Розділи:
Зарубіжний досвід
Фармакотерапия обсессивно-компульсивного расстройства: современные тенденции
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) – хроническое состояние,
которое характеризуется обсессиями/компульсиями и приводит к дистрессу
или нарушает функционирование. Обсессии – это повторяющиеся мысли
или влечения, вследствие которых могут развиваться дистресс или тревога.
Компульсии – повторяющиеся поведение или мысли, которые выполняются
в соответствии со строгими правилами либо в ответ на обсессии. ОКР связано
со значительным нарушением социального взаимодействия, и со временем
его тяжесть увеличивается, что приводит к серьезным экономическим потерям.
В статье E.H. Decloedt и D.J. Stein «Current trends in drug treatment of obsessive-compulsive disorder», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2010; Vol. 2010, 6 (1): 233-242), представлен обзор данных, в которых освещены современные тенденции фармакологического лечения ОКР.
Негативное влияние ОКР оказывает на многие аспекты качества жизни. Так, существует взаимосвязь между повышением тяжести ОКР и ухудшением качества жизни. Проведено большое количество клинических испытаний при ОКР, некоторые продолжаются до сих пор, поэтому обновленный обзор проведенной работы будет полезен для клиницистов. Был проведен систематический поиск в электронной базе данных MedLine всех статей, опубликованных до 2009 г. включительно, с использованием термина «обсессивно-компульсивное расстройство», а также дополнительных терминов «лекарственная терапия» и «фармакотерапия» для уточнения поиска. В дальнейшем поиск был ограничен определенными названиями препаратов, отобраны статьи только на английском языке, выбраны лишь рандомизированные или контролируемые клинические испытания, систематические обзоры и метаанализы.
Эпидемиология
Распространенность ОКР на протяжении жизни оценивается в 1-3%. Более высокие показатели заболеваемости отмечаются в позднем подростковом возрасте и уменьшаются в старших возрастных группах. Большинство случаев ОКР с ранним началом отмечается у мужчин, тогда как у женщин ОКР преобладает в возрасте после 10 лет. В пятидесятилетней перспективе изучения ОКР лишь 20% пациентов достигают полного выздоровления, хотя у многих наблюдаются как симптоматическое, так и функциональное улучшение. Раннее начало ОКР связано с более низким уровнем выздоровления. В недавнем популяционном исследовании установлено, что 90% пациентов с диагнозом ОКР (DSM-IV) соответствуют критериям другого заболевания по DSM-IV на протяжении жизни, наиболее распространенными сопутствующими состояниями являются тревожные расстройс-тва (75,8%), за ними следуют нарушения настроения (63,3%), расстройства контроля над импульсами (55,9%) и расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивных веществ (38,6%). В условиях клиники тревожные нарушения также считаются частым сопутствующим состоянием (76%), за ними следует рекуррентное депрессивное расстройство.
Этиология
Функциональная визуализация головного мозга позволила исследовать мозговые структуры и их функционирование у лиц, страдающих ОКР, и указала на повышенную активность в коре орбитофронтальной и передней поясной извилин и в хвостатом ядре у пациентов с этим расстройством [8].
Эти данные показывают, что нарушения кортико-базальных и таламо-кортикальных связей, включая кору орбитофронтальной и передней поясной извилин, играют роль в патогенезе ОКР. Кортико-базальные и таламо-кортикальные пути иннервируются разнообразными нейротрансмиттерными механизмами, в частности большое внимание уделяется дофаминовым и серотониновым (5-HT) трансмиттерным системам при ОКР.
Точная этиология ОКР остается неясной, но систематические семейные и близнецовые исследования указывают на умеренную роль наследственности. Были проведены различные ассоциативные исследования для определения возможной роли генетических компонентов в этиологии ОКР. К сожалению, исследования ассоциации генов часто не удавалось реплицировать. Противоречия относятся к данным о полиморфизме генов, ответственных за транспортеры дофамина и серотонина, подтипы рецепторов серотонина и дофамина при ОКР. Возможно, что составляющими ОКР являются многие гены с малым эффектом каждого гена.
