимо рассмотреть исследование других генов тетрагидробиопротеина и пути синтеза дофамина (тирозингидроксилазы и сепиаптеринредуктазы). Особенно следует обратить на них внимание, если наследование является рецессивным или присутствуют нетипичные признаки, такие как умственная отсталость или окулогирный криз (класс IV). Дифференциальная диагностика между дофа-чувствительной дистонией и наличием мутации белка паркина проводится редко. Диагноз может быть установлен с помощью визуализации транспортера дофамина (класс IV). При определении последовательности 3-промотора гена тирозингидроксилазы рекомендуется обратить внимание на наличие мутаций (класс IV).

В результате проведенного клинического исследования было рекомендовано применение леводопы в диагностических целях (класс IV). Кроме того, в качестве диагностического дополнения были предложены определение метаболитов птерина и дофамина в спинномозговой жидкости, нагрузочная проба с фенилаланином. Однако четкие доказательства в отношении их диагностической точности отсутствуют, и оба исследования могут быть выполнены только в специализированных центрах. Таким образом, лиц с дистонией с началом в молодом возрасте по-прежнему рекомендуют лечить леводопой. Первые симптомы миоклонус-дистонии появляются в детстве в виде внезапных мышечных сокращений и дистонии, затрагивающей в первую очередь шею и верхние конечности. Преобладает вовлечение проксимальной части конечности, характерно медленное прогрессирование. Миоклонус-дистония с началом поражения нижних конечностей выглядит как расстройство походки. Полная клиническая картина разворачивается до подросткового возраста. У многих, но не у всех пациентов, проявления миоклонуса и дистонии уменьшаются при приеме алкоголя. Тем не менее, реакция на алкоголь не является специфичной для DYT11-дистонии (класс IV). У пациентов с типичным фенотипом миоклонус-дистонии мутации в гене эпсилон-саркогликана (DYT11) выявляют более чем у 50% пациентов с дебютом заболевания < 20 лет. Как и при дофа-чувствительной дистонии, частота выявления мутации в гене эпсилон-саркогликана увеличивается при скрининговом исследовании делеции экзона или целых генов. Сложные фенотипы с дополнительными признаками могут быть связаны с хромосомными делециями и перестройкой области 7q21.

При DYT12-дистонии/паркинсонизме с быстрым началом наблюдается мутация в гене ATP1A3. Синдром дистония/паркинсонизм с быстрым началом является редким заболеванием с началом в детском или раннем взрослом возрасте, при котором вследствие действия триггерных факторов за период от нескольких часов до нескольких недель развиваются дистония, брадикинезия, постуральная неустойчивость, дизартрия и дисфагия. В дополнение к быстрому началу, мутация этого гена ответственна за выраженные бульбарные симптомы и степень тяжести дистонии (в области головы проявления последней более выражены, чем в руках и ногах). У лиц с мутацией гена ATP1A3 может не быть тремора или выраженной боли в начале заболевания.

Ген DYT16 хромосомы 2q31.2 – активатор РНК-зависимой протеинкиназы. Его мутации являются причиной новой формы синдрома недегенеративной аутосомно-рецессивной дистонии/паркинсонизма с ранним началом. Фенотипический спектр DYT16 пока не определен.

На сегодняшний день генетически выявлено 4 формы пароксизмальной дистонии. В двух случаях был определен только локус: пароксизмальный дистонический хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (DYT9) и пароксизмальная семейная кинезиогенная дискинезия (DYT10). DYT8 возникает вследствие мутаций в гене-регуляторе миофибриллогенеза 1 (MR-1) во всех семьях с типичным фенотипом DYT8. Это состояние характеризуется эпизодами хореодистонии с началом в младенчестве или раннем детстве. Приступы обычно длятся 10-60 минут и индуцируются употреблением кофеина или алкоголя.

