Розділи:
Погляд на проблему
Современные представления о болезни Паркинсона: пять новшеств
В последние годы число исследований, касающихся болезни Паркинсона (БП), неуклонно растет. Так, поиск в электронной базе данных PubMed
по запросу «болезнь Паркинсона» выдает примерно по 2 тыс. статей
за каждый год. В обзорной публикации «Current understanding and management of Parkinson disease: five new things» J.F. Morley и H.I. Hurtig рассматривают новые направления научных изысканий в отношении данной проблемы. Основываясь на множестве публикаций, авторы представили наиболее актуальные данные, появившиеся за последнее время. Работа была опубликована в официальном журнале Американской академии неврологии Neurology (2010; 75: S9-15).
Один из наиболее часто задаваемых вопросов, которые интересуют родственников и пациентов, страдающих БП: «Является ли данное заболевание генетически обусловленным?». По данным проведенных исследований, в ряде случаев действительно удается найти связь генной мутации с развитием этого заболевания. В частности, мутация a-синуклеина, богатой лейцином повторной киназы 2, гена паркина, PTEN-индуцированной киназы 1, гена DJ-1 приводит к развитию семейных случаев заболевания БП. Однако изолированный аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования встречается довольно редко. Кроме того, риск развития БП при наличии данного заболевания у родственников первой линии (спорадические случаи) выше в три раза, чем в среднем в популяции. Причину избирательной наследуемости связывают с наличием так называемых генов риска, которые увеличивают вероятность развития БП у того или иного индивидуума.
Предполагают, что в основе возникновения спорадических и редких наследственных форм БП лежат одни и те же генетические механизмы. Так, известно, что у пациентов с болезнью Гоше (лизосомальная болезнь накопления с рецессивным типом наследования, обусловленная мутацией гена глюкоцереброзидазы [GBA]), наряду с поражением печени, селезенки и костной системы, нередко развивается синдром паркинсонизма. В последующих исследованиях был показан более высокий, чем ожидалось, уровень заболеваемости БП в семьях пациентов с болезнью Гоше, включая гетерозиготных носителей мутантного гена GBA. Клинические характеристики таких больных отличались от таковых у лиц без GBA-мутаций (более ранний дебют, высокий процент когнитивных расстройств). В то же время механизм, который связывает изменение функции GBA с развитием синдрома паркинсонизма, в настоящее время неизвестен. Некоторые исследователи полагают, что нарушение лизосомальной функции, обусловленное накоплением GBA, может изменять элиминацию дегенерировавшего клеточного белка и приводить к апоптозу. В целом детальное понимание механизмов генных нарушений, связанных с GBA, должно потенцировать разработку новых методов лечения заболевания.
Подобные исследования подчеркивают прогресс в понимании генетических основ БП, но в то же время показывают, что роль наследственных факторов не является определяющей относительно развития и течения заболевания. В частности, LRRK-2, ген, который наиболее часто связывают с развитием БП, обусловливает только 1-2% спорадических случаев БП при неполной пенетрантности среди носителей. Известны многочисленные токсические и экологические факторы, которые способны стать пусковым (пестициды) или протекторным (кофеин, никотин) фактором в развитии БП. Таким образом, в большинстве случаев заболевание имеет многофакторную этиологию, что и определяет сложность выявления доминирующего фактора, который запускает каскад нейродегенеративных реакций.
Разработка болезнь-модифицирующих препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая БП, затрудняется теми многочисленными патологическими изменениями, которые уже накопились к моменту клинического дебюта патологии. Несмотря на наличие препаратов, обладающих несомненным нейропротекторным действием, лечение в большинстве случаев начинается на той стадии, когда замедлить или остановить прогрессирующую нейродегенерацию сложно, учитывая длительность доклинического периода и выраженность патологических изменений. Принимая во внимание эту особенность, ученые занялись вопросом идентификации надежных биомаркеров БП у лиц, предрасположенных к развитию этого заболевания.