Средовые факторы, особенно перинатальные осложнения, могут быть связаны с развитием ОКР. По сравнению с контрольными субъектами матери детей, страдающих ОКР, имеют значительно более высокий уровень заболевания, они нуждались в оказании медицинской помощи в период беременности, также наблюдались более частые осложнения при родах («вызванные» или затяжные роды, наложение щипцов, обвитие пуповиной). Инфекции верхних дыхательных путей, вызванные b-гемолитическим стрептококком группы A, связаны с началом ОКР в детском возрасте, что обозначают термином «педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства», связанные со стрептококковой инфекцией. Эти расстройства могут быть запущены аутоиммунным ответом посредством реактивных лимфоцитов и антител против b-гемолитического стрептококка группы A через гематоэнцефалический барьер и перекрестную реакцию с нервными клетками, что приводит к дисфункции в центральной нервной системе, особенно в подкорковых ядрах. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение дальнейших исследований.
Было разработано несколько моделей ОКР у животных. Цель такой работы – исключительно разработка новых видов лечения ОКР, основываясь на понимании основных механизмов, составляющих это расстройство. С одной стороны, достигнут существенный прогресс в понимании этих механизмов, как нейроанатомия, так и нейрохимия этого относительно гомогенного расстройства изучены лучше, чем другие более гетерогенные психические расстройства. Разработки на животных моделях пока не были отражены в научных публикациях.
История психофармакотерапии ОКР
Первое сообщение о том, что трициклический антидепрессант кломипрамин может быть полезен у пациентов, страдающих ОКР, было опубликовано более 40 лет назад. После этого кломипрамин был всесторонне изучен и стал первым препаратом, который Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило для лечения ОКР. Кломипрамин ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина, причем ингибирование обратного захвата серотонина более выражено. Именно селективность кломипрамина к серотонину привела к гипотезе, что дефицит серотонина отвечает за симптомы ОКР. Эта гипотеза придала силу изучению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при ОКР в надежде, что эти препараты будут более эффективными и лучше переноситься.
Эффективность СИОЗС и кломипрамина при ОКР
Ответ на лечение при фармакологических вмешательствах у пациентов, страдающих ОКР, может быть измерен с помощью нескольких шкал. Среди клинических шкал для оценки тяжести ОКР наиболее распространена обсессивно-компульсивная шкала Йеля – Брауна (Y-BOCS) [20].
Диапазон оценок Y-BOCS – 0-40 баллов, более высокие оценки представляют большую тяжесть симптомов. Ответ на лечение обычно, но не всегда, определяется как снижение на 25% или более по шкале Y-BOCS после начала терапии [21]. Другой методикой для определения эффективности при исследованиях ОКР является шкала общего клинического впечатления (CGI), с помощью которой оценивают пациента в зависимости от тяжести заболевания, общего улучшения и эффективности лечения [21].
Используя шкалы оценки тяжести симптомов, данные могут быть подвергнуты метаанализу для измерения эффективности различных препаратов при фармакотерапии ОКР. В таблице представлены обобщенные опубликованные метаанализы исследований кратковременного лечения ОКР. В ранних метаанализах указывается, что как СИОЗС, так и кломипрамин более эффективны, чем плацебо. Заметно, что при сравнении данных для СИОЗС и кломипрамина последний имел большую силу эффекта. Однако в непосредственных (head-to-head) исследованиях выявлена схожая эффективность кломипрамина и СИОЗС. Отчасти это может объясняться тем, что исследования кломипрамина, как правило, выполнялись ранее, пациентам прежде не проводили лечение (поэтому, они, возможно, чаще отвечали на терапию препаратом), а ответ на плацебо был низким. Напротив, исследования СИОЗС могли включать больных, у которых мог отсутствовать ответ на лечение другими лекарственными средствами, а ответ на плацебо был выше.
