Розділи:
Клінічні дослідження
Тяжелая депрессия и трудные для лечения больные депрессией в стационаре: новые возможности терапии
Депрессивное расстройство – тяжелая и широко распространенная психическая патология, которая является одной из ведущих причин нетрудоспособности и даже смертности во всем мире.
На первый взгляд, как диагностика, так и терапия депрессии не представляет особых трудностей: все, что для этого нужно, – следовать диагностическим критериям МКБ-10 или DSM-IV и, диагностировав депрессивный эпизод, назначить антидепрессант в адекватной дозировке в течение достаточного периода времени при условии приверженности больного терапии. Несмотря на это, бремя депрессии год от года становится все тяжелее [1]. Так, в США прямые потери от депрессии (медицинские затраты, утрата работоспособности населения, смертность) составляют от 30 до 44 млрд. долларов ежегодно. В последнее время все больше доказательных данных демонстрируют непосредственное влияние депрессии на качество выполняемой работы, продуктивность на рабочем месте, ее наличие значительно увеличивает количество дней нетрудоспособности: у пациентов с депрессией регистрируется в 3-4 раза больше дней нетрудоспособности в течение месяца в сравнении со здоровыми людьми [2].
Начало 90-х гг. ознаменовалось появлением нового поколения антидепрессантов, обладающих лучшей переносимостью. Новые возможности повлекли за собой изменение диагностических представлений и активные эпидемиологические исследования, что привело к более активному выявлению лиц с депрессией в амбулаторной соматической практике. В результате на сегодняшний день известно, что треть общей популяции страдает аффективными расстройствами той или иной степени тяжести. На первый взгляд, логично было бы предположить, что эти «новые» пациенты, не обратившиеся к психиатру, страдают менее тяжелыми формами аффективной патологии. Но первоначальные надежды на легкую победу над депрессией не оправдались. То ли новые лекарства оказались недостаточно эффективны, то ли больные на самом деле не так легко поддаются лечению, как казалось.
С другой стороны, появление новых антидепрессивных средств повлекло за собой эволюцию представлений о целях терапии депрессии. И если к началу 90-х гг. качество антидепрессанта оценивали лишь по срокам появления терапевтической реакции (50% редукции симптомов), то, начиная с 90-х гг., целью лечения депрессии становится достижение устойчивой асимптоматичности (ремиссии). Но по мере появления все большего количества пациентов с большим опытом применения антидепрессантов, оказалось, что значительная их часть, формально достигнув асимптоматичности, продолжают чувствовать себя больными и не могут вернуться к доболезненному уровню социального функционирования. Осознание этого факта и появление новых возможностей психофармакотерапии привели к тому, что на сегодняшний день конечной целью лечения депрессии как в соответствии с международными рекомендациями, так и в реальной клинической практике является достижение и поддержание устойчивой ремиссии, которая предполагает возвращение пациента к нормальному уровню социального функционирования, а не только редукцию депрессивных симптомов [5, 6]. Очевидно, что социальное восстановление не может быть достигнуто без устойчивой асимптоматичности (ремиссии), однако сама по себе асимптоматичность вовсе не обязательно приводит к восстановлению. Таким образом, целями терапии могут быть как редукция симптоматики (промежуточная цель), так и полное социальное восстановление (конечная цель).
Доказанным является факт, что адекватная терапия депрессии не только позволяет больному вернуться к активной социальной жизни, но и экономически выгодна благодаря своевременному восстановлению эффективности и продуктивности человека на рабочем месте [3, 4].
Интересно, что сами пациенты состояние ремиссии определяют, в первую очередь, такими показателями, как «позитивное мышление» (оптимизм, жизненная энергия, уверенность в себе), ощущение себя «как обычно», как «до болезни», возвращение к своим повседневным обязанностям (на работе, в семье, в учебе), способность контролировать свои эмоции, получение удовольствия от общения с друзьями, родственниками, и лишь потом отсутствие симптомов депрессии [7].
К факторам, нарушающим привычное функционирование лиц с депрессией, относят не только собственно симптомы заболевания, но и побочные эффекты препаратов, наиболее значимыми из которых являются седация в течение дня, нарушение сна, головная боль, ажитация/тревога, тошнота и расстройства желудочно-кишечного тракта [8]. Влияние этих факторов зачастую не позволяет пациенту достичь полноценной ремиссии, что влечет за собой утрату приверженности к лечению и такие последствия, как высокий риск рецидива, более тяжелые депрессивные эпизоды в будущем и увеличение общей смертности [9-11].
