скрыть меню

Антиконвульсанты нового поколения: критерии выбора

 

 

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Развитие современных нейрохимических и молекулярно-биологических подходов способствовало значительному прогрессу в приобретении знаний об основных звеньях патогенеза эпилептического процесса, системных и клеточных механизмах формирования судорожного синдрома, а также стимулировало разработку стратегии патогенетически обоснованной фармакотерапии.

Проблема эффективного и безопасного медикаментозного лечения является на сегодняшний день одной из ведущих в эпилептологии. Следует отметить, что возможности адекватной диагностики клинических форм эпилепсии и типов припадков, дифференциально-диагностические критерии судорожных состояний продолжают неуклонно совершенствоваться. Тем не менее, прогресс в лечении лиц с данной патологией существенно отстает от современных достижений нейронаук и клинической фармакологии. В настоящее время из 40 млн больных эпилепсией в мире свыше 75% не получает адекватного лечения [11]. При этом эпилепсия является одним из немногих заболеваний в нейропсихиатрии, когда при условии правильного выбора противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70-80% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов [1].

Таким образом, одной из наиболее сложных проблем в эпилептологии по-прежнему остается выбор адекватной стратегии фармакотерапии и определенных инструментов ее реализации, то есть препарата для конкретного больного.

Сегодня в рамках медикаментозного лечения эпилепсии исключительное значение приобретает индивидуализация применяемых подходов на основе анамнеза пациента, особенностей клинической картины заболевания, предшествующей или сопутствующей терапии и т.д. Поэтому в рамках данной проблемы среди наиболее актуальных аспектов следует отметить выбор соответствующего лекарственного средства с учетом механизмов действия, клинико-фармакологического спектра и характера побочных эффектов, а также клинических особенностей болезни у пациента. При этом важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

• возможность применения при максимальном многообразии форм и типов припадков, а также во всех возрастных группах;

• минимум серьезных побочных реакций.

Кроме того, при фармакотерапии эпилепсии не менее важно обеспечить подбор индивидуальной эффективной дозы, регулярность и длительность приема препарата (в среднем 2-5 лет, однако у ряда больных – постоянно) и преемственность лечения между стационаром и поликлиникой.

В настоящее время все больший интерес как нейрофармакологов, так и клиницистов вызывают ПЭП нового поколения. Это связано со следующими факторами:

• большая, в ряде случаев, эффективность по сравнению с ПЭП предыдущих поколений;

• более благоприятные характеристики безопасности;

• возможность эффективного преодоления фармакорезистентности при их применении как моно-, так и в дуотерапии.

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин. Данный препарат впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, сегодня он реализуется более чем в 90 странах, и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек на планете.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [22]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной его эффективности при лечении парциальных и генерализованных припадков у детей, взрослых и лиц пожилого и старческого возраста. Помимо этого, он использовался как дополнительное средство при рефрактерной эпилепсии, а также в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах [5, 19]. В настоящее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора у лиц с эпилепсией как с парциальными, так и с генерализованными приступами [17].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN/AES), при назначении определенного препарата для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенционными средствами, при этом выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [17]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение в пользу ламотриджина должно быть сделано у больных с фармакорезистентностью к конвенционным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних не показано: вследствие наличия противопоказаний к их применению или плохой переносимости, при риске негативного перекрестного взаимодействия с другими, параллельно применяемыми препаратами (особенно оральными контрацептивами), а также у женщин детородного возраста [26].

Следует отметить, что механизм действия ламотриджина определяется селективной блокадой потенциал-зависимых медленноинактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно подчеркнуть, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов. Таким образом, ламотриджин действует, прежде всего, в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов. Кроме того, данный препарат блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1, то есть регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивные функции. Ламотриджин также обладает способностью при длительном применении повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его возможности как антиконвульсанта [4, 20].

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов, таких как неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина) и блокада моноаминоксидазы (МАО) типа А и В [23].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых контролируемых плацебо сравнительных исследований. В результате важнейшим выводом являлось наличие у данного препарата широкого терапевтического спектра, то есть была показана его эффективность при всех типах приступов и большинстве клинических форм эпилепсии [23].

