Розділ:
- Практика

Леветирацетам в лечении эпилепсии

В.И. Харитонов, Европейская академия эпилептологии, Международная ассоциация детских неврологов, Киевская городская клиническая психоневрологическая больница № 1 имени академика Павлова

Антиконвульсант леветирацетам является дериватом пирролидина, что отличает его от других, используемых в практике эпилептолога, препаратов. Он разнится химической структурой, фармакологическим профилем, механизмом действия и, как следствие перечисленного, обладает уникальными фармакологическими свойствами. Леветирацетам впервые был зарегистрирован в США в 1999 г. в качестве дополнительного средства для лечения фокальных (парциальных) припадков. На сегодняшний день препарат одобрен в странах Европейского Союза в качестве монотерапии при эпилепсии с парциальными припадками, а также в виде дополнительного лечения при парциальных, миоклонических и тонико-клонических приступах [1]. Леветирацетам также имеет положительное влияние на различные психиатрические и неврологические состояния, такие как синдром Туретта, аутизм, биполярные нарушения и тревожные расстройства [2].

Леветирацетам – белый кристалический порошок, полностью растворяемый в воде. Его молекулярный вес – 170,21. Леветирацетам является S-энантиомером этирацетама и структурно подобен ноотропному препарату пирацетаму. В отличие от других антиконвульсантов, он не активен в стандартных скрининговых моделях на животных, которые вызывают появление судорог, таких как максимальный электрошок или подкожное введение пентилэнететразола. Кроме того, он не показал протективных свойств в различных максимальных хемоконвульсивных моделях судорог у мышей, включая судороги, вызванные эксайтаторными аминокислотами N-метил-D-аспартовой, каинатной и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты, так же как и бикукулин, пикротоксин и 3-меркаптопропионовая кислота [3]. Однако препарат продемонстрировал свою эффективность при контроле судорог у крыс, вызванных пилокарпином или каиновой кислотой, а также судорог, которые напоминают парциальные припадки с вторичной генерализацией у человека. Несмотря на необычный, и, как правило, неэффективный профиль в моделях острых судорог, леветирацетам эффективен в различных моделях на животных, которые подобны хроническим эпилепсиям у человека, таким как модели амигдалярного киндлинга у крыс или пентилентерезолового киндлинга у мышей [3]. В одном из исследований было показано положительное действие леветирацетама на группу крыс, прошедших амигдалярный киндлинг, устойчивых к фенитоину [4]. Это испытание дало возможность предположить, что препарат может быть эффективен при резистентных формах эпилепсии.

Леветирацетам также продемонстрировал свою эффективность в генетических моделях эпилепсии на животных, особенно моделях генерализованных идиопатических эпилепсий, например у крыс с генетической абсанс эпилепсией из Страсбурга (GAERS) [5]. В преклинических исследованиях безопасности леветирацетам не вызывал моторных нарушений в тесте Ротарода на крысах и мышах, за исключением очень высоких доз, а также седирования в открытом исследовании [3]. В обеих моделях, киндлинга и GAERS, был широкий разброс между эффективной и нейротоксической дозами. При приеме леветирацетама, в отличие от других антиконвульсантов, не было выявлено повышение нейротоксичности у животных с киндлингом в сравнении с контрольной группой [3]. Препарат не вызывал когнитивных нарушений в водном тесте Морриса, проводимом на крысах, тогда как при применении карбамазепина, вальпроевой кислоты и клоназепама таковые наблюдались [6].

Механизм действия леветирацетама отличается от прочих антиконвульсантов. Он действует путем соединения с синаптическим везикулярным белком SV2A [7]. Полностью противоэпилептический механизм леветирацетама неизвестен, а также нет сведений, каким образом при присоединении препарата к белку имеет место противосудорожный эффект, однако, вероятно, он угнетает высвобождение нейротрансмиттеров из терминалей. В проведенных исследованиях была выявлена тесная связь между способностью препарата присоединяться в данном конкретном месте и возможностью подавлять судороги [8]. Связанный с SV2A леветирацетам может быть замещен пирацетамом, этосуксемидом и пентиленететразолом, тогда как такие общеприменяемые антиконвульсанты, как фенитоин и карбамазепин, не участвуют в этой связи [9]. Препарат по своему действию не принимает участие в трех основных противоэпилептических механизмах, таких как блокада натриевых и Т-кальциевых каналов и усиление ГАМК-ергической передачи. Некоторые исследования указывают на то, что леветирацитам подавляет N-кальциевые каналы, а также противостоит угнетающему действию цинка на ГАМК и потоки, контролируемые глицином [10]. Пока не ясно, играют ли эти механизмы какую-либо роль в контроле припадков. Леветирацетам угнетает вспышки эпилептиформной активности, не влияя на нормальную нейрональную возбудимость [11, 12]. Этот феномен, вероятно, связан со способностью препарата угнетать гиперсинхронизацию эпилептиформной активности, что отличает его от прочих антиконвульсантов [13].

В ходе трех рандомизированных исследований леветирацетам был эффективен в качестве монотерапии в снижении частоты парциальных припадков у пациентов с рефрактерными формами эпилепсии [14-16]. Так, 904 пациента, включенные в испытание, принимали плацебо или леветирацетам в дозах 1000, 2000 или 3000 мг/сут. Результаты этих исследований показали, что у больных, получавших леветирацитам, припадков было значительно меньше, чем у таковых при приеме плацебо. Еще одно исследование проводилось при участии пациентов с редкими рефрактерными фокальными или первично генерализованными тонико-клоническими припадками (критерием вхождения в исследование была низкая частота припадков – не более 4 за 24 недели). Все больные были рандомизированы в группы плацебо и леветирацетама по 2000 или 4000 мг/сут [17]. Результаты исследования показали, что уровень респондеров был самый высокий в группе 2000 мг/сут леветирацитама – 48,1%, в группе плацебо – 16,1%. Анализ результатов, полученных во всех четырех исследованиях, указывает на наличие четкой корреляции между дозой препарата и уровнем снижения частоты припадков, в то время как возраст, пол, масса тела, раса и количество дополнительно назначенных препаратов не влияли на число респондеров, а также на уровень уменьшения частоты приступов.