В ряде случаев невозможность достичь полноценной ремиссии связана с недостаточной терапевтической реакцией пациента на проводимую терапию. Причинами недостаточной терапевтической реакции могут быть неточная диагностика, недолеченность (несоответствие и/или неадекватность лечения по дозировкам и/или продолжительности), сопутствующая соматическая и психическая патология, особенности адаптационной реакции на болезнь (сочетание экзогенных и личностных факторов) и лишь в небольшом проценте случаев истинная резистентность к терапии. Данная группа пациентов требует регулярной и тщательной оценки текущего лечения и его результативности, что предполагает учет уже имеющихся и возможных побочных явлений, недостаточного соблюдения терапевтического режима, влияния неблагоприятных социально-психологических факторов, которые могут способствовать эмоциональной нестабильности. Как описанные выше так называемые псевдорезистентные больные, которые зачастую являются просто «недолечеными», так и состояние тяжелой депрессии как таковой требуют назначения антидепрессанта в монотерапии в максимальных дозировках и более продолжительного приема препарата. Сложности титрации, большое количество одновременно принимаемых медикаментов, часто изменяемые назначения естественным образом приводят к недостаточной приверженности лечению и несоблюдению его режима, что, в свою очередь, усугубляет состояние больного и создает впечатление резистентной к терапии депрессии. Хотя при ближайшем рассмотрении пациенты данной категории могут быть определены не только и не столько как лица с тяжелой депрессией, сколько как «трудные для лечения депрессивные больные».
На сегодняшний день наиболее эффективным лечением депрессии признана монотерапия антидепрессивными средствами. Если такое лечение в адекватной дозировке в течение достаточного периода времени неэффективно, следует рассмотреть возможность перехода пациента на другой антидепрессант. Переключение может быть как в рамках одного класса антидепрессантов, так и другого. Переключение на антидепрессивные препараты другого класса может иметь больше преимуществ из-за разного нейрохимического эффекта. Кроме того, определенные подтипы депрессии могут быть более чувствительны к тому или иному классу антидепрессантов [12].
С клинической точки зрения, переключение – хорошо переносимая и эффективная стратегия, которая может оказаться предпочтительной с точки зрения приверженности лечению в сравнении со сложными для соблюдения схемами комбинированной или потенцирующей терапии.
Таким образом, переключение может являться стратегией выбора для пациентов с неполной ремиссией как в случаях недостаточной эффективности, так и при недостаточной переносимости первичной терапии [12].
Высокоэффективный и хорошо переносимый антидепрессант способен значительно снизить риск нон-комплайенса и способствовать быстрому и эффективному достижению стабильной ремиссии в соответствии с современными представлениями о полном восстановлении социальной и трудовой активности как основной цели лечения депрессии.
Мелитор – первый мелатонинергический антидепрессант, влияющий одновременно на три вида рецепторов: как агонист – на МТ1- и МТ2-рецепторы и как антагонист – на серотониновые рецепторы 2С-подтипа.
Накопленный за последние годы опыт применения мелитора в реальной клинической практике, подтвержденный результатами международных исследований, позволяет утверждать, что мелитор полностью соответствует современным целям лечения депрессии и может применяться как в качестве первой линии терапии, так и для переключения у «трудных для лечения» – псевдорезистентных пациентов, получавших множество различных препаратов в различных сочетаниях и дозах в течение длительного периода времени.
В международных многоцентровых исследованиях и по результатам метаанализа [13] мелитор продемонстрировал достоверно более высокую антидепрессивную эффективность в сравнении с известными представителями классов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и
норадреналина (СИОЗСН), в том числе у пациентов с тяжелой депрессией.
В национальном многоцентровом исследовании МИЛЛЕНИУМ [14] была показана эффективность мелитора у лиц с депрессией, находившихся на амбулаторном лечении, его влияние на суточную активность и социальное функционирование пациента с депрессией в реальной ежедневной практике.
Однако до настоящего времени не известны публикации результатов контролируемых клинических испытаний, как и ретроспективные описания применения мелитора у стационарных пациентов для преодоления резистентности при тяжелой депрессии и/или лечения «псевдорезистентных» больных.