Проводился активный поиск молекулярных биомаркеров премоторной стадии БП в крови, спинномозговой жидкости и моче, но пока что он непродуктивен. С другой стороны, применение нейровизуализационных методов, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), может оказаться информативным. Например, визуализация нигростриарных дофаминовых окончаний с применением ПЭТ и флюородопы или ОФЭКТ, а также транспортера дофамина (DAT) позволяет выявлять специфические патологические изменения на доклинической стадии. Некоторые другие ранние симптомы БП, в частности гипосмия и наличие поведенческих нарушений в REM-фазу сна, должны насторожить клинициста в отношении данного заболевания, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью. Однако, поскольку эти симптомы не являются специфичными, они должны быть объединены с дополнительными, более чувствительными методами идентификации БП. Так, ученые Университета Пенсильвании (США) для обследования бессимптомных лиц, предрасположенных к развитию БП, в настоящее время применяют экономически доступный, но чувствительный обонятельный тест с тем, чтобы отобрать пациентов для проведения более чувствительных нейровизуализационных методов исследования, результаты которых будут иметь важное значение для выявления БП на доклинической стадии.
Хирургический метод стимуляции глубинных структур мозга обеспечивает значительное и относительно долговременное уменьшение моторных симптомов БП у большинства пациентов. Наиболее частыми осложнениями медикаментозной терапии БП являются дискинезии и моторные флуктуации. Многие больные, несмотря на, в остальном, хороший ответ на медикаментозную терапию, испытывают рефрактерный тремор.
Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) используется с 90-х гг. как эффективный метод лечения пациентов с БП и другими состояниями, сопровождающимися тремором. Метод предполагает стереотактическую хирургическую имплантацию электрода с четырьмя контактами в подкорковые ядра (внутренний бледный шар или субталамическое ядро). Эффективность данного метода подтверждена в ряде клинических исследований, но остаются спорные вопросы в отношении оптимального выбора сроков проведения вмешательства, адекватной анатомической цели, способов снижения риска развития послеоперационных осложнений и отбора пациентов для проведения вмешательства.
В целом, больной, которому планируется проведение подобного вмешательства, должен быть в возрасте до 70 лет, не иметь значительного когнитивного снижения и тяжелых соматических заболеваний, отвечать не лечение леводопой и другим противопаркинсоническим препаратом и иметь моторные флуктуации, дискинезии и устойчивый к терапии тремор. Подобным критериям, по оценкам экспертов, соответствует
10-15% всех лиц с БП.
Недавно было проведено два мультицентровых исследования, в которых изучали эффективность ГСМ более чем у 300 пациентов с БП, соответствовавших вышеприведенным критериям. Больным 1-й группы проводилась комплексная противопаркинсоническая терапия, во 2-й группе использовался метод ГСМ с последующим 6-месячным наблюдением. При этом во второй группе значительно уменьшился удельный вес двигательных нарушений (отсутствие дискинезии более 4,6 часа в сутки), отмечалось улучшение когнитивных функций, а также качества жизни в целом. Побочные эффекты в данной группе выражались в инфекционных осложнениях или технических нарушениях в послеоперационный период, связанных с внедрением электродов (первые 3 месяца); затем, единственным симптомом, которые пациенты отмечали чаще всего, являлась склонность к падениям.
Вторая фаза исследования заключалась в выявлении различий между подгруппами пациентов, которым проводилась ГСМ: хирургической целью в первой подгруппе был внутренний бледный шар, а во второй –
субталамическое ядро. По результатам исследования не было выявлено значительных отличий между группами относительно двигательной сферы, однако во
2-й группе отмечались более низкие когнитивные показатели и более выраженные признаки депрессии. Частота побочных эффектов в обеих группах отличалась незначительно, но была высокой (около 50%).
В целом эти данные свидетельствуют о том, что метод ГСМ стоит рассматривать как эффективный метод коррекции моторных нарушений, позволяющий в значительной степени улучшить качество жизни пациентов. Безусловно, при решении вопроса о проведении ГСМ следует взвешивать все риски, возможные побочные эффекты и предполагаемую пользу. Кроме того, необходимо, чтобы пациент понимал, что данный метод позволяет снизить побочные эффекты терапии леводопа-содержащими препаратами, но он не влияет на развитие и прогрессирование заболевания.