Как указано выше, отдельные сравнительные исследования СИОЗС и кломипрамина демонстрировали мало отличий в эффективности. В небольшом исследовании флуоксетин (40 мг/сут) оказывал схожий с кломипрамином (150 мг/сут) эффект и оба препарата хорошо переносились [23]. При сравнении флувоксамина и кломипрамина продемонстрирована одинаковая эффективность, хотя оба эти исследования также были небольшими (100-250 мг
кломипрамина против 100-250 мг флувоксамина и 150-300 мг кломипрамина против 150-300 мг флувоксамина, оба препарата принимались ежедневно) [24-25]. При сравнениях с адекватной силой сертралина и кломипрамина не было выявлено значимых отличий в эффективности [26].
 |
В недавнем Кокрановском обзоре сравнивали эффективность и переносимость СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин и циталопрам) при ОКР [21]. СИОЗС как группа показали большую эффективность, чем плацебо, а отдельные препараты – достаточную величину силы эффекта. Узкие ДИ сообщались для циталопрама, флувоксамина, пароксетина и сертралина, более широкими ДИ были для исследований флуоксетина. Общий ОР для уровней ответа на лечение составил 1,84 (95% ДИ 1,56-2,17). ОР для уровней ответа на терапию циталопрамом составил 1,58 (95% ДИ 1,20-2,08), флуоксетином – 2,41 (95% ДИ 1,58-4,56), пароксетином –
1,74 (95% ДИ 1,28-2,36) и сертралином – 1,54
(95% ДИ 1,20-1,99). Циталопрам, пароксетин и сертралин показали схожую силу эффекта: улучшение оценок по шкале Y-BOCS составило 1,54-1,74, тогда как у флувоксамина и флуоксетина наблюдалась большая сила эффекта. Хотя меньшие пределы ДИ силы эффекта всех пяти отдельных препаратов были сравнимы без статистически значимых отличий. Количество, необходимое для лечения, рассчитывалось с учетом того, что уровень ответа без терапии должен был составить 10-20%. Если ожидать выздоровление без лечения у 10% пациентов, необходимо пролечить 12 больных СИОЗС, чтобы достичь улучшения, а если у 20% – следует пролечить 6 пациентов для достижения улучшения у одного дополнительного больного.
Подобным образом систематический обзор длительного фармакологического лечения ОКР указывал, что препараты, используемые при кратковременном лечении ОКР, как правило, эффективны и при длительной терапии [17]. Например, при исследовании кломипрамина, эсциталопрама, флуоксетина и сертралина был обнаружен терапевтический эффект на протяжении более 12 недель. Испытания профилактики рецидивов также демонстрировали тенденцию значимых преимуществ у пациентов, которые продолжали прием медикаментов.
Таким образом, доказательства не поддерживают превосходство эффективности кломипрамина над СИОЗС и других препаратов этого класса при лечении ОКР. Однако у этих средств отличаются переносимость и возможность лекарственных взаимодействий.
Переносимость СИОЗС и кломипрамина
СИОЗС повышают содержание в синапсе серотонина и количества рецепторов 5-HT, в том числе тех, которые стимулируются 5-HT3. Считается, что стимуляция этих рецепторов также отвечает и за некоторые побочные эффекты СИОЗС. Хотя данные о них в Кокрановском обзоре ограниченны [21],
общие и отдельные побочные явления для различных СИОЗС всегда хуже, чем при приеме плацебо, и в большинстве случаев значительно отличаются. Тошнота, головная боль и бессонница являются наиболее частыми побочными действиями во время клинических испытаний каждого из препаратов. СИОЗС, в частности, вызывают заметные сексуальные побочные эффекты, их ОР находится в диапазоне 5,74-18,64 для отдельных препаратов по сравнению с плацебо. Авторы обзора пришли к заключению, что применение СИОЗС для достижения улучшения симптомов при умеренном ОКР должно быть взвешено с побочными явлениями, в частности с теми, которые ухудшают качество жизни, например сексуальными.
Сообщалось об эпилептических судорогах во время лечения практически всеми антидепрессантами, включая кломипрамин и СИОЗС. Множество доказательств свидетельствуют, что кломипрамин обладает сравнительно высоким риском, тогда как у СИОЗС этот риск ниже [27].
Долговременное лечение (более 2 лет) ОКР кломипрамином и СИОЗС приводит к увеличению массы тела [28]. Кломипрамин обладает большей способностью вызывать увеличение массы тела, а сертралин и флуоксетин – минимальной. Есть данные, что повышение веса более значительно у женщин. Небольшие размеры выборок исследований при ОКР ограничивают точные сравнения между отдельными СИОЗС, но метаанализ антидепрессантов второго поколения при лечении рекуррентного депрессивного расстройства указывает, что пароксетин может обладать наибольшей способностью вызывать увеличение массы тела [29].
