Розділ:
- Практика

Патогенетическая роль амантадина в лечении нейролептического паркинсонизма

И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич,Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

В классификационном ряду паркинсонических синдромов отдельное место принадлежит вторичному и, в том числе, лекарственному (нейролептическому) паркинсонизму (табл. 1).

Особенности вторичного паркинсонизма

Вторичным принято называть паркинсонизм, возникающий как одно из возможных осложнений заболевания, вызывающего структурное и/или метаболическое поражение базальных ганглиев или связанных с ними структур.

К вторичному относятся случаи паркинсонизма, возникающие в результате сосудистых и инфекционных поражений головного мозга, действия препаратов, черепно-мозговой травмы, интоксикаций, гидроцефалии, опухоли мозга и других факторов (В.Н. Шток, Н.В. Федорова, О.С. Левин, 2002; K. Sethi, J. Morgan, 2007).

Вторичный паркинсонизм встречается значительно реже, чем болезнь Паркинсона (БП), и в большинстве случаев отличается от нее клинически (чаще всего по отсутствию типичного тремора покоя, низкой эффективности препаратов леводопы, быстрому развитию когнитивных нарушений или наличию других дополнительных симптомов, нехарактерных для БП, например пирамидных или мозжечковых). Это объясняется тем, что при перечисленных заболеваниях поражаются не только нигростриарные нейроны (в случае БП), но и иные звенья корково-подкорковых кругов, участвующих в регуляции движений. Более того, вторичный паркинсонизм отличается от БП по клиническому течению, для которого характерны острое или подострое начало, быстрое прогрессирование или длительное течение, отражающее морфофункциональные особенности развития основного заболевания.

Лекарственный паркинсонизм является одним из наиболее частых вариантов вторичного паркинсонизма. Так, с приемом лекарственных средств связывают от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма (F.G. Kleij der Van et al., 2002). Именно лекарственный паркинсонизм необходимо в первую очередь исключить у больного с недавно развившимися гипокинезией или тремором. При этом важное значение приобретает лекарственный анамнез. Описаны варианты лекарственного паркинсонизма, связанного с применением нейролептиков (нейролептический паркинсонизм), поэтому его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник.

В последние годы описаны несколько случаев паркинсонизма, вызванного применением препаратов вальпроевой кислоты. Данный вид паркинсонизма чаще наблюдался у лиц пожилого возраста, принимавших вальпроаты в высокой дозе длительное время (в течение 8-16 месяцев). Помимо гипокинезии и ригидности, у больных отмечались тремор покоя, постуральный тремор, иногда тугоухость и когнитивные нарушения. При отмене препарата или снижении дозы симптомы паркинсонизма могут регрессировать в течение нескольких недель.

Нейролептический паркинсонизм возникает у 10-15% больных, принимающих нейролептики. Вероятность развития паркинсонизма при приеме того или иного нейролептика связана с его способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы, холинорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы (C.D. Marsden, P. Jenner, 1980). Поэтому особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (например, галоперидола, фторфеназина, трифтазина).

Применение так называемых атипичных нейролепти-ков (клозапина, оланзапина, кветиапина и др.) из-за их слабого взаимодействия с D₂-рецепторами в стриатуме сводит к минимуму вероятность развития паркинсонизма.

Установлено, что вероятность развития нейролептического паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролептиков, наличии фонового органического поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы в анамнезе или наследственной предрасположенности к экстрапирамидным заболеваниям. Считают, что нейролептический паркинсонизм чаще возникает у лиц старше 40 лет, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Признаки нейролептического паркинсонизма могут проявиться через несколько дней или недель (в 75% случаев – в первый месяц, в 90% – в первые 3 месяца) после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора (R.J. Hardie, A.J. Lees, 1988; О.С. Левин, 2002).

При нейролептическом паркинсонизме возможны те же основные симптомы, что и при БП – гипокинезия, ригидность, тремор, постуральная неустойчивость. Гипокинезия – наиболее частое и иногда единственное проявление лекарственного паркинсонизма. Классический тремор покоя (по типу «скатывания пилюль») встречается сравнительно нечасто. Более характерен грубый постурально-кинетический тремор частотой 5-8 Гц, который может вовлекать конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Иногда встречается тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика («синдром кролика»). Он является своеобразной «локальной» формой нейролептического паркинсонизма. В тяжелых случаях возможны мутизм и дисфагия. Постуральная неустойчивость встречается относительно редко.