В связи с этим было запланировано проспективное исследование в условиях реальной клинической практики с целью оценить антидепрессивную эффективность, результативность и безопасность препарата мелитор и его дополнительные клинические преимущества при переключении с терапии другими антидепрессантами больных, длительно и/или часто находящихся на стационарном лечении с недостаточной терапевтической реакцией, которые могут быть признаны трудными для лечения пациентами.
Популяция пациентов и критерии включения
Исследование было проведено на базе Психо-неврологической больницы № 2 г. Киева. В испытание включались больные с установленным диагнозом депрессивного эпизода или рекуррентной депрессии с длительностью текущего эпизода не менее 8 недель. ?Все пациенты в начале текущего эпизода получали стандартное антидепрессивное лечение в виде монотерапии с добавлением транквилизаторов. Однако в связи с отсутствием или недостаточностью терапевтической реакции в течение первых 8 недель и нарастающей социальной дезадаптацией больные были госпитализированы. Перед госпитализацией или непосредственно в стационаре пациенты были переведены на комбинированную терапию антидепрессантами двойного спектра действия в сочетании с психотропными средствами других классов (антипсихотики, транквилизаторы) (табл. 1). Ведущим критерием включения была выраженность депрессивного состояния, оцененная по шкале Монтгомери – Асберга (MADRS) не менее 22 баллов, что позволило не включать в исследование лиц с депрессией легкой степени тяжести. Обязательным условием для включения в исследование было мнение участников лечебного процесса (врача, пациента, его родственников) о недостаточной переносимости и/или эффективности текущей терапии, которая длилась не менее 4 недель.
 |
Материалы и методы исследования
Длительность наблюдения составила 12 недель. По дизайну проведенное исследование было одногрупповым, с контролем состояния пациентов на пяти визитах: Н0 (начало), Н1 (1-я неделя), Н2 (2-я неделя), Н4 (4-я неделя), Н6 (6-я неделя), Н8 (8-я неделя) и Н12 (12-я неделя).
Оценка тяжести состояния пациента и эффективности проводимого лечения осуществлялась как врачом, так и самим пациентом с использованием следующих шкал: MADRS, шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A), шкалы общего клинического впечатления (CGI), шкалы самооценки (PHQ-9), опросника «Отношение к приему лекарственных назначений» (DAI-10). Мониторинг по шкалам MADRS, HAM-A и CGI осуществлялся на каждом визите, по шкале PHQ-9 – на визитах Н0, Н2, Н4, Н6, Н8 и Н12, а по опроснику «Отношение к приему лекарственных назначений» – Н0, Н2, Н6 и Н12.
Критериями эффективности в данном исследовании были выбраны:
• появление первичной терапевтической реакции
(редукция симптомов на 20% по шкале MADRS);
• формирование терапевтического ответа (редукция симптомов на 50% по MADRS);
• формирование ремиссии (? 12 баллов по MADRS).
Исходные характеристики пациентов
Возраст пациентов составил от 27 до 69 лет (средний возраст – 40,81 года), среди участников было 75% женщин и 25% мужчин, что соответствует данным эпидемиологических испытаний о более высокой распространенности депрессии в женской популяции. Количество госпитализаций по поводу депрессии было от 1 до 5 (среднее – 2,31).
Всего в исследование были включены 16 пациентов. По тяжести депрессивного эпизода, оцененной по шкале MADRS (< 22 баллов – легкая депрессия; 22-29 – умеренная; ≥ 30 – тяжелая), больные распределились следующим образом: 93,75% (15 из 16 пациентов) имели тяжелую депрессию и только 6,25% (1 пациент) – умеренную (рис. 1). Средний балл по шкале MADRS на момент включения в наблюдение составил 37,94 балла. Длительность эпизода депрессии до начала лечения мелитором составила 30-130 дней (в среднем – 70,75 дня). Досрочно закончили исследование 3 участника (18,75%) (двое из них на 6-й и один на 8-й неделе терапии мелитором) по причине выписки из стационара со значительной положительной динамикой и отказа от дальнейших визитов к врачу. Обработка результатов для пациентов, закончивших исследование досрочно, была выполнена с применением технологии перенесения последних полученных данных на последующие визиты (Last Observation Carried Forward).
 |
Длительность лечения мелитором составила 38-
117 дней (в среднем – 85,69 дня) в дозировке 25-50 мг.