Кломипрамин блокирует мускариновые, гистаминовые и адренергические рецепторы, что снижает его переносимость. Общие побочные эффекты включают расплывчатость зрения, сухость во рту, задержку мочи, констипацию, ортостатическую гипотензию и седацию. Серьезное беспокойство для безопасности использования вызывает способность препарата замедлять сердечную проводимость, что может способствовать угрожающим жизни аритмиям при передозировке. Высокая токсичность при передозировке может быть обусловлена изменением функций ионных каналов в миокарде, в частности натрия и калия. Данные о смертности в Великобритании указывают, что трициклические антидепрессанты связаны со значительно большим числом несчастных случаев и насильственных смертей, чем СИОЗС. С кломипрамином связаны 11 смертей на 1 млн назначений, тогда как со всем классом СИОЗС – 2 смерти на 1 млн назначений. Это подтверждает, что СИОЗС редко приводят к летальной передозировке. Она чаще случается при комбинации СИОЗС с другими препаратами, в частности с трициклическими антидепрессантами. Очень высокие дозы СИОЗС (более чем в 75 раз выше обычных дневных) могут вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе судороги и помрачение сознания.
В непосредственных исследованиях уровень прекращения приема кломипрамина был выше, чем СИОЗС. При сравнении флувоксамина с кломипрамином флувоксамин лучше переносился, прием кломипрамина в два раза чаще прекращали по причине побочных эффектов. При адекватном по силе сравнении сертралина и кломипрамина значительно больше пациентов прекращали прием кломипрамина по причине побочных реакций.
В целом фармакологические интервенции как с кломипрамином, так и с СИОЗС вызывают побочные эффекты, но доказательства указывают, что СИОЗС имеют более предпочтительный профиль переносимости, чем кломипрамин.
Взаимодействие с изоферментами цитохрома P450
Метаболизм большинства антидепрессантов в большой степени зависит от активности печеночных ферментов цитохрома P450 (CYP 450). Некоторые антидепрессанты являются не только субстратами метаболизма CYP 450, но также ингибиторами метаболизма других препаратов, что иногда приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Флувоксамин – мощный ингибитор
CYP 1A2 и CYP 2C9, тогда как флуоксетин и пароксетин ингибируют CYP 2D6. Циталопрам и эсциталопрам являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP 450 и реже, чем другие антидепрессанты второго поколения, взаимодействуют при одновременном назначении с другими медикаментами. Кломипрамин значительно ингибирует CYP 2C19.
При назначении антидепрессантов с другими препаратами следует учитывать взаимодействия с изоферментами CYP 450, особенно при дополнении лечения у пациентов, страдающих резистентным ОКР.
Оптимальные лечебные дозы
Существуют доказательства, что ответ на лечение ОКР выше при более высоких дозах. Пароксетин продемонстрировал положительную взаимосвязь между дозой и ответом на лечение, более высокие дозировки (40 и 60 мг/сут) показали значимое улучшение по сравнению с плацебо. Не обнаруживались значимые отличия между дозой 20 мг/сут и плацебо. Оценивались три фиксированные дозы флуоксетина (20, 40 и 60 мг/сут), и хотя все они были эффективными, при более высоких дозировках наблюдалась большая тенденция пользы. Эти данные не были статистически значимы, а побочные эффекты хорошо переносились. Исследование определения дозы эсциталопрама при нерезистентном ОКР указывает, что ответ на прием 20 мг/сут количественно был более стойким, чем 10 мг/сут, по некоторым вторичным методикам. Отсутствовали значимые отличия случаев побочных эффектов между двумя группами.
У рефрактерных к лечению пациентов положительные результаты наблюдались при дозировках выше тех, что указываются в инструкциях препаратов. Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое испытание без плацебо, чтобы оценить эффективность и безопасность на протяжении 12 дополнительных недель высоких доз сертралина (250-400 мг, средняя – 357 мг/сут) у 30 пациентов с ОКР, которые не отвечали на лечение стандартными дозами сертралина в течение 16 недель. Высокие дозировки сертралина приводили к большему и более быстрому уменьшению симптомов ОКР по сравнению с максимальной дозой, указанной в инструкции (200 мг/сут).
