Розділи:
Лекція
Новые молекулы в лечении шизофрении
Шизофрения – гетерогенное психиатрическое расстройство, в патогенез которого вовлечены различные нейротрансмиттерные системы. За последние годы
сделаны весомые шаги вперед в понимании нейробиохимии шизофрении.
После открытия хлорпромазина в 1952 г. исследователи продолжают разрабатывать более эффективные и безопасные препараты, влияющие
на обмен различных нейромедиаторов. Достижения молекулярной генетики открывают новые горизонты в отношении возможностей влияния на процессинг протеинов и экспрессию генов. Несмотря на то что на сегодняшний день
не существует «магического» средства для терапии шизофрении, новые
и разрабатываемые препараты выглядят многообещающе. В статье Ghosh et al. «Newer molecules in the treatment of schizophrenia: а clinical update» критически рассматриваются новейшие достижения психофармакологии в разработке
таких средств (Indian Journal of Pharmacology 2011; 43 (2): 105-112).
Шизофрения – психиатрическое расстройство, при котором нарушения развития головного мозга обусловлены воздействием как генетических, так и средовых факторов. Заболеванием страдает примерно 1% популяции, оно входит в десятку ведущих причин инвалидности. Основные проявления шизофрении включают позитивные, негативные, познавательные и аффективные симптомы. Позитивные симптомы (например, возбуждение, бредовые идеи, галлюцинации и непредсказуемое поведение) распознаются легко и чаще всего являются причиной госпитализации. Они же служат основными детерминантами исхода заболевания. Негативные и когнитивные симптомы, хотя и менее яркие, обычно имеют более неблагоприятное влияние. В то время как позитивные симптомы лучше поддаются лечению, не существует доступного эффективного лечения негативных и когнитивных.
В данной статье проведен критический обзор применяемых на сегодняшний день антипсихотиков (АП) первого и второго поколения, а также обобщаются последние достижения психофармакотерапии шизофрении в разработке веществ, воздействующих на сложные механизмы посредством влияния на нейрорецепторы, каскад пострецепторных пептидов и экспрессию генов.
Методология поиска данных
Поиск информации проводился в электронных базах данных (PUBMED, Google Scholar, PsychINFO и др.) и с помощью привлечения ручного труда. Перекрестный электронный поиск ключевых ссылок включал получение соответствующих материалов, применяя различные комбинации терминов, такие как «шизофрения», «лечение», «новейшие молекулы», «препараты», «доклинические, клинические и конвейерные испытания». В обзор включены исследования, проведенные после 1990 г.
Эволюция АП
Попытки найти эффективное лечение психотических расстройств известны с древнейших времен. Современная эра лечения психозов эволюционировала от инсулиновых, камфорных ком и электросудорожной терапии до АП, начиная с резерпина и хлорпромазина, введенного в практику в 1952 г. Хлорпромазин и другие АП первого поколения (АППП) обладали гетерогенным профилем связывания с рецепторами, низкой силой терапевтического эффекта и для достижения терапевтического ответа применялись в высоких дозах. Появление в последующем селективных антагонистов D2-рецепторов, таких как галоперидол и флуфеназин, позволило повысить эффективность лечения и уменьшить дозы АП.
В 90-е годы начали применять АП второго поколения (АПВП). Их разработка началась с клозапина, обладавшего совершенно иным профилем связывания с рецепторами, что обусловливало его некоторую эффективность у резистентных пациентов и меньшую частоту моторных побочных явлений, например экстрапирамидных симптомов (ЭПС), злокачественного нейролептического синдрома и поздней дискинезии.
Практически АПВП стали терапией первой линии при шизофрении, однако завышенные ожидания от первых экспериментальных попыток лечения клозапином в рефрактерных случаях заболевания не оправдались. Несмотря на очень низкий риск моторных побочных реакций по сравнению с АППП, их эффективность в лечении негативных, когнитивных и депрессивных симптомов лишь в незначительной мере превосходила таковую для АППП.
В одном из систематических обзоров сообщалось о метаанализе рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в котором сравнивали АПВП. Был сделан вывод о том, что для редукции позитивных (не негативных) симптомов наиболее эффективным АПВП является оланзапин, причем рисперидон превосходил кветиапин и зипразидон, а клозапин – зотепин, и в дозах выше 400 мг/сут – рисперидон.