Особенностями нейролептического паркинсонизма, отличающими его от БП, являются также подострое развитие с последующим стационарным или регрессирующим течением (после отмены препарата), относительная симметричность проявлений, сочетание с другими лекарственными дискинезиями (в частности, орофациальной хореиформной дискинезией или акатизией), эндокринными нарушениями (гиперпролактинемией).

Роль глутамата в патогенезе паркинсонизма

Клинические симптомы паркинсонизма (акинезия – ригидность – тремор) возникают вследствие резкого уменьшения синтеза дофамина (ДА) в черной субстанции и полосатом теле и дегенерации ДА-нейронов.

Установлено, что среди факторов, способствующих дегенерации и апоптозу ДА-нейронов, ключевое значение имеют такие расстройства внутриклеточного метаболизма, как нарушение митохондриального дыхания и энергетический дефицит нейрона, усиление свободно-радикального окисления с образованием агрессивных перекисей, избыточное накопление свободных ионов Са²⁺, повышение активности эксайтотоксина глутамата (M. Paquet et al., 1997; C.W. Olanow, 1998).

Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат может вызывать повреждение и смерть ДА-нейронов, в связи с чем повреждающее действие глутамата на нейроны обозначено термином «токсичность возбуждающих аминокислот», или «эксайтотоксичность». Эксайтотоксичность глутамата опосредуется глутаматными NMDA-рецепторами. При взаимодействии глутамата с этими рецепторами открываются ионные каналы нейронной мембраны и осуществляется вход глутамата в нейрон. Экстенсивное связывание глутамата NMDA-рецепторами приводит к усилению тока Са²⁺ в нейрон через каналы NMDA-рецепторов. В связи с тем, что усиление тока Са²⁺ является одним из ведущих механизмов гибели нейрона, можно полагать, что механизм эксайтотоксичности глутамата при паркинсонизме связан с массивным входом Са²⁺ в ДА-нейроны черной субстанции (T.N. Chase, 2000; S. Przedborskis, J. Goldman, 2004).`

В норме возбуждающая глутаматергическая трансмиссия от коры головного мозга к стриатуму находится в равновесии с ингибирующей дофаминергической трансмиссией от черной субстанции к стриатуму. Холинергические и дофаминергические нейроны имеют рецепторы для глутамата, а глутаматергические корково-стриарные аксоны – ДА-рецепторы, что свидетельс- твует о наличии взаиморегуляции при помощи аксоаксональных контактов.

Применение препаратов амантадина

В неврологической клинике в качестве блокаторов или антагонистов глутаматных рецепторов широко применяют производные аминоамантадина (амантадин, мидантан, неомидантан, амантин, ПК-мерц) (табл. 2).

Амантадин был синтезирован в США в 60-е гг. XX ст. как противовирусный препарат под названием симметрел и использовался при массовой профилактике гриппа, вызываемого вирусом типа А2. Впервые результаты исследования амантадина для лечения паркинсонизма описали в 1969 г. Schwab и Poshanzer. Находившаяся под их наблюдением больная, страдавшая паркинсонизмом, в течение 5 недель принимала для предупреждения гриппа амантадин (2 раза в день по 100 мг), отметив при этом значительное уменьшение скованности, тремора и акинезии. После отмены препарата эти симптомы усилились вновь.

В дальнейшем авторы изучали в течение 6 месяцев действие амантадина на 160 больных паркинсонизмом с помощью контролируемого плацебо исследования и обосновали клинические показания к применению препарата на всех стадиях течения БП. Первый отечественный аналог симметрела мидантан был синтезирован в начале 70-х годов в Рижском институте органического синтеза. Впоследствии было показано, что амантадин стимулирует выброс ДА из пресинаптических окончаний, уменьшает обратный захват ДА в синапсе, тормозит глутаматергические влияния лобной коры на полосатое тело и обладает отчетливым холиноблокирующим эффектом. Как антагонист глутаматных рецепторов амантадин способен реализовать свое действие на уровне «эксайтотоксического каскада».

Установлено, что пик концентрации амантадина прослеживается от двух до восьми часов после однократного приема.