Причиной пароксизмальной дискинезии, которая вызывается выполнением физических упражнений, являются мутации в гене-транспортере глюкозы 1 (SLC2A1, DYT18). К тому же у пациентов с геном DYT18 могут наблюдаться эпилепсия (абсансы или генерализованные тонико-клонические припадки), мигрень, когнитивные нарушения, гемолитическая анемия или задержки в развитии. Диагностическим маркером является уменьшение соотношения уровня глюкозы в спинномозговой жидкости и сыворотке крови < 0,5 (класс III).

Рекомендации и практические замечания После постановки клинического диагноза следует проводить генетическое тестирование. Оно не является достаточным для установления диагноза «дистония» при отсутствии ее клинических проявлений (уровень доказательности В). Рекомендуется генетическое консультирование. Пациентам с началом заболевания с вовлечения конечностей, первичной дистонией с началом в возрасте до 30 лет (уровень доказательности B), а также пациентам с началом заболевания после 30 лет, если у них есть больные родственники с ранним началом дистонии (уровень доказательности В), рекомендуется определение гена DYT1 В семьях с дистонией определение гена DYT1 не рекомендуется лицам, у которых нет симптомов заболевания. Определение гена DYT6 рекомендуется при дистонии с началом в молодом возрасте или семейной дистонии с преобладанием в краниоцервикальной области или после исключения дистонии DYT1. Диагностическое применение леводопы является оправданным только у пациентов с дистонией с началом в молодом возрасте. Пациенты с миоклонусом в руках или шее (с началом в молодом возрасте), особенно если он провоцируется движением и имеет место аутосомнодоминантное наследование, должны быть проверены на наличие гена DYT11. Если прямое секвенирование гена SGCE дает отрицательные результаты, изучение дозы гена увеличивает долю лиц с мутацией (уровень доказательности С). Диагностическое тестирование на наличие гена DYT8дистонии рекомендуется проводить пациентам с симптомами DYT8. Генетическое исследование на наличие мутации в гене GLUT1 рекомендуется проводить пациентам с пароксизмальной дискинезией, которая вызывается выполнением физических упражнений, особенно если влияние GLUT1 можно предположить по низкому соотношению уровня глюкозы в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, наличию эпилептических припадков или гемолитической анемии.

Нейрофизиологические исследования в диагностике и классификации дистонии

Нейрофизиологические тесты эффективны для характеристики функциональных нарушений у пациентов с дистонией. Однако все существующие нейрофизиологические исследования относятся к классу IV, ввиду чего их результаты недостаточно научно обоснованы. В недавнем обзоре подчеркивается необходимость в стандартизированном дизайне испытания, методах исследования диагностической чувствительности и специфичности нейрофизиологических тестов. Обзор ряда исследований уже проводился ранее, и в этой статье они повторно рассматриваться не будут.

Нарушения функции мозжечка играют роль в патофизиологии дистонии. У носителей гена DYT1, в отличие от DYT11-миоклонус-дистонии, независимо от наличия или отсутствия симптомов дистонии, усилена возбудимость коры. Индукция пластических изменений в моторной коре при повторной транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) на частоте ?-волн оказалась чрезмерной для пациентов с дистонией (генетической или спорадической) и аномально снижалась у бессимптомных носителей гена DYT1. Вполне возможно, что такое снижение у носителей гена без каких-либо симптомов указывает на форму защиты от склонности или восприимчивости лиц с геном DYT1 к пластическим изменениям, которые в конечном итоге могут привести к клиническим проявлениям дистонии.