Оценка доступных АП
Несмотря на кратковременную эффективность АП, общий исход у большинства пациентов, страдающих шизофренией, остается плохим – их качество жизни прогрессивно снижается, что обусловлено рецидивами, ухудшением состояния и стойкостью симптомов, нарушениями познавательного и социального функционирования. В то время как РКИ указывают на то, что АПВП значительно уменьшают выраженность познавательных симптомов, есть ряд доказательств того, что это улучшение может, по крайней мере, отчасти объясняться влиянием практики. В США понимание этого факта привело к инициативе разработки новейших АП, которые, главным образом, устраняют когнитивные нарушения при шизофрении, в Исследовании возможностей терапии когнитивных нарушений при шизофрении (MATRICS). В этом проекте были определены три потенциальные механизма действия препаратов: холинергический, дофаминергический и глутаматергический. В настоящее время проводятся клинические испытания по оценке эффективности, в которых изучают медикаменты, потенциально влияющие на познавательные симптомы.
По сравнению с АППП АПВП реже вызывают моторные побочные эффекты, в частности позднюю дискинезию. Многие АППП и АПВП, такие как рисперидон, амисульприд и палиперидон, вызывают гиперпролактинемию, которая может протекать бессимптомно либо проявляться гинекомастией, галактореей, нерегулярными менструациями и сексуальными нарушениями. Большинство АПВП (и некоторые АППП) также вызывают увеличение массы тела и метаболические расстройства, включая такие нарушения регуляции, как гипергликемия и атерогенный липидный профиль. Эти расстройства, в свою очередь, являются фактором риска сосудистых заболеваний, связанных с повышенным риском смерти и инвалидизации. Таким образом, существует необходимость в разработке новейших АП, которые не имели бы вышеперечисленных недостатков.
Третье поколение АП
Мишенями воздействия антипсихотиков третьего поколения должны стать рецепторы, которые еще не были подвержены влиянию АП предыдущих поколений.
Глутаматергические средства
NMDA-рецепторы – агонисты глицина. Это – самые сложные ионотропные рецепторы глутамата, которые являются главной мишенью разрабатываемых препаратов для лечения шизофрении. Кроме участка распознавания глутамата, NMDA-рецептор содержит нейромодуляторный участок для глицина, который влияет на время открытия канала и уровень десенситизации в присутствии агониста (глутамата), но сам по себе не открывает канал. Первой попыткой потенцировать нейротрансмиссию, регулируемую NMDA-рецептором, in vivo было назначение аминокислот глицина и d-серина, которые служили эндогенными модуляторами комплекса NMDA-рецептора.
При шизофрении применяли эндогенные лиганды –
глицин и d-серин, которые известны как полные агонисты глицинового участка. Оба препарата проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому могут назначаться системно. Но они интенсивно метаболизируются на периферии, поэтому следует назначать большие дозы (у грызунов – 0,8-1,6 г/кг, у людей – 0,4 г/кг внутривенно или 0,8 г/кг перорально). Противотуберкулезное средство d-циклосерин, являясь парциальным агонистом, перекрестно связывается с глициновым участком NMDA-рецептора, эффективность которого составляет 30-60% от таковой у глицина и d-серина.
Эти молекулы изучали в клинических условиях как дополнение к типичным нейролептикам клозапину, оланзапину и рисперидону. Эффективные дозы составляют 30-60 г/сут для глицина, 2,1 г/сут – d-серина и
50 мг/сут – d-циклосерина, причем последний имел узкое терапевтическое окно: дозы < 50 мг/сут
были неэффективными, а дозы > 100 мг/сут вызывали обострение симптомов, что обусловлено антагонистическим действием на NMDA-рецепторы. В Кокрановском метаанализе первых 16 РКИ, в которых изучали глицин, d-серин и d-циклосерин (n = 343), был сделан вывод, что глицин и d-серин (но не d-циклосерин) эффективны в редукции негативных симптомов шизофрении. Изменения выраженности когнитивных и позитивных симптомов отмечали, когда полные агонисты – глицин и d-серин –
добавляли к АППП, однако долгосрочный ответ на лечение неизвестен. Не выявлено значимых изменений выраженности симптомов при добавлении глицина и d-серина к клозапину. С другой стороны, добавление d-циклосерина к клозапину приводило к ухудшению негативных симптомов. Однако в мультицентровом исследовании Национального института психического здоровья (CONSIST), в котором сравнивали глицин и d-циклосерин, не удалось выявить какую-либо значимую пользу глицина или d-циклосерина.
Ингибиторы транспортера глицина. Подобно клозапину, селективный ингибитор транспортера глицина 1-го типа снижает экспрессию гена c-fos в прилежащем ядре и префронтальной коре, но не в хвостатом ядре. В исследованиях на мышах препарат устранял локомоторную активность, вызванную фенциклидином, но не амфетамином, что отмечали у крыс.
