Розділ:
- Практика

Новые аспекты в стратегии фармакотерапии эпилепсии

С.Г. Бурчинский,Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии является на сегодняшний день ведущей в эпилептологии. Одной из наиболее сложных задач, решаемых клиницистом в процессе лечения эпилепсии, остается выбор адекватной стратегии фармакотерапии и определенных инструментов ее реализации, то есть лекарственных средств, у конкретного больного.

Основными общими принципами фармакотерапии эпилепсии являются:

• использование, по возможности, монотерапии;

• начало лечения с низких доз для обеспечения среднего или более низкого уровня сывороточной концентрации препарата;

• при необходимости увеличение дозы препарата, только после достижения его стационарной концентрации в сыворотке, то есть не ранее, чем через пять периодов полужизни противоэпилептического препарата (ПЭП); увеличение дозы продолжается до прекращения припадков или появления побочных эффектов;

• прием ПЭП с частотой, равной периоду его полужизни и аналогичному периоду его биологической активности;

• переход на монотерапию другим ПЭП или комбинированное лечение двумя ПЭП при неэффективности монотерапии;

• учет возможности межлекарственного взаимо-действия;

• контроль сывороточной концентрации ПЭП при подозрении на токсическое действие, изменение фармакокинетики или несоблюдение режима приема;

• при достижении контроля над припадками и отсутствии побочных эффектов дозы ПЭП должны оставаться неизменными независимо от общепринятых доз и сывороточной концентрации ПЭП [3].

Сегодня принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым ПЭП, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов (титрование), затем – переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными средствами [4, 8, 18]. Следует помнить и о том, что полноценный ответ на первый ПЭП является наиболее достоверным критерием благоприятного прогноза [1].

Поскольку шанс ремиссии при впервые выявленной эпилепсии наиболее высок на первом ПЭП, существенное внимание слеудет обратить на оптимальный выбор именно первого препарата.

В настоящее время возможности данного выбора существенно расширились в связи с внедрением в клиническую практику антиконвульсантов нового поколения, обладающих сопоставимой, а в ряде случаев и более высокой эффективностью по сравнению с конвенционными препаратами, а также более благоприятными характеристиками безопасности.

Внедрение в практику ПЭП нового поколения стало органической составляющей основного современного приоритета в лечении эпилепсии – улучшения качества жизни больных. При этом основное значение приобретает положение о недопустимости устранения припадков любой ценой, то есть побочные эффекты при применении ПЭП не должны превышать их позитивного влияния [8]. Именно с данной точки зрения ПЭП нового поколения позволили вывести на качественно новый уровень фармакотерапию в эпилептологии.

С середины 1990-х гг. в мировой фармакологии наблюдается стремительный рост интенсивности разработок ПЭП нового поколения – ламотриджина, габапентина, топирамата, фелбамата, фосфенитоина, тиагабина, зонисамида, окскарбазепина, вигабатрина и прегабалина, что позволило добиться определенного клинического успеха в эпилептологии, а также существенно повысить эффективность и безопасность фармакотерапии.В то же время по-прежнему актуальными остаются проблемы фармакорезистентности, переносимости лечения, долгосрочной эффективности и т. д. В связи с этим особый интерес нейрофармакологов и клиницистов вызвало создание и внедрение в мировую практику (с конца 1990-х гг.) леветирацетама – одного из последних представителей ПЭП нового поколения, во многом принципиально отличающегося от известных антиконвульсантов по механизмам действия и клинико-фармакологическим эффектам, и позволившего говорить о новых возможностях в лечении эпилепсии.

Леветирацетам – препарат, во многих отношениях уникальный в ряду ПЭП. По своей химической структуре он является производным пирролидона и весьма близок к «классическому» ноотропу пирацетаму, что и послужило для его исследования на первом этапе как вещества, обладающего когнитивными и анксиолитическими свойствами [36]. В дальнейшем была выявлена и его противосудорожная активность.