В последние годы нарушение обработки сенсорной информации было признано одним из основных патофизиологических механизмов дистонии. Не так давно многие авторы подтвердили эти данные и продвинулись в понимании значения измененной сенсорной обработки при нарушении контроля над моторной функцией у пациентов с дистонией. В нескольких докладах сообщали об увеличении сенсорно вызванных потенциалов у лиц с дистонией. Данные только одного исследования, в котором оценка проводилась вслепую, показали, что различия в величине сенсорно вызванных потенциалов не были значимыми между пациентами и контрольной группой, а также между больными до и после лечения ботулиническим токсином. Соматосенсорные стимулы являются причиной уменьшения тормозящего влияния на двигательные вызванные потенциалы ТМС, независимо от того, влияет ли раздражитель на гомотопические или гетеротопические периферические нервы. Результаты недавнего исследования указывают на то, что соматосенсорная временная дискриминация порога отклонений является особенностью пациентов с первичными фокальными дистониями. Этот параметр – достоверный показатель для скрининга субклинических сенсорных нарушений. Tamura et al. сообщили о переходном повышении возбудимости коры, которое проявляется в увеличении в Р27 соматосенсорно вызванных потенциалов (оценка через 15 минут после парной ассоциативной стимуляции). Также есть сообщения о том, что такое же вмешательство является причиной увеличения двигательных вызванных потенциалов, которые не ограничиваются только одной областью иннервации, а распространяются и на другие мышцы.

В большинстве случаев нейрофизиологические нарушения не являются специфическими, они скорее отражают тенденцию формирования функциональных дефектов, которые могут стать клинически актуальными. Так обстоит дело со здоровыми родственниками пациентов с дистонией или со здоровыми областями тела пациентов с фокальной дистонией. Изменения нейрональной возбудимости были выявлены у больных с формами дистонии, подобным психогенным.

Рекомендации и практические замечания

Нейрофизиологические тесты не рекомендуются для рутинной диагностики и классификации дистонии. Однако симультанная электромиография с различных мышц может потенцировать клиническую оценку, выявляя характерные особенности дистонии.

Визуализация головного мозга в диагностике дистонии

Магнитно-резонансные томограммы (МРТ), как конвенциональные, так и структурные, являются нормальными у пациентов с первичными дистониями. Нормальные результаты МРТ позволяют утверждать, что дистония является первичной. Результаты исследований с применением диффузионной МРТ свидетельствуют об изменении сигнала в различных областях головного мозга, в том числе в мозолистом теле, базальных ганглиях, стволе мозга и префронтальной коре. Эти нарушения наблюдали при цервикальной дистонии, писчем спазме, генерализованной дистонии, но не при блефароспазме (класс III и IV).

Интересные перспективы понимания патофизиологических механизмов первичной и вторичной дистонии открывает функциональная МРТ. Результаты исследований (класс IV), которые проводились в группе пациентов с блефароспазмом, писчим спазмом или другой фокальной дистонией руки, показали, что несколько глубоких структур и областей коры головного мозга активируются при первичной дистонии в зависимости от различных условий оценки. Результаты исследования блефароспазма и цервикальной дистонии показали увеличение активации базальных ганглиев в тесте без первичного вовлечения дистонической мускулатуры (класс II).

Результаты последних исследований с применением морфометрии на основе трехмерной визуализации (воксела) свидетельствуют об увеличении плотности или объема серого вещества в различных областях головного мозга, в том числе в мозжечке, базальных ганглиях и первичной соматосенсорной коре (класс II и IV). Это увеличение может быть вторичным пластическим изменением, связанным с заболеванием, как результат длительного повторения однотипных движений. Во время другого исследования было установлено, что у пациентов без гена DYT1 с дистонией, начавшейся во взрослом возрасте, и у бессимптомных носителей этого гена размер базальных ядер значительно больше по сравнению с больными носителями мутации DYT1. При этом наблюдается значительная обратная корреляция между тяжестью дистонии и размером базальных ядер у пациентов с геном DYT1 (класс IV).

По результатам испытаний с применением ПЭТ и разных меченых атомов, получены данные об областях головного мозга с нарушением метаболизма при различных типах дистонии и определенных условиях ее возникновения (например, во время активного непроизвольного движения или во время сна). Появилась возможность узнать более детально о роли мозжечка и подкорковых структур в патофизиологии дистонии и сравнивать ее с таковой для различных областей коры головного мозга (все исследования класса IV). Значительное уменьшение количества D2-рецепторов в хвостатом ядре и скорлупе и снижение связывания [О-метил-11C]-раклоприда с вентролатеральным таламусом наблюдали при DYT6- и DYT1-дистониях (класс III). Изменения были более выраженными у носителей гена DYT6, чем у DYT1, без отличий между носителями обоих генотипов, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений.