Особо следует подчеркнуть эффективность ламотриджина при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично генерализованными припадками. В ходе испытаний параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии при упомянутых типах приступов (снижение частоты и тяжести) были сопоставимы с таковыми для конвенционных средств – карбамазепина и фенитоина, тогда как переносимость ламотриджина была существенно выше, а частота побочных эффектов – ниже. В итоге, значительно большее количество пациентов, принимавших ламотриджин, завершили исследования [15]. Более того, препарат показал высокую эффективность при различных формах первично генерализованных припадков – тонико-клонических, атипичных абсансах и атонических приступах [23].

В дополнение, необходимо отметить положительное влияние ламотриджина на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не присущее конвенционным антиконвульсантам. Это свойство ламотриджина представляется весьма важным, учитывая частоту когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Под влиянием препарата отмечается улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности и настроения, а также уменьшение астенизации [12]. Кроме того, для ламотриджина характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном его приеме. Это позволяет считать ламотриджин препаратом выбора при наличии коморбидной депрессии, а также является основой успешного применения при биполярных аффективных расстройствах [2, 5].

Ламотриджин считается оптимальным средством для применения в гериатрической практике исходя из положительных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9]. Также в отличие от вальпроатов он лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровень инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела. Помимо прочего, ламотриджин является препаратом выбора при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, то есть у значительной части больных эпилепсией [5, 15].

Стоит отметить, что несмотря на достаточно благоприятный профиль безопасности, ламотриджин обладает потенциальной способностью вызывать серьезные аллергические реакции, такие как кожная сыпь (наиболее частое осложнение), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – синдром Лайелла (чаще в рамках политерапии). Данные побочные эффекты коррелируют со склонностью пациентов к аллергическим реакциям в целом, при этом известно, что количество лиц с неблагоприятным аллергическим анамнезом в современной популяции стремительно нарастает. Несколько реже отмечаются такие проявления, как диспепсические расстройства (чаще в детском возрасте), головокружение и тремор.

В связи с этим остановимся еще на одном ПЭП нового поколения леветирацетаме, популярность которого за последние годы значительно возросла. Леветирацетам по своей химической структуре является производным пирролидона и весьма близок к «классическому» ноотропу пирацетаму. На начальных этапах это способствовало изучению его как вещества, обладающего когнитивными и анксиолитическими свойствами [25]. В дальнейшем была выявлена и противосудорожная активность препарата.

Согласно современным представлениям, ведущим механизмом действия леветирацетама является его способность избирательно связываться с участками нейрональных мембран, ассоциированными со специфическим белком синаптических везикул SV2A, локализованным в коре, гиппокампе и мозжечке [21]. Несмотря на то что функции упомянутого белка еще до конца не изучены, предполагается, что в результате связывания с ним леветирацетама происходит реализация комплексного модулирующего эффекта в отношении нейромедиаторных систем и ионных каналов, непосредственно вовлеченных в патогенез эпиприпадков. Кроме того, леветирацетам способствует активации ГАМК-ергических процессов, снижению активности K+-, Na+- и Ca2+-каналов, а также ослаблению NMDA-зависимой эксайтотоксичности, что может играть определенную роль в реализации его клинических свойств [10].

Важной особенностью леветирацетама можно считать его специфическую способность точечно подавлять очаги эпилептогенеза, что позволяет расценивать его как антиконвульсант с фармакопрофилактическим эффектом [18, 27]. Кроме того, это позволяет максимально широко применять препарат в клинической эпилептологии при долговременной терапии.

Наибольшую доказательную базу леветирацетама составляет эффективность в лечении парциальных припадков с/без вторичной генерализации, что особенно важно при длительном применении в рамках комбинированного лечения [7, 8, 13, 24]. Помимо этого, препарат оказывает положительное влияние при первично генерализованных припадках разного типа (тонико-клонические, тонические, атонические), в частности при идиопатической генерализованной эпилепсии как в режиме «add-on», так и в монотерапии [6, 24]. Также леветирацетам эффективен в лечении практически всего спектра форм эпилепсии у детей и подростков – симптоматических фокальных и идиопатических генерализованных (особенно юношеской миоклонической эпилепсии и абсансных форм) [7]. Препарат проявил свои свойства и в качестве монотерапии одной из наиболее труднокурабельных клинических форм в эпилептологии, относящихся к мультифакторным, – эпилептических энцефалопатий, в частности синдромов Уэста и Леннокса – Гасто [6]. Следует отметить также наличие у леветирацетама ноотропного эффекта и его положительное влияние на когнитивные функции [14]. Кроме того, леветирацетам рассматривается как препарат выбора в пубертатном возрасте, при катамениальной эпилепсии, в пери- и постменопаузе [3].