В 6-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании при участии 65 пациентов с обострением хронической шизофрении, которых лечили рисперидоном, сравнивали добавление 2 г/сут саркозина (ингибитор транспортера глицина), 2 г/сут d-серина и плацебо. В группе саркозина отмечали значимо более выраженное улучшение, чем в остальных двух группах. В 6-недельном контролируемом испытании у лиц с хронической шизофренией лечение саркозином (2 г/сут) сопровождалось редукцией на 17% (p < 0,0001) позитивных симптомов, на 14% (p < 0,0001) – негативных и на 13% (p < 0,0001) – когнитивных без каких-либо значимых побочных эффектов.
Модуляторы AMPA-рецепторов. Они могут стать альтернативой стимуляции глицинового участка NMDA-рецептора, позволяют усилить его функцию и способствуют глутаматергической трансмиссии. Отдельный класс средств разработан для усиления глутаматергической функции. Существуют позитивные модуляторы AMPA-рецепторов, которые называют AMPA-кининами. Эти вещества усиливают глутаматергическую активность в коре, в экспериментах на животных стимулируют зависящие от памяти процессы и резко улучшают память у молодых и пожилых лиц без явных серьезных побочных эффектов.
CX-516 – первый AMPA-кинин, который достиг
I фазы испытаний при шизофрении. В пилотном двойном слепом исследовании пациенты, принимавшие клозапин, были рандомизированы для приема CX-516
≤ 900 мг два раза в день или плацебо на протяжении 4 недель. Сообщалось об обусловленном CX-516 значимом улучшении когнитивных функций и негативных симптомов у 18 больных шизофренией, участвовавших в исследовании. У одного пациента наблюдался вызванный лечением побочный эффект – гипертензия. В другом небольшом исследовании (n = 8) изучали CX-516 в дозе
≤ 1200 мг два раза в день в качестве монотерапии, причем явной эффективности у больных шизофренией с частичной рефрактерностью к традиционным нейролептикам показать не удалось.
Модуляторы метаботропных рецепторов глутамата (mGluR). Рецепторы mGluR, связанные с G-протеином, которые включают 8 подтипов, называются mGluR1-8. Рецепторы 1-й группы в основном потенцируют высвобождение пресинаптического глутамата и постсинаптическую NMDA-нейротрансмиссию, у грызунов mGluR5-рецепторы в большей мере расположены совместно с NMDA-рецепторами. Рецепторы 2-й и 3-й групп ограничивают высвобождение глутамата, в частности в случаях его избытка. Таким образом, агонисты 1-й группы или позитивные модуляторы могут стимулировать нейротрансмиссию, опосредуемую NMDA-рецепторами, а антагонисты 2-й группы ингибируют ее. Агонисты или модуляторы 1-й/3-й групп, наоборот, ингибируют высвобождение пресинаптического глутамата.
В доклинических исследованиях оценивали способность агонистов 1-й группы (mGluR1, mGluR5) предотвращать эффекты амфетамина, фенциклидина и других психотомиметиков. Агонист mGluR5 2-хлор-5-гидроксифенилглицин предотвращал действие амфетамина у грызунов.
Влияние агонистов 2-й группы на префронтальную глутаматергическую гиперактивность привело к появлению гипотезы о том, что эти средства могут быть использованы для лечения хронических когнитивных нарушений при шизофрении. Однако воздействие психотомиметических эффектов фенциклидина на глутаминергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию неизвестно. Агонисты mGluR2 также могут оказаться полезными в уточнении патофизиологических механизмов шизофрении. Таким образом, по сравнению с подходами, целью которых являются NMDA-рецепторы, модуляторы mGluRs находятся на сравнительно ранних стадиях разработки как потенциальные препараты для лечения шизофрении.