Другой аспект противопаркинсоничекой терапии –
нейропротекция – патогенетичекое воздействие на нейродегенеративные процессы, лежащие в основе БП. Задачей нейропротекторных препаратов является влияние на патофизиологические изменения, приводящие к апоптозу и нейродегенерации. В последнее время в терапии БП применяется все больше средств, обладающих корригирующим действием, влияющим на эксайтотоксичность (рилузол), препятствующих апоптозу (миноциклин), оксидантному стрессу, митохондриальной дисфункции (витамин E, кофермент Q10, креатин), а также нейротрофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, нейртурин). Однако исследований, в которых достоверно показано значимое изменение объективных клинических данных при использовании какого-либо нейропротекторного средства, в настоящее время нет. В поле зрения ученых находятся такие препараты, как креатин и коэнзим Q10 которые могут быть перспективным дополнением к патогенетической терапии БП. Кроме того, в соответствии с результатами недавно проведенного метаанализа, нестероидные противовоспалительные средства снижают риск развития БП на 15%, что, вероятно, связано с ингибированием механизмов воспаления.
Результаты исследований нейропротекторного действия таких препратов, как леводопа, агонисты дофамина, тираминаза и ингибиторы МАО оказались спорными.
Одним из способов объективно отличить нейропротекторные эффекты противопаркинсонической терапии от симптоматических является нейровизуализация (ПЭТ, ОФЭКТ). Этот подход использовался в сравнительном исследовании влияния прамипексола и леводопы на моторные функции у пациентов с БП, а также в REAL-PET. Результаты этих испытаний оказались противоречивыми.
В другом недавнем исследовании (ADAGIO) изучали эффекты ингибитора моноаминоксидазы разагилина (нейропротекторный/симптоматический) у лиц с БП. Пациенты с БП (ранние стадии) получали 1-2 мг разагилина ежедневно в течение 72 недель либо плацебо на протяжении 36 недель. Интересно, что в результате оказалось, что при суточной дозе в 1 мг имело место клиническое соответствие критериям, определяющим модифицирующий эффект, а в группах получавших 2 мг/сут подобного эффекта не было отмечено. Подобные противоречия диктуют необходимость поиска более тонких биомаркеров эффективности нейропротекторных препаратов.
Немоторные проявления БП, влияющие на качество жизни больных, в частности нарушения настроения, когнитивные, поведенческие и обонятельные расстройства, все больше привлекают внимание исследователей.
Так, в соответствии с результатами недавно проведенного исследования, более чем у 98% пациентов с БП имелось, по крайней мере, одно немоторное проявление заболевания. Наиболее частыми симптомами были психические, в частности тревожность (68% случаев), утомляемость (58%), боль в нижних конечностях (38%), бессонница (37%), нарушения мочеиспускания (35%), слюнотечение (31%) и сложность концентрации внимания (31%). При этом боль в нижних конечностях, повышенная утомляемость и тревожность превалировали у женщин. Кроме того, по данным опросника PDQ-39, эти проявления значительно снижали качество жизни больных (особенно при апатии, вегетативных симптомах, утомляемости и когнитивной дисфункции), еще больше усугубляясь по мере прогрессирования заболевания. Прогрессирование и рост числа немоторных нарушений показаны в нескольких масштабных исследованиях, отмечается «неизбежность» некоторых из них. В частности, в течении 20 лет с момента появления симптомов заболевания обязательно развивается деменция. Современные подходы к лечению немоторных проявлений БП представлены в таблице.
К сожалению, многие из них (галлюцинаторный синдром, повышенная утомляемость, ортостатическая гипотония) не чувствительны к дофаминергической терапии и в некоторых случаях могут прогрессировать, приводя к значительной дезадаптации на более ранних стадиях заболевания. В целом, очевидно, что немоторные проявления БП как по количественному распространению, так и по влиянию на качество жизни пациентов должны стать предметом детального изучения в будущих исследованиях.