Уже при изучении эффектов леветирацетама на многочисленных экспериментальных моделях судорожных состояний было показано, что его терапевтический диапазон оказался намного шире по сравнению с другими известными ПЭП [13, 24, 34]. Особый интерес вызвала способность леветирацетама оказывать профилактическое действие в отношение развития судорог, индуцированных пентилентетразолом (киндлинг-модель) [24]. Данная модель рассматривается как эталонная для воспроизведения парциальных припадков при височной эпилепсии, а также эпилептического статуса [7]. Под влиянием препарата отмечалось снижение тяжести судорог и длительности разряда, а также избирательное торможение синхронизации разрядов [21, 26]. При этом леветирацетам не влиял на электрофизиологические характеристики интактных нейронов, подавляя только эпилептические реакции патологически измененных, что указывает на специфическую способность препарата точечно подавлять очаги эпилептогенеза [22]. В связи с этим леветирацетам рассматривается как единственный сегодня ПЭП, обладающий не просто противосудорожным, а фармакопрофилактическим противоэпилептическим эффектом, что с позиций перспективности применения данного препарата, тем более в рамках долгосрочной терапии, представляется особенно ценным [21, 37].

Следует отметить, что молекулярные механизмы действия леветирацетама остаются недостаточно выясненными. Такие его эффекты, как активация ГАМК-ергических процессов, снижение активности K⁺-, Na⁺- и Ca²⁺-каналов, ослабление NMDA-зависимой эксайтотоксичности, могут играть определенную роль в реализации его клинического действия [13, 27]. В то же время у леветирацетама отсутствует какое-либо влияние на постсинаптические рецепторы возбуждающих и тормозных медиаторов (ГАМК, глутамат, глицин, аденозин), он не оказывает воздействия на биосинтез ГАМК и системы вторичных мессенджеров (циклический аденозинмонофосфат, протеинкиназа С) [21, 35].

По современным представлениям, ведущим механизмом действия леветирацетама является его способность избирательно связываться с участками нейрональных мембран, ассоциированными со специфическим белком синаптических везикул SV 2A, локализованным в коре, гиппокампе и мозжечке [25, 30]. И хотя функции упомянутого белка еще до конца не изучены, предполагается, что связывание с ним леветирацетама способствует реализации комплексного модулирующего эффекта в отношении нейромедиаторных систем и ионных каналов, непосредственно вовлеченных в патогенез эпилептических припадков [13, 25]. Таким образом, леветирацетам имеет определенное сходство с пирацетамом не только по своей структуре, но и по принципиальной схеме развертывания фармакологического эффекта, – комплексное модулирующее нейромедиаторное действие, что отличает его от всех прочих ПЭП и позволяет говорить о нем не только как о новом этапе в развитии антиконвульсантов, но и как о возможном родоначальнике нового класса нейрофармакологических средств – модуляторов функций ЦНС, обладающих противосудорожным, ноотропным и нейропротекторным действием [20, 21].

Описанный уникальный механизм действия и данные доклинических исследований послужили основой широкой апробации леветирацетама в клинической эпилептологии. Наибольшую доказательную базу получила выявленная эффективность данного препарата в лечении парциальных припадков как с вторичной генерализацией, так и без нее.

При фармакорезистентных формах эпилепсии назначение леветирацетама в режиме дополнительной терапии («add-on») в дозах 1000-3000 мг/сут оказывало четкий дозозависимый эффект, в частности при длительности курса терапии 14-16 недель (фиксированная доза) доля респондеров (50% снижения частоты припадков), по данным различных исследований, составила 31-48%, а частота припадков снизилась на 32-40% [9, 15, 16, 34]. Важно отметить наблюдение, согласно которому полная ремиссия в 3/4 случаев достигалась уже на минимальной фиксированной дозе 1000 мг/сут, причем в популяции пациентов преимущественно с труднокурабельной височной эпилепсией с полиморфными припадками высокой частоты и длительностью заболевания более 10 лет [9]. Тем не менее, согласно обширному метаанализу проведенных исследований, наиболее эффективной является максимальная суточная доза 3000 мг/сут, при которой наблюдаются наиболее высокий процент ответа на терапию и снижение частоты припадков [7, 16].