Существует практический подход для дифференциирования пациентов с синдромом дистонии-плюс от лиц с паркинсонизмом и вторичной дистонией – применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с лигандами переносчиков дофамина. Это исследование более доступно и стоит меньше, чем ПЭТ. У пациентов с дофа-чувствительной дистонией результаты исследования в норме, в то время как у лиц с БП с ранним началом наблюдается уменьшение захвата лигандов в полосатом теле (класс IV). Существует предположение, что у пациентов с тремором (похожим на тремор при паркинсонизме) и нормальными результатами вышеупомянутого сканирования может наблюдаться дистония.

Рекомендации и практические замечанияЕсли есть уверенность в диагнозе первичной дистонии у взрослых пациентов, то, как правило, нет необходимости в структурной визуализации головного мозга, поскольку при первичной дистонии ожидается его нормальный результат. Для скрининга вторичных форм дистонии необходима структурная визуализация головного мозга (МРТ). Для дифференциальной диагностики между накоплениями кальция и железа может потребоваться КТ головы. Пресинаптическое дофаминергическое сканирование (транспортера дофамина или 18FДОФА) является эффективным методом дифференциации дофачувствительной дистонии и ювенильной БП, которая проявляется дистонией. Оно также может быть полезно для дифференциации дистонического тремора от тремора при паркинсонизме.

Лечение дистонии

Ботулинический токсин (ботулотоксин) – препарат первой линии в лечении большинства форм фокальной дистонии. Имеются также фармакологические и нейрохирургические методы лечения.

Применение ботулотоксина

Установлено, что ботулотоксин в определенных дозах является эффективным и безопасным препаратом для лечения краниальной (за исключением оромандибулярной) и цервикальной дистонии. В последние годы опубликованы результаты долгосрочных исследований эффективности и безопасности ботулотоксина А, поступила в продажу его новая форма и проведены новые исследования ботулотоксина B.

В дополнение к систематическим обзорам, о которых сообщалось в предыдущей версии руководств, новый доказательный систематический обзор был опубликован Американской академией неврологии, согласно которому в качестве эффективного варианта лечения цервикальной дистонии рекомендуются инъекции ботулотоксина. Они также рекомендованы для лечения блефароспазма, фокальной дистонии верхней конечности, приводящей ларингеальной дистонии (вероятно, эффективно). Низкий уровень доказательности был отмечен при лечении фокальной дистонии нижних конечностей (возможно, эффективно).

Профиль эффективности и безопасности ботулотоксина оценивали в рамках долгосрочных обсервационных исследований. У пациентов с различными типами дистонии длительностью более 12 лет не наблюдали снижения эффективности. Основным побочным эффектом была мышечная слабость в месте укола или вокруг области введения препарата. Кроме того, иммуногенность ботулотоксина А при долгосрочном применении являлась низкой, хотя она могла быть выше для ботулотоксина B (класс III). Результаты новых исследований ботулотоксина (4 – класса I, 2 – класса II, 2 – класса III и 29 – класса IV) подтвердили его безопасность при долгосрочном применении для терапии дистонии и других состояний. Данные метаанализа исследований при участии детей с церебральным параличом показали, что у них побочные явления встречаются чаще, чем у детей с другими состояниями. Отдельные случаи симптомов, подобных ботулизму, были зарегистрированы у детей и взрослых, которые проходили лечение препаратами с ботулотоксином. Поэтому Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) обязало производителей препаратов, кроме инструкции по применению, класть в коробку предупреждение о возникновении потенциально серьезных побочных эффектов в зонах, отдаленных от инъекции. Подобные меры не были предприняты Европейским агентством лекарственных средств. Кроме того, недавно сообщали о возможном центральном действии ботулотоксина вследствие аксональной миграции и нейронного трансцитоза.

