Розділ:
- Зарубіжний досвід

Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона (окончание)

Фармакологическое лечение психических расстройств

БП, прежде всего, определяется как нарушение движений. Однако немоторные нарушения также являются значительной составляющей этого синдрома и играют важную роль в функциональных последствиях БП. При БП могут развиваться деменция, депрессия и психоз. Ниже рассматриваются доказательства, касающиеся фармакологического лечения этих психических расстройств.

Деменция

Деменция является распространенным проявлением поздних стадий БП, ее распространенность составляет 24-31%. В лонгитудинальном исследовании у 126 пациентов с БП было выявлено, что на протяжении периода от 3 до 5 лет у 10% пациентов развивалась деменция, тогда как у 57% отмечалась некоторая степень снижения по нейропсихологическим тестам (3) (Williams-Gray еt al., 2007).

Некоторые медикаменты, использующиеся для лечения моторных симптомов, могут оказывать негативный эффект на познавательные функции, поскольку обладают антихолинергическим действием. На сегодняшний день отсутствуют доказательства о негативном влиянии прекращения приема противопаркинсонических средств на течение деменции. В первую очередь необходимо исключить другие причины когнитивного снижения (инфекции, дегидратация, дисбаланс электролитов или субдуральные кровотечения). Это, в частности, относится и к пациентам с делирием (внезапное помрачение сознания или начало психоза), а также ко всем больным с вновь возникшими симптомами помрачения сознания (4).

В ходе небольшого РКИ, в котором изучали влияние прекращения дофаминергических медикаментов у пациентов с прогрессирующим паркинсонизмом в домах сестринского ухода, сделан вывод, что завершение приема данных средств может быть допустимым способом минимизировать полипрагмазию, возможные побочные эффекты медикаментов и риск моторного ухудшения (Tse еt al., 2008). Небольшой размер выборки, разная степень деменции и моторных дисфункций в начале исследования между контрольной и экспериментальной группой ограничивают сформулированные в ходе испытания выводы (1–).

Следует рассмотреть возможность исключения любых непаркинсонических препаратов, влияющих на ЦНС, например антидепрессантов с антимускариновыми свойствами (трициклические антидепрессанты [ТЦА]) и бензодиазепинов. Также можно рассмотреть отмену антихолинергических медикаментов, амантадина, селегилина и агонистов дофамина и оптимизацию терапии леводопой (без возникновения психоза). Целью является максимизация моторного контроля и минимизация влияния на познавательные функции (4, 2++).

Ингибиторы холинэстеразы. Существуют доказательства корреляции между патологическими изменениями в системе холинергической нейротрансмиссии при БП и уровнем когнитивного снижения или наличием деменции (Williams-Gray еt al., 2007), что указывает на терапевтическую пользу использования ингибиторов холинэстеразы.

У пациентов с БП изучали применение нескольких ингибиторов холинэстеразы, хотя в большинстве исследований использовали ривастигмин (1++, 4).

В четырех обзорах был сделан вывод, что ривастигмин следует рассматривать для лечения пациентов с легкой и умеренной деменцией (10-24 балла по MMSE) и БП, однако в некоторых случаях отмечалось обострение тремора и усиливалась тошнота (Miyasaki еt al., 2006; Leroi еt al., 2006; Maidment еt al., 2005; Aarsland еt al., 2004). В самом крупном исследовании у 541 пациента был выявлен небольшой, но статистически значимый эффект, улучшение показателей по шкалам ADAS-cog (p < 0,001) и ADCS-CGIC (p = 0,007) (Emre еt al., 2004). Также в группе ривастигмина отмечалось значимое улучшение по шкале повседневного функционирования (p = 0,02), но сила эффекта была небольшой/средней (1++, 4).

В ходе трех РКИ было исследовано влияние донепезила (Aarsland еt al., 2002; Leroi еt al., 2004; Ravina еt al., 2004). По результатам двух исследований (Ravina еt al., 2004; Aarsland еt al., 2002), наблюдалось значимое улучшение оценок MMSE (p = 0,013 и 0,0044 соответственно), тогда как в одном (Leroi еt al., 2004) такового не выявлено, но имело место значимое улучшение по шкале оценки деменции. Частота побочных эффектов донепезила в этих исследованиях варьировала. Авторы пришли к заключению, что препарат хорошо переносился и не оказывал негативного влияния на симптомы БП, тогда как в одном сообщалось о плохой переносимости (Leroi еt al., 2004) (1+, 1–).