Не менее важными представляются данные о долгосрочной эффективности леветирацетама при его применении в составе комплексной терапии сроком до 2 лет [10, 17, 28]. При этом показатель числа пациентов, продолжавших лечение в течение указанного срока, оказался весьма высоким и превысил 85%, что связывают как с эффективностью, так и безопасностью препарата, о чем подробнее будет сказано далее [10]. Также необходимо подчеркнуть выявленное во всех долгосрочных исследованиях повышение качества жизни пациентов, во многом связанное с нормотимическим и ноотропным действием препарата и благоприятным влиянием его на когнитивные функции.

Наконец, следует отметить эффективность леветирацетама при переводе пациентов из режима «add-on» на монотерапию и при стартовой монотерапии в рамках впервые диагностированной парциальной эпилепсии, а также появившиеся сообщения о целесообразности его применения в лечении рефрактерного эпилептического статуса [5, 14, 15, 31].

Однако вышеперечисленным не исчерпывается клинический опыт использования леветирацетама. Имеются данные о целесообразности его применения и при первично генерализованных припадках разного типа (тонико-клонические, тонические, атонические), в частности при идиопатической генерализованной эпилепсии как в режиме «add-on», так и при монотерапии [6, 23, 28]. Леветирацетам оказался ценным инструментом лечения практически всего спектра форм эпилепсии у детей и подростков – симптоматических фокальных и идиопатических генерализованных (особенно юношеской миоклонической эпилепсии и абсансных форм), причем показатель удержания на монотерапии в течение года составил 60% [12]. Важно подчеркнуть, что по своей эффективности в рамках первично генерализованных форм леветирацетам не уступал традиционным препаратам выбора, в данном случае вальпроатам, но существенно превосходил последние по параметрам безопасности и переносимости.

Кроме того, леветирацетам продемонстрировал свою эффективность при монотерапии одной из наиболее труднокурабельных клинических форм в эпилептологии – эпилептических энцефалопатий, в частности синдромов Уэста и Леннокса – Гасто [6].

В целом сегодня начинает преобладать точка зрения, согласно которой именно стартовая монотерапия леветирацетамом может быть даже более эффективной, чем его назначение при резистентных формах, и именно это направление следует особенно интенсивно разрабатывать [12, 14].

Таким образом, спектр клинического применения леветирацетама в лечении самых различных форм эпилепсии является чрезвычайно широким, превосходя в этом отношении многие традиционные антиконвульсанты и лекарственные средства нового поколения. Но не менее значимые составляющие мирового успеха данного препарата в эпилептологии – его безопасность и переносимость.

Как известно, проблема безопасного применения антиконвульсантов является на сегодняшний день одной из ведущих и в значительной степени нерешенных проблем клинической медицины. Все основные препараты этой группы в большей (карбамазепин, топирамат) или меньшей (вальпроаты, ламотриджин) степени являются средствами с потенциальным риском развития широкого круга побочных эффектов, в том числе и серьезных.

Еще на доклиническом этапе изучения леветирацетама исследователи обратили внимание на его минимальную токсичность, отсутствие тератогенного, мутагенного и канцерогенного действия [13]. Предположение о безопасности леветирацетама как лекарственного средства еще более укрепилось при оценке его фармакокинетических параметров, таких как почти 100% биодоступность, линейная кинетика (прямая зависимость соотношения доза – эффект), быстрое (до 2 суток) достижение равновесных концентраций в плазме, отсутствие биологически активных метаболитов, минимальное (менее 10%) связывание с белками плазмы и, наконец, биотрансформация без участия системы цитохрома Р450 и короткий период полувыведения (до 7 часов) почками (до 95%) [32, 33].

На практике перечисленные свойства леветирацетама означают:

• прогнозированность терапии;

• минимальный риск кумуляции при длительном введении;

• наличие минимального потенциала межлекарственного взаимодействия и возможность безопасного сочетания как с другими антиконвульсантами, так и с препаратами нейро- и соматотропного типа действия;

• отсутствие необходимости коррекции дозы при заболеваниях печени.

В клинических исследованиях степень безопасности леветирацетама была подтверждена на практике. Среди наиболее частых побочных эффектов (5-20%) следует назвать проявления со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, астения, головная боль), а также инфекции и риниты, то есть относительно нетяжелые дозозависимые клинические реакции, как правило, встречающиеся на этапе титрования дозы и спонтанно преходящие [13, 16, 34]. Необходимо отметить, что при применении леветирацетама, в отличие от многих других ПЭП, частота парадоксального учащения припадков не превышала таковую для плацебо [10, 19].