До начала терапии мелитором пациенты находились в стационаре и получали массивную комбинированную терапию: амитриптилин – 81% пациентов, флуоксетин и столько же гидазепам – 56%, миансерин – 19%, хлорпротиксен и столько же диазепам – 12,5%, миртазапин и столько же клозапин в различных комбинациях и дозах – 6% (табл. 1).
Кроме основного лечения мелитором, некоторые пациенты получали сопутствующую терапию.
По отношению к периоду лечения мелитором сопутствующую терапию можно классифицировать следующим образом:
• сопутствующая терапия, назначенная до начала лечения мелитором и законченная после начала терапии этим препаратом;
• сопутствующая терапия, назначенная после начала лечения мелитором.
У 14 пациентов (87,5%) присутствовала сопутствующая терапия, назначенная до начала лечения мелитором и законченная после его назначения, что было связано с невозможностью мгновенной ее отмены сразу после назначения нового лечения. Так, 25% (4 пациента) продолжили прием амитриптилина, который отменялся постепенно и был полностью отменен, как максимум, к 14-му дню лечения мелитором. Другую сопутствующую терапию (гидазепам, флуоксетин, миртазапин, хлорпротиксен, миансерин, депакин) также прекращали постепенно в соответствии с рекомендациями по отмене данных препаратов.
Только у одного пациента (6,25%) была применена сопутствующая терапия после назначения лечения мелитором.
Результаты исследования
Оценка эффективности терапии исследователями
Главным критерием эффективности в данном исследовании, согласно его протоколу, являлась оценка общего балла по шкале MADRS, которая проводилась на визитах: Н0, Н1, Н2, Н4, Н6, Н8 и Н12. Динамика среднего балла по MADRS представлена на рисунке 2.
Как видно из рисунка 2, за период терапии мелитором средние значения сумм баллов по шкале MADRS снизились от 37,94 на визите Н0 до 4,19 на визите Н12 (? = 33,75), что демонстрирует мощную антидепрессивную эффективность препарата. О раннем начале действия мелитора свидетельствует то, что уже на визите Н1 средний уровень баллов по шкале MADRS снизился на 9 баллов по сравнению с исходным (Н0). Эти различия были статистически значимыми на всех визитах (p < 0,001).
Одним из критериев эффективности в данном исследовании являлся период до наступления первичной реакции на лечение (уменьшение суммарного балла по шкале MADRS на 20%).
Согласно полученным данным, уже на 1-й неделе терапии мелитором у 62,5% пациентов наступила первая реакция на лечение, а через 2 недели 100% больных продемонстрировали снижение балла по шкале MADRS на 20%, что является еще одним подтверждением раннего (уже через одну неделю) начала действия препарата мелитор.
Еще одним критерием эффективности в данном исследовании был ответ на терапию – снижение значения по шкале MADRS на 50% по сравнению с исходными, зарегистрированными при включении больного в исследование (Н0).
Через 2 недели терапии мелитором (на визите Н2) доля пациентов, ответивших на терапию, составила 25%. На визите Н4 доля таких больных составила 62,5%, а уже через 6 недель терапии (на визите Н6 и последующих) доля ответивших на терапию мелитором пациентов достигла 100%. То есть уже на 6-й неделе лечения абсолютно все участники наблюдения, 94% из которых страдали тяжелой депрессией, продемонстрировали терапевтический ответ на терапию мелитором.
Согласно протоколу данного исследования, одним из критериев эффективности было достижение ремиссии (состояние, при котором суммарное число баллов по шкале MADRS составляет ≤ 12).
Как видно из данных, представленных в таблице 2, при терапии препаратом мелитор ремиссия была достигнута у 87,5% пациентов.
 |
Следует также отметить, что в ходе наблюдения 15 из 16 пациентов (94%) были выписаны из стационара до окончания 6-й недели терапии мелитором, причем 5 из них (31%) – уже на 4-й неделе терапии. И только 1 пациент покинул стационар на 8-й неделе терапии мелитором.
Общее клиническое впечатление о тяжести заболевания пациентов в начале исследования и на всех визитах (Н0, Н1, Н2, Н4, Н6, Н8 и Н12) оценивали по шкале CGI. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тяжесть заболевания уменьшилась на ? 2 балла абсолютно у всех пациентов (100%), причем у большей части больных (56,25%) снижение тяжести заболевания на ≥ 2 балла было зарегистрировано уже на визите Н2 – через 2 недели после начала терапии мелитором (p < 0,001).