Чтобы определить эффективность галантамина или какого-либо другого холинэстеразного препарата, доказательств недостаточно.

Подробное обсуждение лечения пациентов с деменцией ингибиторами холинэстеразы приведено в руководстве SIGN (2006).

Рекомендации

Пациенты с БП и когнитивным снижением должны быть обследованы на предмет выявления причин деменции, и если таковые выявлены, то провести их лечение (*).
Следует рассмотреть исключение любых непаркинсонических препаратов, влияющих на ЦНС, и отмену антихолинергических медикаментов, амантадина, селегилина и антагонистов дофамина (*).

Депрессия

Достаточно часто у пациентов с БП наблюдается депрессия. Полагают, что расстройства настроения, включая депрессию, встречаются у 50% пациентов (Starkstein еt al., 2008). Существует значительное перекрытие между распространенными симптомами депрессии, когнитивным снижением и такими симптомами БП, как социальная изоляция, уплощение аффекта, недостаточная мотивация и снижение моторной активности, что затрудняет диагностику депрессии при БП (3).

У пациентов с депрессией при БП механизмы развития симптомов до конца не изучены, хотя они могут относиться к схожим изменениям в серотонинергических, адренергических и дофаминергических путях, которые выявлены при рекуррентном депрессивном расстройстве. Было отмечено, что депрессия у пациентов с БП может в большей степени относится к патологии, вызывающей собственно БП, а не к поведенческой реакции на психосоциальные аспекты заболевания (2++) (Miyasaki еt al., 2006).

Доказательства эффективности лечения депрессии у лиц с БП ограниченны. Было выявлено 3 систематические обзора фармакологической терапии и ни одного испытания по эффективности психотерапии.

Один систематический обзор включал 6 РКИ, в трех активное лечение сравнивалось с плацебо, в других трех – два вида активного лечения (Miyasaki еt al., 2006). Сделан вывод, что амитриптилин был эффективен для лечения депрессии у пациентов с БП, хотя приходилось достигать баланса с антихолинергическими побочными явлениями. Доказательства достаточной или недостаточной эффективности каких-либо других антидепрессантов отсутствуют (1++).

В метаанализе, включавшем 11 испытаний, только два из которых были контролируемыми плацебо, установлено, что определенной проблемой в лечении депрессии у лиц с БП был высокий эффект плацебо. Результаты указывают на значимое снижение оценок депрессии как вследствие назначения антидепрессантов, так и плацебо. Статистические отличия при таком снижении отсутствуют; p = 0,44 (1+) (Weintraub еt al., 2005).

В другом систематическом обзоре относительно лечения депрессии у пациентов с БП выявлено только 3 РКИ, включавших медикаментозную терапию, и ни одного испытания эффективности поведенческой терапии (Ghazi-Noori еt al., 2003). Эти исследования были небольшими, умеренного качества, и вывод обзора заключался в недостаточности доказательств, чтобы дать рекомендации относительно лечения антидепрессантами (1++).

В следующем РКИ сравнивали дезипрамин (ТЦА) или циталопрам (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) с плацебо. После 14 дней приема дезипрамина отмечалось быстрое улучшение оценок по шкале MADRS по сравнению с циталопрамом и плацебо. Оба антидепрессанта вызывали значимое улучшение оценок шкалы MADRS после 30-го дня. Легкие побочные эффекты в два раза чаще встречались в группе дезипрамина (1+) (Devos еt al., 2008).

В клинической практике доступен широкий спектр антидепрессантов с установленной эффективностью при лечении рекуррентного депрессивного расстройства, однако это не реплицировано в ограниченном диапазоне исследований лечения депрессии пациентов с депрессией при БП. К сожалению, невозможно дать определенные рекомендации по фармакологическому лечению депрессии у лиц с БП. На сегодняшний день есть ряд доказательств эффективности ТЦА (амитриптилин и дезипрамин), но их важности противостоят побочные эффекты и короткое время катамнестического наблюдения соответствующих РКИ.

