сховати меню
Розділи: Практика

Леветирацетам в лечении эпилепсии

В.И. Харитонов, Европейская академия эпилептологии, Международная ассоциация детских неврологов, Киевская городская клиническая психоневрологическая больница № 1 имени академика Павлова
Антиконвульсант леветирацетам является дериватом пирролидина, что отличает его от других, используемых в практике эпилептолога, препаратов. Он разнится химической структурой, фармакологическим профилем, механизмом действия и, как следствие перечисленного, обладает уникальными фармакологическими свойствами. Леветирацетам впервые был зарегистрирован в США в 1999 г. в качестве дополнительного средства для лечения фокальных (парциальных) припадков. На сегодняшний день препарат одобрен в странах Европейского Союза в качестве монотерапии при эпилепсии с парциальными припадками, а также в виде дополнительного лечения при парциальных, миоклонических и тонико-клонических приступах [1]. Леветирацетам также имеет положительное влияние на различные психиатрические и неврологические состояния, такие как синдром Туретта, аутизм, биполярные нарушения и тревожные расстройства [2].
Леветирацетам – белый кристалический порошок, полностью растворяемый в воде. Его молекулярный вес – 170,21. Леветирацетам является S-энантиомером этирацетама и структурно подобен ноотропному препарату пирацетаму. В отличие от других антиконвульсантов, он не активен в стандартных скрининговых моделях на животных, которые вызывают появление судорог, таких как максимальный электрошок или подкожное введение пентилэнететразола. Кроме того, он не показал протективных свойств в различных максимальных хемоконвульсивных моделях судорог у мышей, включая судороги, вызванные эксайтаторными аминокислотами N-метил-D-аспартовой, каинатной и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты, так же как и бикукулин, пикротоксин и 3-меркаптопропионовая кислота [3]. Однако препарат продемонстрировал свою эффективность при контроле судорог у крыс, вызванных пилокарпином или каиновой кислотой, а также судорог, которые напоминают парциальные припадки с вторичной генерализацией у человека. Несмотря на необычный, и, как правило, неэффективный профиль в моделях острых судорог, леветирацетам эффективен в различных моделях на животных, которые подобны хроническим эпилепсиям у человека, таким как модели амигдалярного киндлинга у крыс или пентилентерезолового киндлинга у мышей [3]. В одном из исследований было показано положительное действие леветирацетама на группу крыс, прошедших амигдалярный киндлинг, устойчивых к фенитоину [4]. Это испытание дало возможность предположить, что препарат может быть эффективен при резистентных формах эпилепсии.
Леветирацетам также продемонстрировал свою эффективность в генетических моделях эпилепсии на животных, особенно моделях генерализованных идиопатических эпилепсий, например у крыс с генетической абсанс эпилепсией из Страсбурга (GAERS) [5]. В преклинических исследованиях безопасности леветирацетам не вызывал моторных нарушений в тесте Ротарода на крысах и мышах, за исключением очень высоких доз, а также седирования в открытом исследовании [3]. В обеих моделях, киндлинга и GAERS, был широкий разброс между эффективной и нейротоксической дозами. При приеме леветирацетама, в отличие от других антиконвульсантов, не было выявлено повышение нейротоксичности у животных с киндлингом в сравнении с контрольной группой [3]. Препарат не вызывал когнитивных нарушений в водном тесте Морриса, проводимом на крысах, тогда как при применении карбамазепина, вальпроевой кислоты и клоназепама таковые наблюдались [6].
Механизм действия леветирацетама отличается от прочих антиконвульсантов. Он действует путем соединения с синаптическим везикулярным белком SV2A [7]. Полностью противоэпилептический механизм леветирацетама неизвестен, а также нет сведений, каким образом при присоединении препарата к белку имеет место противосудорожный эффект, однако, вероятно, он угнетает высвобождение нейротрансмиттеров из терминалей. В проведенных исследованиях была выявлена тесная связь между способностью препарата присоединяться в данном конкретном месте и возможностью подавлять судороги [8]. Связанный с SV2A леветирацетам может быть замещен пирацетамом, этосуксемидом и пентиленететразолом, тогда как такие общеприменяемые антиконвульсанты, как фенитоин и карбамазепин, не участвуют в этой связи [9]. Препарат по своему действию не принимает участие в трех основных противоэпилептических механизмах, таких как блокада натриевых и Т-кальциевых каналов и усиление ГАМК-ергической передачи. Некоторые исследования указывают на то, что леветирацитам подавляет N-кальциевые каналы, а также противостоит угнетающему действию цинка на ГАМК и потоки, контролируемые глицином [10]. Пока не ясно, играют ли эти механизмы какую-либо роль в контроле припадков. Леветирацетам угнетает вспышки эпилептиформной активности, не влияя на нормальную нейрональную возбудимость [11, 12]. Этот феномен, вероятно, связан со способностью препарата угнетать гиперсинхронизацию эпилептиформной активности, что отличает его от прочих антиконвульсантов [13].
В ходе трех рандомизированных исследований леветирацетам был эффективен в качестве монотерапии в снижении частоты парциальных припадков у пациентов с рефрактерными формами эпилепсии [14-16]. Так, 904 пациента, включенные в испытание, принимали плацебо или леветирацетам в дозах 1000, 2000 или 3000 мг/сут. Результаты этих исследований показали, что у больных, получавших леветирацитам, припадков было значительно меньше, чем у таковых при приеме плацебо. Еще одно исследование проводилось при участии пациентов с редкими рефрактерными фокальными или первично генерализованными тонико-клоническими припадками (критерием вхождения в исследование была низкая частота припадков – не более 4 за 24 недели). Все больные были рандомизированы в группы плацебо и леветирацетама по 2000 или 4000 мг/сут [17]. Результаты исследования показали, что уровень респондеров был самый высокий в группе 2000 мг/сут леветирацитама – 48,1%, в группе плацебо – 16,1%. Анализ результатов, полученных во всех четырех исследованиях, указывает на наличие четкой корреляции между дозой препарата и уровнем снижения частоты припадков, в то время как возраст, пол, масса тела, раса и количество дополнительно назначенных препаратов не влияли на число респондеров, а также на уровень уменьшения частоты приступов.
С целью оценки эффективности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей (4-16 лет) с рефрактерными парциальными припадками было проведено рандомизированное контролируемое плацебо исследование при участии 198 человек [18]. Стартовая доза 20 мг/кг/сут постепенно повышалась до 60 мг/кг/сут.
Более чем 50% снижение частоты припадков было получено у 44,6% пациентов в группе леветирацетама, в то время как в группе плацебо – у 19,6%. Другое мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое плацебо исследование, проводившееся в параллельных группах, с целью оценить эффективность и безопасность леветирацетама в качестве дополнительной терапии в виде раствора для перорального приема (20-50 мг/кг/сут) у детей от 1 месяца до 4 лет с парциальными припадками. Испытание состояло из 5-дневного периода оценки и одного дня повышения дозы. Среднее количество приступов оценивалось путем регистрации припадков во время 48-часового ЭЭГ-видеомониторинга, который проводился в течение этих пяти дней. Исследование показало, что количество респондеров было значительно больше в группе пациентов, принимавших леветирацетам (43,1%), в сравнении с таковой плацебо, где этот показатель составил 19,6%. Подобное соотношение сохранялось во всех возрастных группах [19].
Кроме того, леветирацетам показал эффективность в качестве дополнительной терапии при лечении генерализованных эпилепсий. Было проведено рандомизированное контролируемое плацебо исследование эффективности и безопасности леветирацетама в лечении пациентов, страдающих генерализованными идиопатическими эпилепсиями с миоклоническими припадками. Так, 120 пациентов с ювенильной миоклонической (93,4%) или ювенильной абсанс эпилепсией (6,6%) в возрасте 12-65 лет принимали леветирацетам в дозе 3000 мг/сут [20]. Частота позитивного ответа на лечение за 16-недельный период лечения, когда частота припадков снижалась более чем на 50%, составила 58,3% в группе леветирацетама и 23,3% – плацебо. Пациенты при приеме леветирацетама в 25% случаев добивались полного контроля миоклонических припадков, плацебо – в 5%. За 12-недельный период в группе леветирацетама удалось добиться полного контроля всех видов припадков в 21,7%, а в группе плацебо – 1,7%. Другое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование эффективности леветирацетама в параллельных группах проводилось при участии взрослых и детей (4-65 лет) с неконтролируемыми генерализованными тонико-клоническими припадками при идиопатических генерализованных эпилепсиях [21].
Все пациенты (164 человека) были разделены для приема леветирацетама по 3000 мг/сут для взрослых и 60 мг/кг/сут для детей (80 человек) в качестве дополнительной терапии или плацебо (84 человека). Процент больных со снижением припадков более чем на 50%, полученный за весь курс лечения, для группы леветирацитама составил 72,2%, плацебо – 45,2%. За 20-недельный период количество пациентов с полным контролем приступов было больше в группе леветирацетама. Для генерализованных тонико-клонических припадков частота полного контроля составила 34,2%, при приеме плацебо – 10,7%. Для всех видов приступов частота полного контроля составила 24,1%, в группе плацебо – 8,3%.
Таким образом, леветирацитам является эффективным средством, применяемым для контроля рефрактерных парциальных припадков в качестве монотерапии, а также при генерализованных приступах (миоклонических и тонико-клонических) как дополнительное лечение. Кроме того, леветирацетам обладает широким спектром действия и уникальными фармакологическими свойствами.