Блокаторы ионных каналов/ингибиторы высвобождения глутамата. Препараты из этой группы, которые применяют для лечения эпилепсии (ламотриджин) и бокового амиотрофического склероза (рилузол), ввиду своей способности тормозить чрезмерное высвобождение глутамина, также изучали как средства терапии при шизофрении. По своей химической структуре ламотриджин в настоящее время не относят к какой-либо отдельной группе антиконвульсантов. Этот препарат эффективен в лечении аффективных расстройств. Он снижает высвобождение глутамата, блокируя вольтаж-зависимые ионные каналы (Na-, P- и N-типа кальция, наружный канал K). Поэтому ламотриджин купирует психозы, вызванные кетамином, негативные симптомы и диссоциативные изменения восприятия. В двух моделях на животных показана его эффективность, что свидетельствует о возможной терапевтической пользе при шизофрении. В трех открытых исследованиях добавление к терапии ламотриджина (100-300 мг/сут) приводило к значимой (≤ 75%) редукции симптомов у резистентных пациентов, принимавших клозапин. В 14-недельном РКИ 34 мужчинам к клозапину был добавлен ламотриджин (≤ 200 мг/сут), что привело к значительному улучшению позитивных и общих психопатологических симптомов. В другом исследовании добавление к АППП/АПВП ламотриджина
(400 мг/сут) на протяжении 10 недель приводило к значимой редукции позитивных (уменьшились на 42%, p < 0,03) и общих психопатологических (уменьшились на 36%, p < 0,03) симптомов, но не негативных. Рилузол ингибирует вольтаж-зависимые Na+-каналы, что приводит к снижению высвобождения глутамата. Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило это нейропротективное средство для лечения бокового амиотрофического склероза. В исследованиях сообщали об эффективности препарата при депрессии и
обсессивно-компульсивном расстройстве.
Холинергические средства
Парциальные агонисты никотиновых рецепторов a7-подтипа. Никотиновые рецепторы a7-подтипа – один из видов никотиновых рецепторов ацетилхолина, большого семейства лигандных ионных каналов. Доклинические исследования у больных, страдающих шизофренией, а также генетические и посмертные испытания указывают на угнетение функционирования a7-рецепторов, с чем связаны разнообразные психофизиологические нарушения. Известно, что никотин обладает временным клиническим эффектом, который выражается в усилении когнитивных функций при шизофрении. Это соответствует экспериментальным наблюдениям, согласно которым DMXBA, парциальный агонист никотиновых рецепторов a7-подтипа, усиливает аудиторную сенсорную задержку. Это привело к появлению предположений о том, что DMXBA мог бы улучшать когнитивные функции при шизофрении. Галантамин также является модулятором a7-никотиновых рецепторов; во II фазе клинических испытаний препарат показал частичную пользу в улучшении реакции и вербальной памяти у больных шизофренией. Однако добавление галантамина к терапии АП не сопровождалось изменением когнитивных функций или психопатологического состояния при шизофрении. Применение другого селективного агониста нейрональных никотиновых рецепторов
TC-1734 (переименован на AZD3480) сопровождалось значимым усилением когнитивных функций, которые оценивали по нескольким методикам (внимание и эпизодическая память) в II-b фазе клинических испытаний по лечению когнитивных нарушений при шизофрении. Два других представителя этого семейства MEM 3454 и PH-399733 также проходят II фазу клинических исследований. Подобным образом парциальный агонист никотиновых рецепторов a4- и b2-типа ацетилхолина вареницилин, предложенный для лечения никотиновой зависимости, изучается в лечении когнитивных дисфункций при шизофрении.
Мускариновые M1-агонисты. Посмертные и нейровизуализационные исследования пациентов, страдающих шизофренией, показали значимое снижение концентрации мускариновых рецепторов, особенно подтипа M1, во фронтальной коре, базальных ганглиях и гиппокампе. Блокада M1-рецепторов у мышей вызывает специфические изменения поведения, типичные для моделей шизофрении у животных. Наоборот, введение селективных антагонистов M1-рецепторов вызывает значительные когнитивные нарушения. Ксаномелин, агонист мускариновых рецепторов с высокой M1-активностью, эффективен при когнитивных и психотических симптомах у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Этот препарат селективно ингибирует возбуждение в мезолимбических дофаминовых нейронах сразу после введения, и его эффекты развиваются быстрее по сравнению с современными АП: он не вызывает экстрапирамидных побочных явлений. Таким образом, доклинические данные свидетельствуют о том, что профиль препарата схож с таковым у АП; он может быть использован в виде трансдермального пластыря, что уменьшает побочные реакции.
Серотонинергические средства
Рецепторы 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT6 и 5-HT7 являются целью новых исследований. Большинство АПВП обладают выраженным сродством к 5-HT2A-рецепторам. Однако селективный антагонист 5-HT2A-рецепторов оказался неэффективным АП. Комбинация 5-HT1A-агонизма с D2-антагонизмом может давать клинические преимущества. Агонисты 5-HT2C-рецепторов ингибируют высвобождение дофамина в мезолимбических и мезокортикальных проводящих путях и не влияют на нигростриарные проводящие пути, что свидетельствует о возможном антипсихотическом действии при отсутствии моторных побочных эффектов. Кроме того, клиническое значение могут иметь 5-HT4-, 5-HT6- и 5-HT7-рецепторы, с которыми в определенной степени могут быть связаны когнитивные нарушения при шизофрении.