На сегодняшний день чрезвычайно актуальна проблема симптомов тревоги в структуре депрессивного расстройства. Это связано не только с тем, что тревога является одним из наиболее распространенных «остаточных» симптомов при терапии депрессии, но также и с тем, что зачастую тяжесть депрессивного состояния по субъективному ощущению пациента определяется наличием и выраженностью именно симптомов тревоги.
В связи с этим отдельного внимания заслуживают результаты оценки состояния пациентов в данном исследовании по шкале НАМ-А.
В начале лечения мелитором у преобладающего большинства пациентов (93,75%) была определена тяжелая степень тревожности по шкале НАМ-А, что соответствовало средней сумме баллов > 31 (рис. 3).
 |
В процессе терапии мелитором спустя 2 недели
62,5% больных демонстрировали лишь легкую степень тревожности по той же шкале (средняя сумма баллов для всех пациентов < 18). На 4-м визите (через 4 недели) доля больных с легкой степенью тревожности по шкале НАМ-А составляла 93,5%, а на 6-м и на последующих визитах у 100% пациентов присутствовала лишь легкая степень тревожности. К концу исследования (Н12) средняя сумма баллов по шкале НАМ-А составила 3,63 балла (рис. 3). Таким образом, терапия мелитором достоверно эффективно снижает общее количество баллов по шкале НАМ-А (D = 27,43), включая как психические, так и соматовегетативные составляющие тревоги (p ≤ 0,001).
Полученные данные являются убедительным доказательством высокой противотревожной эффективности мелитора, что дает основания рекомендовать его применение у пациентов с исходно высоким уровнем тревоги.
Оценка эффективности терапии пациентами
Согласно протоколу исследования, одним из критериев эффективности терапии мелитором является самооценка пациента по шкале PHQ-9. Шкала состоит из
9 пунктов, которые позволяют оценить, как часто ниже перечисленные проблемы беспокоили пациента за последние 2 недели (табл. 3).
 |
Тяжесть депрессии, в зависимости от количества набранных пациентом баллов, интерпретировалась следующим образом (табл. 4).
 |
Анализируя полученные данные (рис. 4), можно сделать вывод, что в начале лечения мелитором у преобладающего большинства пациентов (93,75%) по шкале PHQ-9 была тяжелая депрессия. А уже на 2-й неделе терапии мелитором (визит Н2) эта группа больных уменьшилась до 12,5%. В конце лечения у 87,5% пациентов остались лишь минимальные признаки депрессии, а у 12,5% была депрессия легкой степени по данной шкале. Это еще раз подтверждает, что по оценке самих пациентов мелитор имеет выраженный антидепрессивный эффект уже в течение первых двух недель терапии прежде всего за счет субъективного повышения уровня энергичности, улучшения концентрации внимания и снижения психомоторной заторможенности, улучшения качества сна.
 |
В ходе исследования как один из критериев эффективности оценивали данные опросника «Отношение к приему лекарственных средств». Данный опросник состоит из 10 пунктов:
1. Принимая лекарства, я чувствую себя психически нормальным (здоровым).
2. Для меня положительные стороны лекарственной терапии значительно перевешивают ее недостатки (отрицательные моменты).
3. Я принимаю лекарства только по собственной воле и без принуждения.
4. Принимая лекарства, я чувствую себя более уравновешенным и спокойным.
5. Прием лекарств вызывает у меня чувство усталости и делает меня вялым, инертным и неповоротливым.
6. Я принимаю лекарства только тогда, когда чувствую себя плохо.
7. Принимая лекарства, я могу выполнять ту же работу, что и до болезни.
8. Прием лекарств дает мне возможность получать такое же удовольствие от жизни, как и до болезни.
9. Во время приема лекарств мое мышление становится более четким и ясным.
10. Принимая лекарства, я могу предотвратить болезнь.
Ответы на эти пункты оцениваются по балльной шкале: 0 – утверждение не верно; 1 – утверждение верно.
Измерение по данной шкале проводилось на визитах: Н0, Н2, Н6 и Н12. Ответы пунктов 1-4 и 7-10 суммировались, а ответы пунктов 5 и 6 вычитались.