Сергей Петрович Московко,
доктор медицинских наук,
Винницкий национальный университет имени М.И. Пирогова
Подготовила Евгения Соловьев
КОММЕНТАРИЙ
Сергей Петрович Московко,доктор медицинских наук,
Винницкий национальный университет имени М.И. Пирогова
В мировой неврологической литературе, в журналах, имеющих высокий индекс цитирования (impact factor), периодически появляются статьи, казалось бы, обзорного характера, подводящие некий итог достижений в той или иной области за прошедшее время. Однако пишутся такие статьи исключительно учеными, чей вклад в проблему в целом значителен и мнение их для остального научного и практического сообщества очень ценно. Дело в том, что подобные публикации – способ дать персональную оценку имевшим место событиям в науке и возможность аналитики, установления своеобразного прогноза на будущее. Что важно и что будет иметь значение, какие направления принесут плоды в теоретическом и практическом плане?... Именно такие вопросы поднимает приведенная выше статья
J.F. Morley и H.I. Hurtig, авторов многих исследовательских публикаций и ряда известных монографий по БП. Однако стиль изложения и цитирования ориентирован на читателя, достаточно осведомленного в проблеме и имеющего постоянный доступ к основным мировым источникам информации по проблеме БП. Для отечественного читателя, не столь искушенного в тонкостях современного состояния вопроса, необходим некоторый комментарий.
Во-первых, генетическая компонента патогенеза БП сегодня является, пожалуй, главной сферой поиска причин болезни и главной надеждой на открытие болезнь-модифицирующей терапии в дополнение к достаточно эффективной симптоматической. Сравнительно небольшая доля семейных случаев среди всей популяции лиц с БП (не превышающая 16% как
100 лет назад, так и сейчас), является своего рода экспериментальным полигоном для исследования течения болезни, последовательности развития симптомов, их сочетания, реакции на конвенциональную терапию в сравнении со спорадическими случаями, часть из которых, в силу семейных обстоятельств также, вероятно, могут быть обусловлены патологией определенных моногенов. Однако больший интерес представляют эти загадочные гены «защиты», снижающие риск развития БП. Что они означают в общебиологическом плане? Почему люди, имеющие определенные аллели определенных генов, практически, не склонны заболеть БП в продолжение своей жизни?
Один из таких механизмов был недавно открыт (информация обнародована на
II Всемирном конгрессе по БП в Глазго, в октябре 2010 г.). Получил объяснение известный факт, что лица, не страдающие БП, потребляют относительно больше кофеин-содержащих продуктов, чем пациенты с этим заболеванием. При масштабном поиске (полный анализ генома по
1 млн признаков у 2 тыс. лиц с БП и у здоровых людей) выявлен ген, который контролирует аденозиновые рецепторы на поверхности нейронов. Ген существует в виде двух аллелей (условно, А – активный и Б – неактивный). Оказалось, что у людей, гомозиготных или гетерозиготных по аллелю А (то есть, имеющих в наборе один или два гена А-типа: АА или АБ), повышенное употребление кофеина
(в виде индивидуальной склонности или привычки) в десятки раз снижает риск заболеть БП. А у людей, имеющих набор ББ (15% населения), защитное действие повышенной дозы кофеина хоть и есть, но незначительное. Кофеин, как и другие ксантины, является блокатором рецепторов аденозина типа А1 и А2 в нейронах стриатума, а они, в свою очередь, контролируют медиаторные процессы в этих нейронах, в том числе и связанные с дофаминовой передачей. Существуют лекарственные средства из группы селективных антагонистов рецепторов аденозина (А2а), например истрадифилин, которые успешно применяются для лечения ряда осложнений БП. Можно ожидать, что у них в такой ситуации обнаружится и нейропротекторное действие, но у генетически определенной группы пациентов, хотя исследований по этому поводу еще на проводилось.