Результаты двух исследований (класс I) указывают на то, что улучшение при цервикальной дистонии было сопоставимо с последующим лечением ботулотоксинами А и B, но побочные эффекты в виде сухости во рту и дисфагии чаще возникали при использовании ботулотоксина B. В одном испытании (класс II) показано, что у пациентов, которые получали ботулотоксин B, наблюдали гипосаливацию и более выраженные запоры, чем у больных, применявших ботулотоксин А.

Результаты одного исследования (класс IV) свидетельствуют о том, что с помощью электромиографии (ЭМГ) можно улучшить исход у пациентов с цервикальной дистонией. По данным клинического испытания (класс III), совмещение специальной программы реабилитации с инъекциями ботулотоксина у лиц с цервикальной дистонией позволяет добиться видимого улучшения и более продолжительного эффекта, чем при применении только ботулотоксина.

Рекомендации и практические замечания Ботулотоксин А (или тип B, если есть резистентность к типу А) можно рассматривать в качестве препарата первой линии лечения первичной краниальной (за исключением оромандибулярной) и цервикальной дистонии (уровень доказательности А). Ботулотоксин А эффективен при писчем спазме (уровень доказательности А) и, возможно, при других видах дистонии верхних конечностей. Ввиду частого развития мышечной слабости необходимо контролировать дозу. Ботулотоксин А, вероятно, эффективен в лечении ларингеальной дистонии приводящего типа, но недостаточно доказательств эффективности этого препарата в лечении ларингеальной дистонии отводящего типа и дистонии вследствие напряжения мышц. Ботулотоксин безопасен и эффективен при применении в течение многих лет, но врачи и пациенты должны знать, что при чрезмерных суммарных дозах он может быть опасным, особенно у детей. Ботулотоксин можно вводить непосредственно в мышцу. Введение под контролем ЭМГ или ультразвука позволяет улучшить клинические результаты. Ботулотоксин не стоит применять у пациентов с нарушением нервномышечной передачи или при наличии инфицирования в месте инъекции. Нельзя превышать рекомендованную дозу.

Другие методы лечения

Нет новых данных класса А или В касательно препаратов для перорального применения. Таким образом, рекомендации и практические замечания остаются прежними.

Нейрохирургическое лечение: стимуляция глубинных структур головного мозга

Продолжительная электрическая стимуляция globus pallidus internus (GPi) считается эффективной в лечении различных типов дистоний. Стимуляция глубинных структур головного мозга применяется, в частности, для лечения первичной генерализованной или сегментарной формы, сложной цервикальной дистонии и отсроченной дистонии у пациентов, у которых консервативная терапия недостаточно эффективна. Все еще изучаются другие проявления, например, дистонический статус (status dystoniucus), дистонии, связанные с выполнением определенных движений, камптокормии и вторичная дистония (в том числе гемидистония, пантотенаткиназа связанной нейродегенерации, синдром Леша – Нихана, дистония и хореоатетоз, связанные с церебральным параличом). GPi широко применяется для лечения дистонии в западных странах и Японии.

В августе 2006 г. Национальный институт здоровья и клинической квалификации Великобритании (NICE) опубликовал руководство по лечению тремора и дистонии с помощью глубокой стимуляции головного мозга, которое было основано на данных систематического обзора и двух первичных исследований. Согласно доказательствам, при GPi отмечалось заметное уменьшение проявлений дистонии с улучшением показателей моторной функции от 34 до 88% и оценки инвалидности – 40-50%. В 2006 г. был опубликован метаанализ с использованием регрессионного анализа, согласно которому длительно существующая дистония отрицательно коррелировала с результатами хирургического лечения.