В ходе терапии мелитором отмечалась положительная динамика по всем пунктам этого опросника. Отдельного внимания заслуживают пункты 5 и 7, как наиболее полно отражающие способность пациента к активной социальной и трудовой реадаптации. Как показано на рисунке 5а, при ответе на пункт опросника 5 «Прием лекарств вызывает у меня чувство усталости и делает меня вялым, инертным и неповоротливым» на визите Н0 100% пациентов считали, что это утверждение верно. Напомним, что при этом 81% больных получали амитриптилин в дозе 200-300 мг. По мере лечения мелитором мнение пациентов относительно данного пункта радикально изменилось, и уже на визите Н6 и далее 100% больных считали данное утверждение неверным.
Особенно важно, что при ответе на пункт опросника 7 «Принимая лекарства, я могу выполнять ту же работу, что и до болезни» (рис. 5б) на визитах Н0 и Н2 100% пациентов считали это утверждение неверным. Однако начиная с визита Н6, когда вся сопутствующая терапия антидепрессантами была отменена и больные находились на монотерапии мелитором (за исключением трех человек, продолжавших получать гидазепам), их мнение изменилось, и на визите Н12 93,75% пациентов считали, что они в состоянии выполнять ту же работу, что и до болезни.
 |
Изменения были статистически значимы, начиная с Н2 и далее по пункту 5 и с Н6 и далее по пункту 7.
Основываясь на полученных в ходе исследования данных о переносимости и безопасности мелитора, можно сделать вывод, что общая переносимость препарата была хорошей. Мелитор не приводил к возникновению серьезных побочных явлений, а выявленные на основании жалоб пациентов побочные явления были несерьезными и не требовали отмены терапии с применением препарата.
В результате исследования не было выявлено отрицательного влияния мелитора на такие показатели, как систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений и масса тела.
Обсуждение результатов исследования
Небольшая выборка больных в данном исследовании (16 человек) может показаться недостаточной для научной объективизации. Однако выраженность и однородность положительной динамики состояния при терапии мелитором позволили получить статистически высокодостоверный результат, что, очевидно, подтверждает актуальность клинической проблемы, правильность предложенного терапевтического решения и адекватность методов его оценки.
Раннее формирование первичной терапевтической реакции и ответа на лечение, оцененное с различных сторон (объективно исследователем – по MADRS, субъективно пациентом – по PHQ-9 и клинически – по CGI), заслуживает отдельного обсуждения. На первый взгляд, у врача-клинициста может создаться впечатление, что такая реакция связана с отменой побочного седативного действия предыдущей массивной комбинированной терапии. Этот эффект мог иметь определенное значение в первые дни исследования. Однако следует принять во внимание, что при прекращении кусового приема препаратов с мощным седативным действием (трициклических атнидепрессантов, транквилизаторов) и некоторых атидепресассантов современного поколения (венлафаксин, пароксетин) типичным является описанный «синдром рикошета» в виде тягостного для больного
обострения симптомов тревоги, включая ее вегетативные проявления [21]. Этот эффект был учтен при планировании исследования, и у всех пациентов предыдущая терапия отменялась постепенно в соответствии с существующими рекомендациями.
Ввиду такого допущения, важнейшим проверочным моментом становится оценка динамики показателей тревоги и соответствующая ей субъективная оценка больным тяжести своего состояния. Как показали результаты исследования, одним из наиболее впечатляющих эффектов терапии мелитором у данной группы больных стала практически полная редукция симптомов тревоги по шкале HAM-A к концу 2-й недели лечения. Определяющим аргументом является оценка самими больными – отношение пациентов к терапии (DAI-10) и своего состояния (PHQ-9). Именно опережающая редукция симптомов тревоги в структуре болезненного состояния обусловила радикальную положительную перемену субъективного восприятия пациентами своего состояния уже к концу 2-й недели терапии. Такое совпадение объективной и субъективной оценки при отсутствии «синдрома рикошета» подтверждает эффект терапии мелитором, а не прекращение предыдущего лечения.
Рассуждая логически, отмена предыдущей массивной антидепрессивной терапии должна была привести к возобновлению и усилению депрессивной симптоматики спустя 2-3 недели. Вопреки этому, полученные данные свидетельствуют о нарастающей положительной динамике всего спектра симптомов депрессии (по MADRS). Не секрет, что традиционно для стационарных больных с тяжелой депрессией положительная динамика их состояния связана, в первую очередь, с уменьшением как очевидной, так и высказываемой подавленности, самоуничижения и пессимизма. При этом такие пациенты продолжают оставаться в стационаре, не чувствуя себя физически готовыми к исполнению повседневных функций, продолжая испытывать ангедонию, оставаясь беспомощными и несостоятельными.