Обратимые антагонисты 5-HT2-рецепторов. Выраженный антагонизм к 5-HT2-рецепторам по сравнению с антагонизмом к D2-рецепторам отличает АПВП от АППП. Пимаванзерин, эпливанзерин и пруванзерин являются обратимыми агонистами 5-HT2A-рецепторов и в настоящее время проходят II фазу клинических испытаний. Предварительные результаты II фазы оценки пимаванзерина показали значимое улучшение и антипсихотическую эффективность при терапии препаратом в сочетании с низкими дозами рисперидона по сравнению с плацебо, но не низкими дозировками галоперидола.
Агонисты 5-HT6. Как при шизофрении, так и при деменции отмечается полиморфизм 5-HT6-рецепторов. Клозапин обладает свойствами антагониста 5-HT6-рецепторов, что обусловливает его уникальную антипсихотическую эффективность. В настоящее время 5-HT6-антагонист GSK-742457 проходит II фазу клинических испытаний.
Селективные агонисты 5-HT2C-рецепторов. Данные средства снижают содержание дофамина в мезолимбических проводящих путях. На животных моделях шизофрении применение WAY-163909 – молекулы этого класса – приводило к уменьшению возбуждения и активности, вызванных апоморфином и фенциклидином. Подобно атипичным АП, препарат селективно снижал уровни внеклеточного дофамина в прилежащем ядре, не влияя на полосатое тело, и, кроме этого, его действие начиналось быстрее.
Обратимые агонисты гистаминовых рецепторов 3-го подтипа (H3R). H3R являются пресинаптическими рецепторами церебральных нейронов и в высокой концентрации обнаруживаются в базальных ганглиях, гиппокампе, коре и полосатом теле. На животных моделях было показано, что классический обратимый агонист H3R-рецепторов тиоперамид усиливал когнитивные функции и, в частности, улучшал кратковременную память. Другими средствами этого класса являются ABT-834 (для лечения РГДВ) и ABT-239 (для неуточненных когнитивных расстройств). ABT-239 провалил I фазу испытаний по причине нежелательных сердечно-сосудистых эффектов у обезьян, но показал отличные возможности и высокую эффективность на экспериментальных моделях у грызунов. Он повышает высвобождение ацетилхолина и дофамина во фронтальной коре и гиппокампе, значительно не взаимодействует с CYP-ферментами.
Обратимый агонист H3R для перорального приема (GSK-189254) значимо улучшал выполнение различных когнитивных тестов у крыс, в том числе пассивное избегание, водный лабиринт, распознавание предметов и переключаемость внимания. Также изучались два других обратимых агониста H3R – GSK-334429 и GSK-207040, которые структурно схожи с GSK-189254. На животных моделях они значимо усиливали распознавание предметов и ослабляли изоляцию от кормления детенышей, вызванные фенциклидином, но не устраняли возбуждение вследствие приема амфетаминов. Все это поддерживает возможность применения антагонистов H3R как средств лечения когнитивных и сенсорных нарушений при шизофрении, хотя терапевтические возможности в отношении влияния на позитивные симптомы являются сомнительными.
Новые средства с дофаминергическим и серотонинергическим/дофаминергическим действием
Антагонист D2-рецепторов (SSR181507) и агонист 5-HT1A-рецепторов (SLV3313). Данные средства имеют уникальный нейрохимический и электрофизиологический профиль, связанный с двойственными свойствами, которые проявляются в одном и том же диапазоне доз. Предполагается, что эти препараты не должны вызывать экстрапирамидных побочных явлений и быть эффективными как в отношении позитивных, так и негативных и когнитивных симптомов шизофрении и связанных с шизофренией нарушений настроения и тревожных расстройств.
Агонисты D2/D3, 5-HT1A и парциальный агонист D4. На животных моделях показано, что парциальный агонист D4 (F15063) мощно устраняет стереотипное поведение, вызванное метилфенидатом, и смягчает нарушения, вызванные апоморфином, без проявлений каталепсии. Это следует рассматривать как низкую способность вызывать ЭПС, что соответствует предпочтительному профилю для лечения негативных и когнитивных нарушений при шизофрении.
L-стефолидин. Являясь агонистом D1 и антагонистом D2-дофаминовых рецепторов, препарат должен контролировать симптомы психозов и лечить когнитивные симптомы путем усиления дофаминовой трансмиссии в коре. В исследованиях на животных L-стефолидин эффективно редуцировал возбуждение, вызванное амфетамином и фенциклидином, а также условные рефлексы избегания и каталепсию; как основной побочный эффект отмечалось повышение уровня пролактина. Профиль схож с таковым у атипичных АП.