В течение 3 месяцев было проведено одно рандомизированное контролируемое плацебо исследование (класс I) с перекрестным дизайном. Его результаты показали, что у пациентов с первичной генерализованной и сегментарной дистонией изменения от исходного уровня до средней оценки моторной функции при дистонии были значительно выше в группе нейростимуляции (-15,8 ± 14,1 балла), чем в группе псевдостимуляции (-1,4 ± 3,8 балла). Во время открытой фазы исследования у пациентов группы псевдостимуляции, когда они были переведены на активное лечение, наблюдалось аналогичное улучшение. В течение всего последующего 6-месячного периода наблюдения возникло 22 неблагоприятных события у 19 пациентов (наиболее часто – дизартрия).

Существует несколько исследований с той или иной формой слепой оценки, включая оценку по видео и двойную слепую рандомизированную с/без проведения GPi. Их результаты поддерживают (класс II-III) эффективность и безопасность применения GPi у отдельных больных с первичной генерализованной или сегментарной дистонией, первичной цервикальной или отсроченной дистонией.

В течение нескольких последних лет были опубликованы результаты многочисленных исследований (класс IV) с проспективным или ретроспективным дизайном. В одном испытании эффективность GPi была связана с продолжительностью болезни. Наблюдалось улучшение качества жизни как у больных с первичной сегментарной, так и с генерализованной дистонией. При стимуляции через электроды, при условии расположения непосредственно в заднеевентральной части GPi, наблюдался лучший эффект. В то время как высокочастотная стимуляция при ? 130 Гц использовалась в большинстве исследований, стимуляция с частотой < 100 Гц была возможной альтернативой у отдельных пациентов с дистонией.

Уменьшение проявлений дистонии после GPi часто следует определенной последовательности с более ранним уменьшением фазовых элементов, миоклоний и тремора, чем тонических элементов. Снижение выраженности последних нередко проходит через несколько недель или месяцев. Также недавно установлено, что после прекращения GPi фазовые элементы проявляются вновь в течение нескольких минут и тонические – в течение нескольких часов. В большинстве исследований с применением хронической стимуляции проводили GPi. Опыт работы с другими мишенями, такими как таламус, гипоталамическое ядро и кора головного мозга, ограничен.

В целом, лучшие результаты при применении глубинной стимуляции паллидарных структур головного мозга были зарегистрированы у детей с первичной генерализованной дистонией. При DYT1-дистонии наблюдалось улучшение в диапазоне 40-90%. Такой же диапазон улучшения наблюдался у взрослых пациентов с первичной генерализованной дистонией и отсутсвием гена DYT1. Результаты французского исследования SPIDY, которое включало пациентов с первичной генерализованной дистонией, свидетельствуют об улучшении моторной функции на 54%, среднее уменьшение уровня инвалидности составило 44% за 1 год наблюдения.

Долгосрочная эффективность сохранялась после более 5 лет наблюдения. Двусторонняя паллидарная стимуляция не оказывает отрицательного влияния на когнитивное функционирование.

При цервикальной дистонии GPi применяется в основном у тех пациентов, которые не являются идеальными кандидатами для проведения периферической денервации. К этой группе относятся лица с тремором головы, миоклонусом или заметными фазовыми дистоническими движениями. Однако за последние несколько лет показания были расширены. В недавнем клиническом исследовании (класс II) оценка тяжести дистонии улучшилась в среднем с 14,7 ± 4,2 до операции до 8,4 ± 4,4 через 12 месяцев после нее по шкале оценки спастической кривошеи Западного Торонто. Оценка уровня инвалидности и боли улучшились аналогично.

У пациентов с первичной краниофациальной дистонией может наблюдаться такое же улучшение показателей оценки тяжести, в отличие от больных с другими сегментарными дистониями. В исследовании шести пациентов с синдромом Межа (Брейгеля) среднее улучшение показателя оценки моторной функции на 72% отмечалось через 6 месяцев после операции. Влияние GPi на вторичную дистонию гораздо менее выражено. У пациентов с дистонией и хореоатетозом вследствие церебрального паралича можно достичь ограниченного улучшения оценки моторной функции в пределах 10-40%. Несмотря на относительно небольшое улучшение, оно является приемлемым для некоторых больных. Наличие отсроченной дистонии, в отличие от других, также является хорошим показанием для GPi с улучшением, аналогичным таковому при первичной дистонии.