Обсессивные, но не компульсивные симптомы также быстрее отвечают на высокие дозы сертралина по сравнению с таковой 200 мг, хотя у пациентов более высоким был уровень тремора и ажитации при приеме высоких дозировок. Pampaloni et al. описали частоту и результаты лечения более высокими дозами СИОЗС, чем указаны в инструкциях препаратов, у резистентных к лечению больных. В группе пациентов, принимавших высокие дозы, значительно чаще наблюдалось улучшение, хотя оценки по шкале Y-BOCS оставались выше, чем у таковых контрольной группы, лечившихся в соответствующий период. Не выявлено различий между основной и контрольной группами в частоте побочных эффектов, хотя размер выборки был небольшим и данные ограничивались ретроспективным дизайном исследования.
В настоящее время экспертные согласительные руководства рекомендуют постепенно повышать дозы СИОЗС до максимальных и не рекомендуют дозы выше пределов, указанных в инструкциях препаратов. Если пациент не отвечает на адекватную попытку лечения медикаментом, препарат следует заменить или добавить другой.
Резистентное ОКР
Несмотря на существенные клинические достижения в фармакологическом лечении ОКР кломипрамином и СИОЗС, определено, что у 40-60% пациентов не удается добиться полного ответа. Были предложены различные стратегии для терапии резистентного ОКР.
Повышение дозы СИОЗС
Как сказано выше, у пациентов с плохим ответом использовались дозы выше рекомендованных максимальных, которые хорошо переносились. Открытое проспективное исследование лечения высокими дозами эсциталопрама на протяжении 16 недель продемонстрировало статистически значимое улучшение оценок по шкале YBOCS по сравнению с начальным уровнем. Пациенты с резистентным ОКР, получавшие эсциталопрам в среднем в дозе 33,8 мг/сут, хорошо переносили терапию без прекращения приема препарата. В многоцентровом двойном слепом испытании сертралина 66 больных, которые не отвечали на лечение дозировками 50-200 мг/сут в течение 16 недель, были рандомизированы для приема сертралина в дозах 200 и 250-400 мг/сут. Группа высоких доз показала большее улучшение по сравнению с группой 200 мг/сут. Никто из пациентов в группе высоких доз не прекратил испытание по причине побочных эффектов.
Был проведен сложный ретроспективный анализ 192 больных, принимавших высокие дозы СИОЗС (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и эсциталопрам), и соответствующего количества пациентов, получавших лечение стандартными дозировками [40]. Внутри группы пациентов, получавших высокие дозы, обнаруживалось значительно большее улучшение (средние оценки по шкале Y-BOCS 25, 35 баллов в начале против 20, 95 баллов в конце лечения), хотя окончательные оценки в группе высоких доз были выше, чем у больных контрольной группы в соответствующий период, указывая на устойчивость терапевтической резистентности. Частота побочных эффектов значимо не отличалась в двух группах, хотя эти данные ограничены ретроспективным дизайном исследования.
Дополнение СИОЗС антипсихотиками
Доказательства потенциального вовлечения системы дофамина при ОКР положили начало изучению возможности дополнения лечения этого расстройс-тва СИОЗС антипсихотиками. Было выявлено, что добавление галоперидола у части больных при ОКР, рефрактерном к лечению СИОЗС, и с сопутствующими тикозными расстройствами, например синдромом Туретта, было эффективным, хотя наблюдалась минимальная польза у пациентов без тиков.
Рисперидон – атипичный антипсихотический препарат с мощным антагонистическим дофаминергическим и серотонинергическим действием. Рандомизированное контролируемое плацебо испы-тание дополнения лечения рисперидоном McDougle продемонстрировало 50% уровень ответа, определяемого как снижение оценок по шкале Y-BOCS на более чем 35% и «улучшение» или «значительное улучшение» оценок по CGI в течение 6-недельного приема препарата. Рисперидон хорошо переносился без прекращения испытания. Erzegovesi изучал пациентов, рефрактерных к флувоксамину, и у 5 из 10 больных, рандомизированных для дополнительного приема, против 2 из 9, получавших плацебо, наблюдался значительный ответ. Также рисперидон хорошо переносился.