Психоз

Психоз является одним из ключевых нейропсихиатрических проявлений БП и в значительной степени ассоциирован с инвалидностью. Психоз включает в себя широкий спектр симптомов, к которым относят галлюцинации, бред и параноидные убеждения. Наиболее распространенным проявлением при БП являются зрительные галлюцинации, они встречаются у 30-40% пациентов стационаров. Многие препараты, использующиеся для лечения БП, могут обострять психоз, в то время как антипсихотические медикаменты – ухудшать моторные симптомы, создавая проблемы в лечении (2++).

Сегодня нейропатологические изменения при БП, приводящие к психозу и, прежде всего, к зрительным галлюцинациям, недостаточно изучены. Отмечено, что снижение активности мозга в затылочно-теменных областях и лобных зрительных участках может быть вовлечено в нарушения в зрительных путях (2++) (Williams-Gray еt al., 2006).

Выявлено 2 систематических обзора, касающихся лечения психоза и снижения риска галлюцинаций и психоза, вызванного приемом препаратов у лиц с БП. Один систематический обзор включал 7 РКИ при участии 419 пациентов (Frieling еt al., 2007). В этих РКИ сравнивали антипсихотики клозапин, кветиапин или оланзапин с плацебо. В одном из испытаний сопоставляли эффективность клозапина и кветиапина. У больных, принимавших клозапин, отмечалось большее улучшение по шкале общего клинического впечатления, чем в группе плацебо (средние взвешенные отличия [СВО]) –1,1; 95% ДИ –1,24-–0,97; p < 0,0001). Пациенты, получавшие кветиапин, не продемонстрировали значимых отличий от группы плацебо (СВО 0,13; 95% ДИ –0,27-0,53; p = 0,52). При непосредственном сравнении не отмечалось значимых отличий у больных, получавших клозапин или кветиапин (СВО -0,20; 95% ДИ –0,57-0,1) (1++).

Другой систематический обзор был опубликован накануне упомянутого исследования и не включал испытаний, которые не упоминались в последующих публикациях (Miyasaki еt al., 2006). Его выводы схожи с таковыми в более позднем обзоре (1++).

Выявлено одно РКИ, не включенное в оба обзора (Merims еt al., 2006), в котором сравнивали эффективность кветиапина и клозапина в лечении психоза у 27 пациентов с БП. Оба препарата были эффективными для лечения психотических симптомов по оценкам шкалы общего клинического впечатления, хотя клозапин вызывал большее улучшение по определенным методикам оценки частоты галлюцинаций и бредовых идей (1–).

Следует учесть, что лечение клозапином связано с агранулоцитозом и необходимостью регулярного мониторинга у больных общего числа лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (4).

В целом оланзапин не показал эффективности в лечении психоза при БП и ухудшал моторные симптомы. Клозапин был эффективен в лечении психоза, а также в некоторых случаях улучшал моторные функции. Кветиапин вызывал некоторое улучшение психотических симптомов, но его польза не превосходит клозапин. В отличие от клозапина, кветиапин не лицензирован для терапии психоза при БП. Если галлюцинации у пациента не приводят к дисстрессу, принимая во внимание тот факт, что антипсихотические медикаменты могут ухудшить моторные симптомы, может быть принято клиническое решение о том, чтобы рационализировать дофаминергическую терапию и не назначать антипсихотик.

Рекомендации

Перед рассмотрением использования антипсихотических медикаментов следует исключить другие причины психоза, которые могут поддаваться лечению (*).
У пациентов с психозом при БП следует рассмотреть для лечения использование низких доз клозапина и проводить еженедельный мониторинг в первые 18 недель лечения, а в последующем – раз в 2 недели на протяжении первого года и один раз в месяц в дальнейшем (A).
Если еженедельный мониторинг показателей крови на постоянной основе невозможен, следует рассмотреть назначение кветиапина как альтернативного антипсихотика у пациентов с психозом при БП (B).

Подготовил Станислав Костюченко

Оригининальный текст документа читайте на сайте www.sign.ac.uk