Препарат существует в двух формах – амантадина сульфат (ПК-мерц, амантин) и амантадина гидрохлорид (симметрел, мидантан, неомидантан). Установлено, что противопаркинсонический эффект этих препаратов реализуется через увеличение синтеза дофамина в пресинаптических терминалях, увеличение высвобождения дофамина в синаптическую щель, торможение обратного захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимуляцию экспрессии D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и непрямое холинолитическое действие. Относительно недавно открытый новый механизм фармакологического эффекта амантадинов – способность блокировать глутаматные NMDA-рецепторы преимущественно на уровне стриатума – расширяет спектр применения этих препаратов не только при вторичном паркинсонизме, но и при других формах центральных двигательных нарушений. В настоящее время общепризнано, что антагонист глутаматных NMDA-рецепторов подтипа амантадина сульфат, препятствуя нейротоксическому эффекту глутамата, оказывает нейропротективный эффект (Uitti, 2002).

Правомерен вопрос: существуют ли различия между амантадина сульфатом и амантадина гидрохлоридом? Установлено, что оба препарата обладают схожими фармакодинамическими характеристиками, однако отличаются фармакокинетическими показателями. Более длительное действие и отсутствие выраженных колебаний концентрации амантадина сульфата в плазме крови и, соответственно, в головном мозге обеспечивает более стабильное действие препарата в течение суток, что выгодно отличает его от амантадина гидрохлорида. Менее значимая пиковая концентрация амантадина сульфата обеспечивает меньшее число побочных эффектов и лучшую переносимость. Поэтому переход с амантадина сульфата на амантадина гидрохлорид может сопровождаться повышением вероятности развития побочных эффектов – периферических отеков, спутанности сознания, галлюцинаций, бессонницы. Хорошая переносимость амантадина сульфата позволяет применять его в более высоких дозах, чем амантадина гидрохлорида. Если последний препарат не рекомендуется использовать в дозе выше 300- 400 мг/сут, то амантадина сульфат может назначаться в дозе до 600 мг. За счет более совершенной фармакокинетики вероятность развития толерантности при применении амантадина сульфата ниже, чем у амантадина гидрохлорида (И.В. Литвиненко, 2004).

Фармакотерапевтическое действие амантадина

После отмены нейролептика симптомы паркинсонизма, как правило, регрессируют в течение нескольких недель (в большинстве случаев до 3 месяцев). Но у небольшой части больных (чаще у пожилых) восстановление происходит более медленно, и симптомы могут сохраняться в течение года и даже более длительное время. Более медленный регресс симптомов отмечается и при применении препаратов длительного действия (например, модитена депо).

В любом случае следует назначить прямые или непрямые холинолитики. Если больной продолжает принимать нейролептик, то при отсутствии симптомов паркинсонизма спустя 3 месяца можно сделать попытку постепенно отменить холинолитик. Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием в течение длительного времени. Амантадин при лекарственном паркинсонизме столь же эффективен, как и холинолитики. Препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначали нейролептики.

У небольшой части больных даже после отмены нейролептика симптоматика продолжает прогрессировать. Чаще это наблюдается в случаях, когда симптомы с самого начала бывают асимметричными, как и при БП. Следует полагать, что у таких больных лекарственные средства способствовали проявлению дегенеративного процесса в базальных ганглиях, остававшегося ранее субклиническим.

Выводы

На основании клинико-патогенетических особенностей формирования синдрома нейролептического паркинсонизма и современных данных нейрофармакологических исследований эффективности блокаторов NMDA-рецепторов при паркинсонизме можно рекомендовать широкое применение амантадина (амантина) на всех стадиях первичного (БП) и вторичного (лекарственного) паркинсонизма. Амантин применяют внутрь с индивидуальным режимом дозирования. Таблетки необходимо принимать после еды утром и днем с небольшим количеством жидкости. В связи с возможным активизирующим влиянием на ЦНС последнюю дозу препарата желательно принимать не позднее 16 часов.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых – 1 таблетка амантина 1 раз в день в первые 4-7 дней, затем возможно увеличение суточной дозы на 100 мг еженедельно, пока не будет достигнута необходимая доза, которую следует принимать в 2-3 приема. Максимальна суточная доза – 300 мг.

Продолжительность лечения зависит от природы и тяжести болезни и определяется врачом. Пациенты не должны самостоятельно прерывать лечение.

* * *