Результаты контролируемых плацебо испытаний другого атипичного антипсихотика оланзапина противоречивы. Shapira et al. не выявили дополнительных преимуществ добавления оланзапина у пациентов с ОКР, рефрактерных к флуоксетину, по сравнению с попыткой расширенной монотерапии, тогда как Bystritsky пришел к заключению, что добавление оланзапина к СИОЗС потенциально эффективно при кратковременном лечении рефрактерного ОКР.
Рандомизированное контролируемое плацебо испытание дополнения кветиапином продемонстрировало значительное улучшение в группе кветиапина у 9 из 14 рефрактерных пациентов, проявлявшееся улучшением оценок по шкале Y-BOCS. Более крупное рандомизированное контролируемое плацебо исследование у 40 пациентов с рефрактерным ОКР показало значительные отличия оценок по шкале Y-BOCS между кветиапином и плацебо с предпочтением для антипсихотика. У 8 пациентов в группе кветиапина по сравнению с 2 в группе плацебо отмечалось снижение оценок по шкале Y-BOCS более чем на 35% после 8-недельной терапии. Хотя антипсихотик хорошо переносился, у 30% больных увеличивалась масса тела. Carey et al. не выявили различий у пациентов, которым добавлялись плацебо или кветиапин, но отмечали, что их данные могут отражать кратковременную попытку лечения СИОЗС перед добавлением кветиапина и более низкими дозами кветиапина по сравнению с применявшимися в других испытаниях.
В самом крупном на сегодняшний день контролируемом плацебо испытании кветиапина (n = 66) установлено, что препарат значимо превосходил плацебо по оценкам шкал Y-BOCS и CGI, но дополнение кветиапином было связано с тем, что большее количес-тво пациентов прекращало испытание по причине побочных эффектов.
В метаанализе исследований кветиапина установлено, что этот препарат может быть эффективным дополнением к СИОЗС при лечении рефрактерного ОКР.
Не удалось продемонстрировать пользу при использовании монотерапии клозапином при лечении ОКР. Ряд фундаментальных исследований молекулярного действия одновременного назначения СИОЗС и атипичных антипсихотиков поддерживают стратегию дополнения СИОЗС атипичными антипсихотиками у рефрактерных пациентов.
До недавнего времени все исследования дополнения атипичных антипсихотиков при ОКР изучали кратковременный ответ. Долговременные катамнестические исследования приема атипичных антипсихотиков в качестве дополнения, как минимум, на протяжении 1,5 года, вызывают опасения относительно эффективности и метаболических побочных реакций. По сравнению с пациентами, у которых достигнут ответ на лечение при приеме СИОЗС, общие оценки по шкале Y-BOCS изначально были выше у тех, кто требовал назначения дополнительно антипсихотика, и эти оценки оставались на более высоком уровне после терапии на протяжении одного года. Это показывало тяжесть заболевания у лиц с резистентным ОКР, но не трудность достижения адекватного ответа на лечение. Пациенты, получавшие дополнительно атипичный антипсихотик, демонстрировали значительное увеличение индекса массы тела, уровня глюкозы крови натощак и тенденцию к повышению холестерола и триглицеридов. Следует отметить, что преимущества и недостатки фармакотерапевтических интервенций должны тщательно взвешиваться.
Другие препараты
При дополнительном назначении инозитола в небольшом открытом исследовании не удалось достичь значимого улучшения у большинства рефрактерных пациентов.
Опиоиды являются агонистами µ-рецепторов, и в контролируемом плацебо двойном слепом исследовании пероральный прием морфина уменьшал симптомы ОКР. Доказательства для антиконвульсантов у лиц, страдающих рефрактерным ОКР, в основном ограничиваются казуистическими сообщениями и неконтролируемыми испытаниями.
Альтернативные пути введения
В рандомизированном контролируемом плацебо исследовании (n = 54) внутривенного введения кломипрамина продемонстрировано превосходство препарата над плацебо по методикам оценки результата лечения у пациентов, которые оставались рефрактерными к пероральному приему кломипрамина.