Кроме того, отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток, а также способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [29, 36]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроат-индуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [29].

Леветирацетам лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не влияет на эффекты оральных контрацептивов, не вызывает косметологических проблем, не снижает показатели фертильности, не воздействует на тератогенез, что делает его препаратом выбора в пубертатном возрасте, при катамениальной эпилепсии, во время беременности, в пери- и постменопаузе [2, 19]. Наконец, данное лекарственное средство не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не оказывает влияние на массу тела, что является особенно ценным при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, то етсь у значительной части популяции больных эпилепсией.

Леветирацетам также можно безопасно применять у лиц пожилого и старческого возраста. В данной группе не отмечалось какого-либо учащения побочных эффектов или появления неожиданных осложнений в процессе терапии. Учитывая отсутствие кумуляции препарата при старении, при приеме леветирацетама изменение дозового режима с возрастом не требуется (при отсутствии нарушений функции почек) [9, 19].

Схема титрования дозы при назначении леветирацетама несложна. Стартовая доза у взрослых и подростков старше 16 лет при всех лечебных стратегиях и всех типах припадков составляет 500 мг дважды в сутки, с последующим повышением при необходимости до 1000-1500 мг два раза в сутки (на каждые 500 мг в течение 2-4 недель). У детей старше 4 лет дозирование осуществляется в зависимости от массы тела. При почечной недостаточности коррекция дозы определяется величиной клиренса креатинина.

Таким образом, леветирацетам сегодня рассматривается как препарат, по многим своим характеристикам приближающийся к «идеальному» антиконвульсанту [9, 33].

Основные преимущества данного препарата можно сформулировать следующим образом:

• широта клинико-фармакологических эффектов, возможность эффективного применения при всех формах эпилепсии и всех типах припадков;

• эффективность при моно- и комплексной терапии;

• минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия, прогнозируемость результатов лечения;

• наличие ноотропного и нейропротекторного эффекта;

• благоприятные характеристики переносимости и безопасности;

• возможность безопасного применения у женщин, лиц преклонного возраста, пациентов с сопутствующей патологией.

В заключение, необходимо отметить, что леветирацетам представляет собой новый этап в развитии фармакологии антиконвульсантов и лечении эпилепсии. Последующее изучение механизмов действия данного препарата и его клинических эффектов может способствовать дальнейшему прогрессу в эпилептологии.

Литература

1. Броди М.Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар.Неврол.Журн.– 2005.- № 4.– С.72-83.

2. Власов П.Н.Применение леветирацетама (Кеппры) у женщин // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.10-14.

3. Добрынина Л.А., Калашникова Л.А.Фармакотерапия эпилепсий взрослых // Рус.Мед.Журн.– 2003.- № 25.– С.1405-1409.

4. Дубенко А.Е.Современные принципы лечения эпилепсии // Междунар.Мед.Журн.– 1998.- № 1.– С.69-72.

5. Зенков Л.Р., Шевцов К.И., Губанова Н.Б.Леветирацетам (Кеппра) в лечении рефрактерного эпилептического статуса // Журн.Неврол.Психиат.– 2007.– Т. 107, № 5.– С.71-74.

6. Зенков Л.Р.Монотерапия Кеппрой // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.14-15.

7. Калинин В.В.Препарат леветирацетам (Кеппра) в эпилептологии // Журн.Неврол.Психиат.– 2007.– Т. 107, № 3.– С.74-77.

8. Карлов В.А.Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн.Неврол.Психиат.– 2004.– Т. 104, № 8.– С.28-34.

9. Карлов В.А., Власов П.Н.Эффективность Кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых // Журн.Неврол.Психиат.– 2005.– Т. 105, № 7.– С.38-44.

10. Карлов В.А., Власов П.Н.Результаты двухлетнего применения Кеппры для лечения эпилепсии у взрослых // Журн.Неврол.Психиат.– 2006.– Т. 106, № 7.– С.24-30.

11. Марценковский И.А.Лечение эпилепсии // Здоров’я України.– 2004.– № 8.– С.38-39.

12. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Тысячина М.Д.Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.7-10.

13. Раевский К.С., Маликова Л.А., Калинин В.В.Нейрональные и нейрохимические механизмы действия нового противоэпилептического средства леветирацетама // Эксп.Клин.Фармакол.– 2007.– Т. 70, № 2.– С.70-74.

14. Alsaadi T.M., Thieman C.Levetiracetam monotherapy for newly diagnosed epilepsy patients // Seizure.– 2003.– V. 12.– P.154-156.

15. Ben-Menachem E., Falter U.// Efficacy and tolerability of Levetiracetam 3000 vg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy // Epilepsia.– 2000.– V. 41.– P.1276-1283.

16. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B.et al.Levetiracetam for the partial seizures.Results of double-blind, randomized clinical trial // Neurology.– 2000.– V. 55.– P.236-242.

17. Coppola G., Mangano S., Tortorella G.Et al.Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescens, and young adults with refractory epilepsy // Epilepsy Res.– 2004.– V. 59.– P.35-42.

18. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J.et al.Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res.– 2003.– V.53.– P.1-17.

19. French J., Edrich P., Cramer J.A.A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug // Epilepsy Res.– 2001.– V. 47.– P.77-90.

20. Gibbs J.E., Walker M.C., Cock H.R.Levetiracetam: antiepileptic properties and protective effects on mitochondrial dysfunction in experimental status epilepticus // Epilepsia.– 2006.– V. 47.– P.469-478.

21. Klitgaard H.Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs // Epilepsia.– 2001.– V. 42– P.13-18.

22. Klitgaard H., Pitkanen A.Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam // Epileptic Dis.– 2003.– V. 5, suppl.1.– P.9-16.

23. Krauss G.L., Betts T., Abou-Khalil B.Et al.Levetiracetam treatment of idiopathic generalised epilepsy // Seizure.– 2003.– V.12.– P.617-620.

24. Losher W., Juckel R., Cruczwar S.Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (UCB L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy // JPharmacolExpTher.– 1998.– V. 284.– P.474-479.

25. Lynch B.A., Lambeng L., Nocka K.et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam // ProcNatlAcadSciUSA.– 2004.– V. 101.– P.9861-9866.

26. Margineanu D.C., Klitgaard H.Inhibition of neuronal hypersynchrony in vitro differentiates levetiracetam from classical antiepileptic drugs // PharmacolRes.– 2000.– V. 42.– P.281-285.

27. Mitchell T.N., Sander J.W.Levetiracetam.A new antiepileptic drug foe the adjunctive therapy of chronic epilepsy // Drugs Today.– 2001.– V. 37.– P.665-675.

28. Mohanraj R., Parker P.G., Stephen L.J.et al.Levetiracetam in refractory epilepsy: a prospective obsevational study // Seizure.– 2005.– V. 14.– P.23-27.

29. Morrell M.J., Isojarvi J., Taylor A.E.et al.Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy // Epilepsy Res.– 2003.– V.54.– P.189-199.

30. Noyer M., Gillard M., Matagne A.et al.The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes // EurJPharmacol.– 1995.– V. 286.– P.137-146.

31. Patel N.C., Landan I.R., Levin J.et al.The use of levetiracetam in refractory status epilepticus // Seizure.– 2006.– V.15.– P.137-141.

32. Patsalos P.N.Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics // PharmacolTher.– 2000.– V. 85.– P.77-85.

33. Perucca E., Johannesen S.The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam come? // Epileptic Dis.– 2003.– V. 5, suppl.1.– P.17-26.

34. Shorvon S.D.Levetiracetam // Handbook of Epilepsia Treatment.– Blackwell Sci.LTD, 2000.– P.186-199.

35. Sills G.L., Leach J.P., Fraser C.M.et al.Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain // EurJPharmacol.– 1997.– V. 325.– P.35-40.

36. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A.et al.Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia.– 2003.– V.44.– P.1014-1021.

37. Yan H.D., Ji-qun C., Ishihara K.Et al.Separation of antiepileptogenic and antiseizure effects of levetiracetam in the spontaneously epileptic rat (SER) // Epilepsia.– 2005.– V. 46.– P.1170-1177.

* * *