Азенапин. Это средство разрабатывается для лечения шизофрении и биполярного расстройства, в настоящее время находится на стадии предварительной регистрации в FDA. Отмечены взаимодействия препарата с серотониновыми рецепторами (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7), адренорецепторами (a1, a2A, a2B и a2C), дофаминовыми рецепторами (D1, D2, D3 и D4) и гистаминовыми (H1, H2). Он обладает свойствами парциального агониста 5-HT1A-рецепторов в определенных зонах и оказывает зависимые от дозы эффекты на ионотропные глутаматергические рецепторы переднего мозга, что обусловливает его антипсихотическое действие со слабовыраженными моторными побочными явлениями и возможным прокогнитивным эффектом.
В 6-недельном РКИ II фазы азенапин (в дозе 2 мг два раза в день) сравнивали с плацебо и рисперидоном (в дозе 3 мг два раза в день) у 174 пациентов с острой шизофренией. При определении среднего улучшения по шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), субшкале общей психопатологической симптоматики и шкале общего клинического впечатления (CGI) выявлено, что азенапин значимо превосходил плацебо (p < 0,005, p = 0,01, p = 0,01, p < 0,005 и p < 0,01 соответственно). Частота побочных эффектов была подобная для азенапина и плацебо, хотя в группе рисперидона наблюдались увеличение массы тела и повышение концентрации пролактина.
В другом 6-недельном РКИ у 450 пациентов с острой шизофренией сравнивали фиксированные дозы азенапина (5 или 10 мг два раза в день), плацебо и галоперидол (4 мг два раза в день). К окончанию испытания оказалось, что 5 мг азенапина, но не 10 мг, значимо превосходит плацебо по показателю снижения общей оценки по шкале PANSS. Дозозависимым побочным явлением была акатизия. Моторные побочные эффекты чаще отмечали при приеме азенапина (15 и 18% при дозах 5 и 10 мг дважды в день соответственно) по сравнению с плацебо (10%), но реже, чем при применении галоперидола (34%).
В долговременном исследовании оценивали безопасность препарата у 1219 пациентов с обострением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Побочными реакциями в обеих группах лечения были бессонница, ухудшение психотической симптоматики, увеличение массы тела и депрессия. В обеих группах уменьшилась выраженность моторных побочных эффектов, хотя побочные действия, связанные с ЭПС, чаще встречались в группе азенапина (18%), чем оланзапина (8%). Оба вида лечения оказывали минимальное влияние на уровень пролактина.
Илоперидон. Это – хорошо абсорбируемый при оральном приеме антагонист 5-HT2A-/D2-рецепторов, прошел III фазу испытаний в диапазоне доз 4-24 мг/сут при шизофрении и биполярном расстройстве. Во II и III фазе клинических испытаний показана способность препарата редуцировать позитивные и негативные симптомы шизофрении в сравнении с галоперидолом и рисперидоном. Подобно зипразидону и арипипразолу, препарат минимально влиял на массу тела, редко возникали диабет и ЭПС. Наряду с хорошим профилем побочных явлений, разработка депо-формы с длительным действием может улучшить комплайенс. Клинический успех прогнозируют два фактора: влияние на изменения интервала QT и новейший эффект, важный для персонализированной медицины, – ответ на лечение у пациентов с шизофренией, которые имеют определенный генотип.
Норклозапин. Антипсихотик клозапин подвергается метаболизму в печени до двух метаболитов – норклозапина (N-дезметилклозапин) и клозапин-N-оксида. У норклозапина отмечена уникальная антипсихотическая эффективность in vitro как 5-HT2-антагониста, а также парциального D2-агониста и мускариновых рецепторов. Несмотря на завышенные ожидания, после недавнего 6-недельного мультицентрового контролируемого плацебо двойного слепого испытания II фазы от норклозапина отказались. Дозы, которые применяли (100 или 200 мг дважды в день), не приводили к улучшению оценок по субшкалам PANSS и CGI . Самыми распространенными побочными эффектами были гиперсаливация, тахикардия и диспепсия, которые зависели от дозы. Кроме того, важно, что количество нейтрофилов не уменьшалось.