Так пить кофеин с целью предотвращения БП или нет? Ответ, опять таки, придет из рандомизированных исследований, и, возможно, после генетического анализа некоторым родственникам лиц с БП будет рекомендовано не отказывать себе в дополнительной чашке кофе или крепкого чая с учетом установленного риска.
Учитывая стремительный, почти экспоненциальный, рост числа заболеваний БП с возрастом, возможно, возникающий вопрос: «Почему человек не заболевает БП?» будет более правомочен, чем существующий: «Почему он заболел?». Разнообразные гены «защиты» могут иметь большее значение для риска заболевания, учитывая многочисленные болезни «накопления», ассоциированные с возрастом (атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, нейродегенерации и др.). Механизмы защиты еще не ясны, но скорее всего они поддерживают нормальную функцию освобождения, очистки от накопления неадекватных белков, токсинов, продуктов метаболизма и т. п. Что и происходит в здоровой молодости и явно ослабляется в отягощенной болезнями старости. Как нам кажется, следует изменить мировоззренческие основы научного поиска: не блокировать какие-то механизма патогенеза, а стимулировать некие механизмы саногенеза, для чего уже появляются основания.
Подобный же механизм может лежать и в основе обнаруженного перспективного нейропротекторного действия представителя нового поколения селективных ингибиторов МАО-B расаджилина (азилект, планируется к регистрации в Украине). Действие подобно известным медикаментам (селегилин – эльдеприл, юмекс, сеган), но разочаровывающая составляющая результата нейропротекторного исследования ADAGIO в том, что эффект не обнаружился в группе больных при приеме 2 мг препарата по сравнению с теми, кто принимал 1 мг. И не потому, что прием 2 мг ожидается лучше, чем 1 мг. А в том, что при 2 мг эффект исчез. Слабость ли это дизайна исследования, недостаток ли статистики (малые группы для анализа) или достаточность лучше, чем избыток, неясно. Однако препарат очень популярен в мире, и большинство пациентов уже с начала появления симптомов его принимают в надежде приостановить прогрессирование БП. Возможно, проблема заключается, опять таки, в генетике: все больше сторонников учета при проведении исследований такого глобального масштаба, генетических особенностей вовлеченных лиц. Возможно то, что блестяще срабатывает у одного типа людей, не будет иметь никакого эффекта (и смысла) у других. Вот путь к индивидуализации терапии и изменении общих стандартов и протоколов в сторону персонального максимального эффекта.
Прекрасно иллюстрируется этот тезис и в отношении вопроса об оперативном лечении БП. Действительно, показания к такому подходу, с учетом уровня побочных действий, есть у 10-15% пациентов и то только в определенных обстоятельствах – некурабельные далее побочные эффекты фармакотерапии или эксклюзивные варианты клинической презентации, неподвластные действию таблеток. Рекомендовать всем (основываясь на человеческом желании больного решить проблему раз и навсегда, радикально) бессмысленно. И особенно важно, чтобы предложение об оперативном лечении, аргументация в пользу принятия решения исходили от лечащего врача пациента, который в дальнейшем будет продолжать вести больного и справляться с некоторыми побочными эффектами, в том числе и упомянутыми в статье. Исполняет хирург, но ведет больного по-прежнему тот, кто и вел до этого!
И самым важным, на мой взгляд, моментом в упомянутой статье есть акцент внимания на немоторные стороны БП. Они же (гипосмия, запоры, депрессия и др.) в значительной части и до-моторные, то есть симптомы, которые могут обозначить группу риска развития БП, группу селекции для профилактических мероприятий. С другой стороны, эти проявления составляют значительную часть причин снижения общего качества жизни! И внимание к ним, специфическая терапия отдельных синдромов, симптомов и проявлений может способствовать общему успеху терапии, а также не только породить благодарность пациентов, но и снизить общий уровень тревоги, уменьшить стигматизирующее влияние болезни в глазах больных и окружающих. К БП, при всей ее сложности, следует относиться как к курабельному состоянию, успехи в понимании и лечении которого стремительно нарастают и перспективы выглядят достаточно позитивно.
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