Среди наиболее распространенных побочных эффектов леветирацетама (5-20%) следует выделить проявления со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, астению, головную боль), а также инфекции и риниты [10, 13, 25]. То есть при приеме леветирацетама наблюдаются относительно нетяжелые дозозависимые клинические реакции, как правило, на этапе титрования дозы и спонтанно преходящие. Однако в ряде случаев он может способствовать развитию психических нарушений (агрессия, спутанность сознания, галлюцинации, депрессии) и изредка провоцировать формирование суицидальных мыслей и поступков. В связи с этим у пациентов с имеющейся или подозреваемой депрессией в анамнезе применение препарата противопоказано.

В итоге, можно сделать вывод, что ламотриджин и леветирацетам принадлежат к наиболее назначаемым ПЭП нового поколения. Вместе с тем, в спектре клинико-фармакологических эффектов данных препаратов имеются особенности, свидетельствующие об определенных различиях в их практическом применении.

Так, ламотриджин показан, прежде всего, при парциальных и генерализованных (первичных и вторичных) припадках (моно- и дополнительная терапия) и абсансах (монотерапия). Применение леветирацетама как единственного препарата также показано в лечении парциальных припадков с/без вторичной генерализации. Кроме того, он является незаменимым компонентом терапии юношеских миоклонических форм и миоклонических судорог у взрослых, но, в отличие от ламотриджина, только в качестве дополнения при первично генерализованных припадках и идиопатической генерализованной эпилепсии.

Важным преимуществом при приеме ламотриджина является возможность коррекции депрессивной симптоматики – в этом отношении он является препаратом выбора. Учитывая тот факт, что депрессии в рамках эпилепсии часто сочетаются с когнитивными нарушениями, положительное влияние ламотриджина на когнитивную сферу представляется весьма ценным свойством. Леветирацетам же не показан пациентам с наличием депрессивной симптоматики вследствие упомянутого потенциального негативного воздействия на аффективную сферу. При этом по ноотропному эффекту леветирацетам в ряде случаев превосходит ламотриджин.

Ламотриджин может применяться у детей с двух лет (леветирацетам – с четырех). При приеме ламотриджина повышенная осторожность требуется при нарушениях функции печени, а леветирацетама – функции почек. Крайнюю внимательность необходимо соблюдать при назначении ламотриджина у лиц с системными аллергическими реакциями в анамнезе – для этой категории пациентов предпочтителен леветирацетам. Больным пожилого и старческого возраста рекомендуется использование ламотриджина, клиренс которого при старении не изменяется, тогда как прием леветирацетама у данной категории пациентов требует контроля уровня креатинина в сыворотке крови.

Подытоживая вышесказанное, необходимо отметить, что представленный краткий сравнительный анализ касается только некоторых аспектов фармакодинамики и клинических эффектов ламотриджина и леветирацетама. При принятии решения о выборе того или иного ПЭП не меньшую роль играют такие факторы, как длительность заболевания и реакция на предшествующую терапию, наличие сопутствующей патологии и прием соответствующих нейро-, психо- и соматотропных средств. Наконец, следует обратить внимание, что ламотриджин и леветирацетам оптимально дополняют друг друга с точки зрения своих механизмов действия и поэтому могут рассматриваться как перспективная комбинация в рамках политерапии, заслуживающая дальнейшего изучения.

Среди препаратов ламотриджина и леветирацетама в Украине особого внимания заслуживают отечественные препараты производства ООО «Фарма Старт» Ламотрин (таблетки, содержащие по 25, 50 и 100 мг ламотриджина) и Левицитам (таблетки, содержащие по 250 и 500 мг леветирацетама, и раствор для орального применения во флаконах по 300 мл: 1 мл раствора содержит 100 мг леветирацетама). При этом Левицитам является единственным препаратом леветирацетама, который производится в нашей стране, а на отечественном фармацевтическом рынке он один представлен в виде раствора для орального применения. Подобное разнообразие дозовых и лекарственных форм позволяет применять максимально гибкие схемы фармакотерапии, достигать оптимальной индивидуализации лечения и, соответственно, комплайенса, а также уменьшить экономическую нагрузку при долговременном использовании.

В заключение, следует отметить, что на сегодняшний день антиконвульсанты считаются одной из наиболее интенсивно развивающихся групп нейрофармакологических средств. Таким образом, возможности дальнейшего применения ламотриджина и леветирацетама с целью оптимизации их назначения у различных категорий пациентов являются весьма перспективными.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.