В противоположность такой типичной динамике, клинически формально позитивной, но не всегда социально оптимистичной, пациенты в данном исследовании демонстрировали прямо противоположную тенденцию. Как видно из результатов, существенная часть больных были выписаны из стационара еще на этапе формирования ремиссии.
Вспомним результаты всеукраинского исследования МИЛЛЕНИУМ, где на большой выборке амбулаторных больных депрессией была продемонстрирована опережающая редукция тех аффективных симптомов, которые, по мнению авторов, главным образом, определяли несостоятельность пациента в повседневной деятельности [14]. Речь идет о нарушении концентрации внимания, затруднении начала какого-либо вида деятельности, утрате чувства удовлетворения от повседневных занятий, отсутствии ощущения восстановления, связанного с инсомнией. В ходе исследования МИЛЛЕНИУМ было показано, что мелитор обладает уникальным свойством обеспечивать опережающую редукцию именно тех симптомов, которые непосредственно связаны с качеством социального функционирования. Это позволяет считать мелитор средством первого выбора с учетом современных целей терапии как восстановления социального функционирования.
Для многих врачей, работающих в условиях стационара, непривычно оценивать самостоятельно и одновременно с клиническими эффектами динамику социального восстановления. Поэтому результаты МИЛЛЕНИУМа требовали подтверждения такого же эффекта и в популяции пациентов стационара, которые в своем большинстве относятся к категории «трудных для лечения больных». Одним из наиболее впечатляющих результатов данного исследования и является указанная опережающая редукция того же спектра симптомов, определяющих социальное функционирование, у стационарных больных. Таким образом, речь идет не столько о проблеме резистентности самой депрессии, сколько о правильной прогностической оценке состояния пациента и адекватном планировании терапии, учитывающей с первого дня пребывания в стационаре возможность социального восстановления. На сегодняшний день именно мелитор наилучшим образом соответствует этим задачам.
Несмотря на то что в исследовании МИЛЛЕНИУМ участвовали только амбулаторные пациенты, тяжесть депрессии у 95% из них была оценена по шкале MADRS как умеренная и тяжелая, и только в 5% случаев имела место легкая степень выраженности депрессии. Достоверная (р < 0,05) по сравнению с исходным редукция всех симптомов по шкале MADRS уже на визите Н1 (то есть после 1-й недели терапии) подтверждает ранний антидепрессивный эффект мелитора при тяжелой депрессии у амбулаторных пациентов.
В рамках данного исследования мелитор продемонстрировал быстрый и мощный антидепрессивный эффект, что полностью соответствует полученным ранее данным. Подобные результаты были получены в метаанализе, включившем 4 международных мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследования [13]. Согласно результатам данного метаанализа, терапия мелитором обеспечивала высокий уровень ответа у пациентов с первым или рекуррентным депрессивным эпизодом, который был достоверно выше по сравнению с группами СИОЗС (флуоксетин –
20-40 мг, сертралин – 50-100 мг, эсциталопрам – 10-
20 мг и СИОЗСН (венлафаксин – 75-150 мг) после 6-8 недель терапии (по шкале Гамильтона для оценки депрессии 71,75% пациентов ответили на лечение мелитором и 64,52% – препаратами сравнения, р = 0,005).
Известно, что в практике с наибольшими трудностями приходится сталкиваться именно при терапии пациентов с тяжелой депрессией, поэтому особенно актуальным представляется тот факт, что в данное исследование были включены больные преимущественно с тяжелой депрессией (15 из 16 пациентов, что составило 94%). По результатам данного испытания, разница общего балла по шкале MADRS была статистически высокодостоверной уже на визите Н1 (p < 0,001), а уровень достижения ответа на терапию мелитором (уменьшение суммы баллов по MADRS на ≥ 50%) к концу 6-й недели терапии (визит Н6) составил 100%. Согласно результатам исследования МИЛЛЕНИУМ, в подгруппе лиц с тяжелой депрессией уровень ответа на терапию мелитором составил 79,3% пациентов к 8-й неделе терапии.