С целью оценки эффективности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей (4-16 лет) с рефрактерными парциальными припадками было проведено рандомизированное контролируемое плацебо исследование при участии 198 человек [18]. Стартовая доза 20 мг/кг/сут постепенно повышалась до 60 мг/кг/сут.

Более чем 50% снижение частоты припадков было получено у 44,6% пациентов в группе леветирацетама, в то время как в группе плацебо – у 19,6%. Другое мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое плацебо исследование, проводившееся в параллельных группах, с целью оценить эффективность и безопасность леветирацетама в качестве дополнительной терапии в виде раствора для перорального приема (20-50 мг/кг/сут) у детей от 1 месяца до 4 лет с парциальными припадками. Испытание состояло из 5-дневного периода оценки и одного дня повышения дозы. Среднее количество приступов оценивалось путем регистрации припадков во время 48-часового ЭЭГ-видеомониторинга, который проводился в течение этих пяти дней. Исследование показало, что количество респондеров было значительно больше в группе пациентов, принимавших леветирацетам (43,1%), в сравнении с таковой плацебо, где этот показатель составил 19,6%. Подобное соотношение сохранялось во всех возрастных группах [19].

Кроме того, леветирацетам показал эффективность в качестве дополнительной терапии при лечении генерализованных эпилепсий. Было проведено рандомизированное контролируемое плацебо исследование эффективности и безопасности леветирацетама в лечении пациентов, страдающих генерализованными идиопатическими эпилепсиями с миоклоническими припадками. Так, 120 пациентов с ювенильной миоклонической (93,4%) или ювенильной абсанс эпилепсией (6,6%) в возрасте 12-65 лет принимали леветирацетам в дозе 3000 мг/сут [20]. Частота позитивного ответа на лечение за 16-недельный период лечения, когда частота припадков снижалась более чем на 50%, составила 58,3% в группе леветирацетама и 23,3% – плацебо. Пациенты при приеме леветирацетама в 25% случаев добивались полного контроля миоклонических припадков, плацебо – в 5%. За 12-недельный период в группе леветирацетама удалось добиться полного контроля всех видов припадков в 21,7%, а в группе плацебо – 1,7%. Другое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование эффективности леветирацетама в параллельных группах проводилось при участии взрослых и детей (4-65 лет) с неконтролируемыми генерализованными тонико-клоническими припадками при идиопатических генерализованных эпилепсиях [21].

Все пациенты (164 человека) были разделены для приема леветирацетама по 3000 мг/сут для взрослых и 60 мг/кг/сут для детей (80 человек) в качестве дополнительной терапии или плацебо (84 человека). Процент больных со снижением припадков более чем на 50%, полученный за весь курс лечения, для группы леветирацитама составил 72,2%, плацебо – 45,2%. За 20-недельный период количество пациентов с полным контролем приступов было больше в группе леветирацетама. Для генерализованных тонико-клонических припадков частота полного контроля составила 34,2%, при приеме плацебо – 10,7%. Для всех видов приступов частота полного контроля составила 24,1%, в группе плацебо – 8,3%.

Таким образом, леветирацитам является эффективным средством, применяемым для контроля рефрактерных парциальных припадков в качестве монотерапии, а также при генерализованных приступах (миоклонических и тонико-клонических) как дополнительное лечение. Кроме того, леветирацетам обладает широким спектром действия и уникальными фармакологическими свойствами.

Литература

1. Abou-Khalil B. Levetiracetam in the treatment of epilepsy // Neuropsychiatr Dis Treat. – 4 (3). – Р. 507-523.

2. Farooq M.U., Bhatt A., Majid A., Gupta R., Khasnis A., Kassab M.Y. (). «Levetiracetam for managing neurologic and psychiatric disorders». Am J HealthSystPharm. – 2009. – 66 (6). – Р. 541-561

3. Klitgaard H., Matagne A., Gobert J., Wulfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy // Eur J Pharmacol. – 1998. – 353. – Р. 191-206.

4. Loscher W., Reissmuller E., Ebert U. Anticonvulsant efficacy of gabapentin and levetiracetam in phenytoin-resistant kindled rats // Epilepsy Res. – 2000. – 40. – Р. 63-77.

5. Gower A.J., Hirsch E., Boehrer A. et al. Effects of levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy // Epilepsy Res. – 1995. – 22. – Р. 207-213.

6. Lamberty Y.M.G., Klitgaard H. Absence of negative impact of levetiracetam on cognitive function and memory in normal and amygdala-kindled rats // Epilepsy Behav. – 2000. – 1. –Р. 333-342.

7. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka K. et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam // ProcNatlAcadSci USA. – 2004. – 101. – Р. 9861-9866.

8. Kaminski R.M., Matagne A., Leclercq K. et al. SV2A protein is a broad spectrum anticonvulsant target: functional correlation between protein binding and seizure protection in models of both partial and generalized epilepsy // Neuropharmacology. – 2008. – 54. – Р. 715-720.

Полный список литературы, включающий 21 пункт, находится в редакции.

* * *