Аспекты, касающиеся безопасности, которые следует рассмотреть, включают осложнения операций, побочные эффекты стимуляции и проблемы, связанные с использованием аппаратуры. Хроническая GPi с применением высокого напряжения у больных сегментарной дистонией может вызывать паркинсоническую походку или брадикинезию конечностей, которые не были вовлечены в дистонический процесс.

При хронической GPi при дистонии используются более продолжительный импульс и более высокое напряжение, чем при БП, что приводит к раннему истощению батареи, замена которой может потребоваться раз в 2 года или чаще. Внезапное истощение заряда батареи может вызвать острый рецидив дистонии, что иногда приводит к неотложному медицинскому вмешательству. Ни в одном исследовании не оценивали, какие генераторы импульсов лучше для пациентов с дистонией – аккумуляторные или заменяемые.

Рекомендации и практические замечания GPi – хороший вариант терапии первичной генерализованной и сегментарной дистонии в ситуациях, если не было достигнуто адекватного улучшения после медикаментозного лечения или применения ботулотоксина (уровень доказательности А). GPi – хороший вариант терапии цервикальной дистонии в ситуациях, если не было достигнуто адекватного улучшения после медикаментозного лечениия или применения ботулотоксина (уровень доказательности В). GPi, как правило, менее эффективна при вторичных дистониях, за исключением отсроченной дистонии (уровень доказательности С). GPi требует специальных знаний и наличия многопрофильной команды. Эта процедура может иметь побочные эффекты.

Другие хирургические вмешательства

За последние 5 лет не было проведено новых исследований в отношении эффективности селективной периферической денервации, миоэктомии, миотомии, интратекального введения баклофена или радио- частотной деструкции с уровнем доказательности I-II класса. Таким образом, ранее опубликованные рекомендации и практические замечания остаются неизменными.

Рекомендации и практические замечания Транскутанная электростимуляция нервов мышцсгибателей предплечья, вероятно, эффективна у пациентов с писчим спазмом (уровень доказательности В). Следует проводить новые рандомизированные контролируемые исследования этих потенциально полезных мероприятий, особенно у лиц с дистонией верхних конечностей.

Физиотерапия и реабилитация

В последнее время увеличилось число публикаций, в которых сообщается о важной роли физиотерапии и реабилитации в уходе за лицами с дистонией. По данным ряда исследований, у пациентов с писчим спазмом и другими формами фокальной дистонии отмечают улучшение моторной функции после проведения физиотерапии, сенсорной и двигательной переподготовки.

В одном исследовании (класс II) сообщается, что транскутанная электростимуляция нерва оказывает значительный положительный эффект у пациентов с писчим спазмом. Согласно данным другого испытания (класс IV), у пациентов с первичным писчим тремором наблюдалось улучшение письма после тренировки с устройством, которое поддерживает руку и карандаш. Эти данные дополняют результаты исследования (класс III), в котором физиотерапия сочеталась с инъекциями ботулотоксина А у пациентов с цервикальной дистонией.

У музыкантов с дистонией может наблюдаться определенное улучшение после двигательной переподготовки. По результатам исследования IV класса, в большой группе музыкантов с фокальной дистонией после медикаментозного и физического лечения отмечено долгосрочное субъективное улучшение. Так, у 54% пациентов наблюдалось облегчение симптомов, у 33% – улучшение при применении тригексифенидила, у 49% – ботулинического токсина, у 50% – после педагогической переподготовки, у 56% – после незафиксированных технических упражнений и у 63% – после изменения эргономики.

Подготовила Станислава Матюха