Высокая антидепрессивная эффективность мелитора при тяжелой депрессии была также продемонстрирована в международных исследованиях. Так, в специальном испытании, включавшем более 500 пациентов только с тяжелой депрессией (критериями включения были уровень HAM-D-17 ≥ 25 при одновременном CGI-S ? 4), эффективность терапии препаратом мелитор (25-50 мг) сравнивали с лечением флуоксетином (20-40 мг). В результате 8-недельного наблюдения достоверно большее количество пациентов с тяжелым депрессивным эпизодом ответили на терапию препаратом мелитор, чем на таковую флуоксетином (77,7% в сравнении с 68,8% соответственно, р < 0,023) [15].
О высокой противотревожной эффективности мелитора, подтвержденной в данном исследовании, свидетельствуют также данные метаанализа D.J. Stein и H. Kennedy (2011), включившим более 500 пациентов с исходно высоким уровнем тревоги. Согласно результатам метаанализа, мелитор достоверно эффективнее снижал уровень тревоги по шкале HAM-A, чем препараты сравнения из групп СИОЗС (сертралин, флуоксетин) и СИОЗСН (венлафаксин) (D = 1,72, р = 0,032).
Анализируя данные, полученные при оценке эффективности лечения самими пациентами, можно заключить, что терапия мелитором была не только высокоэффективна, а и способствовала скорейшему восстановлению когнитивных и социальных функций лиц с депрессией, прежде всего за счет субъективного повышения уровня энергичности, улучшения концентрации внимания и снижения психомоторной заторможенности. Пациенты отмечали, что в ходе терапии мелитором их мышление становилось более четким и ясным, к ним возвращалась возможность выполнять ту же работу, что и до болезни, и вновь получать удовольствие от жизни. Что особенно важно, в отличие от обычных антидепрессантов, в частности амитриптилина, мелитор не вызывал у больных чувства усталости, не делал их вялыми или неповоротливыми.
Это же отражают результаты международных исследований: мелитор достоверно эффективнее, чем венлафаксин, улучшает дневное функционирование лиц с депрессией (p < 0,001) и, согласно данным, представленным на международном конгрессе ЕРА в 2011 г., достоверно эффективнее, чем эсциталопрам, улучшает их утреннее самочувствие (р = 0,025) [19, 20].
В рамках данного обсуждения хотелось бы подчеркнуть, что большинство больных, окончивших исследование, в течение имеющегося катамнеза (от полугода до года) продолжали самостоятельный прием мелитора. Не секрет, что при применении других антидепрессантов пациенты прекращают лечение, достигнув состояния асимптоматичности (ремиссии), тяготясь побочным действием терапии, не позволяющим достичь полного восстановления и психологического благополучия.
Сам факт того, что пациенты самостоятельно продолжают терапию мелитором в течение длительного времени, является доказательством того, что препарат не только не отягощает их привычное функционирование, но и приводит к его полному восстановлению.
В заключение следует подчеркнуть, что переключение на другой антидепрессант – хорошо переносимая и высокоэффективная стратегия не только для резистентных пациентов, но и для больных с неполной ремиссией как в случаях недостаточной эффективности, так и в случаях недостаточной переносимости первичной терапии.
В данном открытом проспективном исследовании эффективности и переносимости препарата мелитор у стационарных депрессивных больных с недостаточной терапевтической реакцией на предыдущую терапию и/или непереносимостью предыдущей терапии было продемонстрировано, что в ходе терапии препаратом мелитор:
• было достигнуто снижение общего балла по MADRS на 33,75 балла (Н12 vs H0);
• первая реакция на лечение наступила уже на 1-й неделе терапии мелитором у 62,5% больных, а через
2 недели 100% пациентов продемонстрировали снижение балла по шкале MADRS на 20%;
• уже на 6-й неделе лечения абсолютно все пациенты (94% из которых страдали тяжелой депрессией) продемонстрировали терапевтический ответ на терапию мелитором (снижение балла по шкале MADRS на 50%);
• при терапии препаратом мелитор ремиссия была достигнута у 87,5% пациентов;
• терапия мелитором достоверно эффективно снижала общее количество баллов по шкале тревоги НАМ-А, включая как психические, так и соматовегетативные составляющие тревоги (D = 27,43);
• по оценке эффективности терапии самими пациентами, прием мелитора не только обеспечивал быструю редукцию симптомов депрессии, а и способствовал активной социальной и трудовой реадаптации;
• 15 из 16 пациентов (94%) были выписаны из стационара до окончания 6-й недели терапии мелитором, причем 5 из них (31%) – уже на 4-й неделе; и только 1 пациент покинул стационар на 8-й неделе лечения мелитором.
Список литературы находится в редакции.
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