Дополнения лечения СИОЗС другими препаратами
Во многих клинических испытаниях стратегий дополнения не удалось продемонстрировать какую-либо пользу при лечении резистентного ОКР. В двойном слепом контролируемом плацебо испытании дополнения лития к лечению пациентов, резистентных к флувоксамину, не показано клинического улучшения обсессивно-компульсивных симптомов. Буспирон, добавляемый к терапии резистентных больных флувоксамином, не оказался лучше, чем плацебо, в уменьшении симптомов. Дополнение дезипрамина также не показало значимых отличий по сравнению с плацебо.
В Кокрановском обзоре фармакотерапии резистентных к лечению тревожных расстройств сделан вывод, что ответ на дополнение терапии резистентного ОКР отмечается в два раза чаще, чем на плацебо (31,8 против 13,6%). Клинически приемлемое количество, необходимое для лечения, составило 5,5, и фармакологическое дополнение хорошо переносилось, поскольку отсутствовали отличия в уровнях прекращения испытаний между группами терапии и плацебо. В целом превосходство различных препаратов над плацебо продемонстрировало относительный риск отсутствия ответа, который составил 3,16 (95% ДИ 1,08-9,23). Существенные доказательства эффективности дополнения получены для антипсихотических препаратов.
Терапевтический выбор в будущем
Данные об эффективности комбинации фармакотерапии с когнитивно-поведенческой терапией в начале лечения противоречивы, хотя у пациентов, резистентных к фармакотерапии, психотерапия может быть полезным дополнением.
Продолжаются исследования новых возможностей терапевтического выбора при ОКР. D-циклосерин – N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA), парциальный агонист NMDA-рецепторов, стимуляция которых связана с пластичностью нейронов миндалины и угасанием страха. D-циклосерин назначают перед экспозицией заданий при различных тревожных расстройствах в надежде, что стимуляция NMDA-рецепторов может позволить ликвидировать страх. В рандомизированном двойном слепом испытании у
23 пациентов, страдающих ОКР, D-циклосерин в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией значительно улучшал симптомы ОКР в середине лечения и депрессивные симптомы после терапии по сравнению с плацебо [68]. В другом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо испытании у 32 пациентов D-циклосерин в комбинации с когнитивно-поведенческой терапией по сравнению с плацебо снижал дистресс, вызванный обсессиями, но после дополнительных сеансов экспозиции различий не наблюдалось. Уровень прекращения испытаний был выше в группе плацебо.
При приеме рилузола, антагониста глутаминовой кислоты, могут быть получены многообещающие результаты в лечении пациентов, страдающих рефрактерным к терапии ОКР.
Помимо фармакотерапии и психотерапии, также исследовали и другие виды терапии лиц с резистентным ОКР. Глубокая стимуляция мозга заключается в имплантации электрода, связанного с генератором импульсов, размещаемого под кожей в подключичной области. Терапевтический механизм действия состоит в модуляции активности нейрональных путей с помощью генератора, размещаемого хирургически в виде капсулы. Несколько клинических испытаний, в которых оценивали эффективность глубокой стимуляции мозга у пациентов с ОКР, продемонстрировали многообещающие результаты.
Транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивной техникой, которая доставляет магнитные импульсы в кору мозга с помощью надеваемого пояса, который укрепляется непосредственно на голове. В настоящее время отсутствуют достоверные доказательства, поддерживающие использование транскраниальной магнитной стимуляции для лечения ОКР.
Выводы
Достигнуты значительные успехи в фармакотерапии ОКР, но предстоит дальнейшая работа. Есть многочисленные доказательства, которые поддерживают эффективность кломипрамина и СИОЗС при ОКР. Кломипрамин и СИОЗС одинаково эффективны в лечении обсессий и компульсий, но лучшая безопасность и переносимость СИОЗС делает их лечением выбора. Однако СИОЗС не лишены побочных действий, которые могут влиять на качес-тво жизни пациента. Резистентное к лечению ОКР остается важной клинической проблемой; рекомендуется добавление антипсихотиков, но они эффективны и хорошо переносятся лишь частью пациентов. Достигнуты значительные успехи в раскрытии нейробиологии ОКР, продолжающаяся работа в будущем непременно будет переведена в новые подходы к фармакотерапии ОКР.
Подготовил Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