Литература
1. Abou-Khalil B. Levetiracetam in the treatment of epilepsy // Neuropsychiatr Dis Treat. – 4 (3). – Р. 507-523.
2. Farooq M.U., Bhatt A., Majid A., Gupta R., Khasnis A., Kassab M.Y. (). «Levetiracetam for managing neurologic and psychiatric disorders». Am J HealthSystPharm. – 2009. – 66 (6). – Р. 541-561
3. Klitgaard H., Matagne A., Gobert J., Wulfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy // Eur J Pharmacol. – 1998. – 353. – Р. 191-206.
4. Loscher W., Reissmuller E., Ebert U. Anticonvulsant efficacy of gabapentin and levetiracetam in phenytoin-resistant kindled rats // Epilepsy Res. – 2000. – 40. – Р. 63-77.
5. Gower A.J., Hirsch E., Boehrer A. et al. Effects of levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy // Epilepsy Res. – 1995. – 22. – Р. 207-213.
6. Lamberty Y.M.G., Klitgaard H. Absence of negative impact of levetiracetam on cognitive function and memory in normal and amygdala-kindled rats // Epilepsy Behav. – 2000. – 1. –Р. 333-342.
7. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka K. et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam // ProcNatlAcadSci USA. – 2004. – 101. – Р. 9861-9866.
8. Kaminski R.M., Matagne A., Leclercq K. et al. SV2A protein is a broad spectrum anticonvulsant target: functional correlation between protein binding and seizure protection in models of both partial and generalized epilepsy // Neuropharmacology. – 2008. – 54. – Р. 715-720.

Полный список литературы, включающий 21 пункт, находится в редакции.

* * *

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2011 Рік

Зміст випуску 5-3, 2011

Зміст випуску 2-1, 2011

Зміст випуску 8 (35), 2011

Зміст випуску 7 (34), 2011

Зміст випуску 6 (33), 2011

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.