Бифепрунокс. Этот препарат является частичным агонистом, который действует на D2-, D4- и 5-HT1A-рецепторы и является антагонистом D3-рецепторов. В мультицентровом рандомизированном контролируемом плацебо испытании риспередона, проведенном Casey et al., было показано, что бифепрунокс в дозе 30 мг приводил к значимым изменениям общей оценки по шкале PANSS в сравнении с плацебо. Долговременную эффективность и безопасность бифепрунокса изучали на протяжении 6 месяцев в двойном слепом РКИ с применением фиксированной дозы с параллельными группами. В этом исследовании было показано, что у пациентов, получавших бифепрунокс в дозе 20 или 30 мг/сут, отмечалось значительно более длительное время (p = 0,008 и p = 0,006 соответственно) до ухудшения по сравнению с группой плацебо. При приеме бифепрунокса отмечалось снижение веса. Кроме того, уровень холестерина, глюкозы и триглицеридов при приеме доз 30 и 40 мг/сут был ниже. Бифепрунокс также реже вызывал развитие ЭПС, чем рисперидон.
Жирные кислоты омега-3
Сообщалось о снижении уровня жирных кислот омега-3 у пациентов с депрессией, шизофренией и БА. Недавно эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) применяли для лечения некоторых психиатрических и нейродегенеративных заболеваний, что обусловлено ее противовоспалительным и нейропротективным действием.
Изучение клинических случаев свидетельствует о том, что лечение ЭПК в дозе 2 г/сут улучшало показатели по шкалам оценки позитивных и негативных симптомов (SAPS и SANS) при шизофрении. Баллы по шкалам SAPS и SANS снижались с 46 до 7 и с 16 до 3 соответственно через 1 и 2 месяца.
Peet et al. оценили эффективность жирных кислот омега-3, используя PANSS. В одном исследовании 45 пациентов случайным образом распределили на группы для приема ЭПК, докозагексаноевой кислоты и плацебо, еще 26 пациентов принимали только 2 г/сут
ЭПК. В группе ЭПК отмечено более выраженное улучшение позитивных симптомов по шкале PANSS в сравнении с плацебо и докозагексаноевой кислотой. Все участники группы плацебо отказались от приема, и их перевели на активные препараты. В группе ЭПК 6 из 14 пациентов перестали проходить терапию. Те, кто принимал препараты, в среднем принимали их меньше одного месяца. Сообщалось лишь о минимальных побочных эффектах при лечении ЭПК (привкус рыбы или запах рыбы в выдыхаемом воздухе и желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея).
Каннабиноидные препараты
Эндогенная канабиноидная система, включающая G-протеин, который ассоциирован с канабиноидными рецепторами 1-го и 2-го типов, может быть вовлечена в этиопатогенез шизофрении. Считается, что это подтверждается обнаружением повышенных уровней анадамида в спинномозговой жидкости (эндогенного каннабиноида) у больных шизофренией. Вариации гена каннабиноидных рецепторов 1-го типа влияют на поведенческие эффекты антагониста NMDA-рецепторов фенциклидина. Римонабант – селективный ингибитор каннабиноидных рецепторов 1-го типа, снижает у крыс гиперактивность, вызванную введением стимуляторов. SR14176 и AM251, являющиеся антагонистами каннабиноидных рецепторов 1-го типа, устраняют сенсомоторные нарушения, вызванные фенциклидином. AVE1625 –
селективный ингибитор каннабиноидных рецепторов 1-го типа, прошел II фазу клинических испытаний в качестве дополнения к АПВП.
Нейропептиды
Агонисты нейротензина. Рецепторы нейротензина (NТ) стали потенциальной мишенью для лечения различных нейропсихиатрических заболеваний, в том числе и шизофрении. В широкомасштабных исследованиях проводится доклиническое изучение токсикологии препарата NT69L. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает антипсихотическим действием, которое схоже с таковым у эндогенных НТ без экстрапирамидных побочных явлений. Исследования на грызунах показали, что препарат вызывает аналгезию, гипотермию и гипотензию. Наблюдаемый у грызунов гипотензивный эффект переносим при дальнейшем использовании NT69L.
Антагонисты нейрокинина 3 (NK3). Рецепторы нейрокинина модулируют активность дофаминовых нейронов в вентральной покрышке среднего мозга и компактной части черной субстанции, которые могут участвовать в патогенезе шизофрении. SB-223412 (талнетант) – высокоселективный антагонист NK3-рецепторов, прошел
II фазу двойных слепых контролируемых плацебо РКИ, в которых оценивали его эффективность в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.
Холецистокинин. Открытые исследования свидетельствуют о том, что церулетид, аналог холецистокинина, возможно, эффективен в лечении негативных симптомов при хронической рефрактерной шизофрении в дозе 0,3-2,0 мг/кг внутримышечно. В пяти из семи двойных слепых испытаний по терапии хронической шизофрении АП сообщается, что использование церулетида значимо не влияло на эффект АП. Ограничением этого исследования была гетерогенность популяции пациентов. Выраженным побочным явлением был абдоминальный дискомфорт, возникавший через 30-60 минут после введения церулетида и проходивший через несколько минут. Церулетид выводится из крови через 1 час после введения, что ставит под сомнение долговременное антипсихотическое действие.
Другие молекулы
Антагонисты s-рецепторов. Римказол – производное карбазола, действует, в том числе, как антагонист a-рецепторов. Он был введен в клиническую практику в качестве нового предполагаемого АП с улучшенным профилем побочных эффектов еще в 80-е гг. В последующем в клинических испытаниях его сравнивали с плацебо и хлорпромазином, в результате препарат показал недостаточную эффективность при шизофрении. Хотя ЭПС возникали редко, при использовании высоких доз (550-600 мг/сут) наблюдались неврологические побочные эффекты в виде нарушений на электроэнцефалограмме, генерализованных тонико-клонических приступов и мышечных подергиваний.
Ингибиторы ЦОГ-2. ЦОГ-2 влияет на баланс иммунного ответа 1-го и 2-го типа. Целекоксиб – нестероидное противовоспалительное средство, представляющее собой высокоселективный ингибитор ЦОГ-2. В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании на протяжении 8 недель изучали эффект добавления целекоксиба к лечению рисперидоном при хронической шизофрении. Было показано превосходство комбинации над монотерапией рисперидоном в отношении позитивных и общих психопатологических симптомов. Данное исследование в настоящее время находится во II фазе.
Альфа-2 агонисты. Дисфункция префронтальной коры – важный аспект нарушений кратковременной памяти при шизофрении. Норадреналин играет важную роль в этих процессах посредством воздействия на a2a-норадреналинергические рецепторы. Гуанфацин –
недавно разработанный селективный a2-агонист, эффективность которого в улучшении нарушений кратковременной памяти была показана в доклинических испытаниях. Попытки его применения в качестве дополнения к лечению АПВП когнитивных дисфункций при шизофрении проводятся в IV фазе клинических испытаний.
Модуляция ГАМКA-рецепторов. Ухудшение кратковременной памяти и когнитивного контроля при шизофрении связано с нарушениями функционирования префронтальных кортикальных зон. Эти нарушения отражают недостаточную синхронизацию активности пирамидальных клеток, которая, в частности, зависит от трансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В РКИ сравнивали эффективность MK-0777 – бензодиазепиноподобного препарата, селективно действующего на ГАМКA-рецепторы, который содержит a2- или a3-звенья, где было показано, что результаты лечения по шкале краткой психиатрической оценки (BPRS) не изменялись, однако улучшались показатели выполнения батареи нейропсихологических тестов.
Агонист рецепторов аденозина А2A. Выявлено сильное функциональное антагонистическое взаимодействие между рецепторами аденозина А2A и дофамина D2. Так, агонист рецепторов аденозина А2A CGS-21680 значительно повышает эффективность АП. Это выражалось в функциональном антидофаминергическом действии без ЭПС у крыс и обезьян.
Выводы
Шизофрения – это полиэтиологическое заболевание. Сомнительно, что одна молекула, будь то нейротрансмиттер, рецептор или фермент, является «причиной» шизофрении. Скорее, взаимодействие различных нейротрансмиттеров в сложной сети вызывает определенные симптомы и феномены, отдаленная причина чего может лежать в процессе нарушения развития мозга. Возросшая дофаминовая трансмиссия в подкорковой мезолимбической системе тесно связана с позитивными симптомами шизофрении, что, возможно, приводит к нарушению «фильтров» сенсорной информации. Напротив, снижение дофаминовой трансмиссии в мезокортикальной системе, связывающей средний мозг с корой, может быть связано с негативными и когнитивными симптомами. Также выявлена важная роль серотонина и ацетилхолина, которые тесно связаны с дофамином. Все эти молекулы являются мишенями для действия АП. Другим молекулам, таким как нейропептиды, принадлежит менее важная роль. Нарушения функций глутамата могут лежать в основе дофаминовой дисфункции при шизофрении. Умеренные переносимость и эффективность могут быть переведены в значимую пользу для отдельно взятого пациента, когда речь идет о функционировании и качестве жизни, но «магическое» средство для этого гетерогенного заболевания, в целом, отсутствует. Вероятно, что одна или несколько новейших молекул, которые разрабатываются в настоящее время, смогут обеспечить столь необходимый прорыв, а последние достижения в области генетических исследований – помочь лучше понять этиопатогенез шизофрении и открыть путь для разработки новейших препаратов.
Подготовил Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
