скрыть меню

Аутоимунные заболевания в разделе двигательных расстройств

 

 

Т.Н. Слободин,
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев

В последнее время появляется все больше данных об аутоиммунной природе некоторых неврологических и нейропсихиатрических расстройств. В одном из номеров журнала «НейроNews: психоневрология и нейропсихиатрия» за 2014 г. представлен обзор по энцефалитам, вызванным антителами к NMDA-рецепторам нейронов. Задача же данного обзора – рассмотреть в разделе двигательных расстройств палитру аутоиммунных энцефалитов (или энцефалопатий), пусковым фактором которых являются инфекционные агенты, опухоли или другие причины, провоцирующие синтез аутоантител к различным структурам мозга, в том числе его многообразным рецепторам. Основная канва обзора заимствована из статьи Baizabzl-Carvallo и Jankovic [1]. Следует отметить, что коварность аутоиммунных энцефалитов заключается в том, что они могут имитировать инфекционные, токсико-метаболические, нейродегенеративные и демиелинизирующие заболевания, что ведет к ошибочной или поздней их диагностике, тогда как своевременно установленный диагноз и назначение иммунотропной терапии (глюкокортикоидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов) в большинстве случаев обусловливают положительный эффект.

Летаргический энцефалит, долгое время описываемый как заболевание с подострым началом, паркинсоническими, нейропсихиатрическими и глазодвигательными проявлениями, в настоящее время рассматривается как синдромальный диагноз, объединяющий заболевания, вызванные различными причинами, включая постинфекционные и аутоиммунные (например, энцефалиты, вызванные антителами к NMDA- или дофаминовым рецепторам) [2-4].

По этиологическому принципу аутоиммунные энцефалиты делятся на паранеопластические, постинфекционные и идиопатические (когда причина неясна, но часто сопряжена с наличием других аутоиммунных заболеваний). Механизм развития аутоиммунных энцефалитов зависит от особенностей аутоантител, которые могут являться патогенными (направлены на антигены на поверхности клеток мозга), и аутоантител, направленных на внутриклеточные антигены с вовлечением в патогенез элементов клеточного иммунитета (Т-клеток), что обусловливает, в отличие от первых, их плохой ответ на иммунотропную терапию. Независимо от запускающего фактора и характера синтезируемых в ответ на него аутоантител, могут формироваться различные клинические варианты расстройств в зависимости от регионов приложения аутоиммунного процесса: лимбический энцефалит, мозжечковая дегенерация, стриарный (подкорковый), стволовой энцефалит, лейкоэнцефалопатия. По возрасту начала заболевания выделяют аутоиммунные энцефалиты детского возраста и взрослых.

Таким образом, среди всего спектра экстрапирамидных заболеваний, объединенных в эту группу исключительно по принципу внешних проявлений, выделяется подтип, в основе патогенеза которого лежат аутоиммунные механизмы, раннее распознавание которых может превратить их в потенциально излечимые болезни.

Аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией

Хорея Сиденгама (ХС) впервые была описана в 1686 г. Т. Сиденгамом, а ее связь c ревматизмом обнаружилась только в 1810 г. [4-5]. Несмотря на то что ХС – только одно из множества экстрапирамидных и нейропсихиатрических проявлений этого заболевания, оно по-прежнему называется хореей, а не, например, болезнью Сиденгама. ХС является прототипом расстройств, при которых инфекционный агент (в данном случае β-гемолитический стрептококк) является триггером для аутоиммунного ответа, вызывающего разнообразные двигательные и нейропсихиатрические симптомы [6-11]. Антитела к базальным ганглиям обнаруживаются в острый период ХС в 100% случаев и только у 12% больных с ревматизмом без экстрапирамидных проявлений [12]. Подозрение на ХС является оправданным в каждом случае остро развившейся хореи у ребенка. Предшествующая стрептококковая инфекция в горле, повышенные титры антистрептолизина О (ASLO) подтверждают диагноз. Вовремя установленный диагноз определяет успех лечения не только с точки зрения назначения специфической терапии, но и с тех позиций, что у больных ХС слишком высок риск развития острых дистонических реакций и других экстрапирамидных осложнений в ответ на прием нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы в сравнении, например, с пациентами с синдромом Туретта (СТ) [13].

Рисперидон переносится лучше, чем галоперидол или пимозид, но предпочтение отдают тетрабеназину (истощающему моноамины), поскольку он не приводит к риску поздних дискинезий [14]. В качестве симптоматической терапии ХС можно рассматривать вальпроаты и карбамазепин [6, 15]. Кортикостероиды, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин назначаются в тяжелых рефрактерных случаях [16]. В редких случаях могут происходить и спонтанные ремиссии. Для предупреждения повтора стрептококкового инфицирования назначают ежемесячные курсы пенициллина на протяжении 10 лет или до достижения 40-летнего возраста в случае осложнений со стороны сердца, а также в течение 5-летнего периода или до 21-летнего возраста – при отсутствии поражения сердца [17].

PANDAS

В 1997 г. было предложено ввести термин «педиатрические аутоиммунные расстройства, ассоциированные со стрептококковой инфекцией» (PANDAS). Предложенные критерии для этой нозологии включали [18]:

• начало заболевания с 3-летнего возраста до пубертатного;
• наличие обсессивно-компульсивного (ОКР) и/или тикозного расстройств;
• острое появление симптомов, наличие обострений и ремиссий;
• неврологические нарушения без хореиформных проявлений;
• временная связь со стрептококковой инфекцией.

Предполагаемая связь между широким спектром нейропсихиатрических проявлений и возможным аутоиммунным ответом, спровоцированным стрептококковой инфекцией, как и у больных ХС, вызвала бурные дебаты в отношении реального существования PANDAS и его связи с СТ, и до сих пор эта тема остается предметом спора. Однако ряд исследований подтверждает высокое преобладание титров ASLO и антител к базальным ганглиям у больных СТ в сравнении со здоровыми [19-27]. Ретроспективные наблюдения также доказывают высокую частоту стрептококковой инфекции на протяжении года, предшествующего развитию тиков или ОКР [28-29]. Тем не менее, существуют данные, не подтверждающие этой связи. То есть не было обнаружено корреляции между наличием антител к базальным ганглиям и префронтальной коре, повышением цитокинов в ликворе и обострением неврологической симптоматики в виде тиков и ОКР, что поддерживает статус спорности для существования этой нозологии [30-33]. Несмотря на то что другие двигательные расстройства – тремор, дистония, стереотипии, миоклонус, опсоклонус, пароксизмальный хореоатетоз и кататония описаны у пациентов со стрептококковой инфекцией, патогенетическая связь между ними до сих пор достоверно не установлена [34-36]. Положительный результат на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и плазмаферезом изучался у небольшого количества пациентов с PANDAS, поэтому иммуномодулирущее лечение этой патологии, существование которой еще вызывает сомнения, не может быть широко рекомендовано, хотя каждый отдельный случай должен рассматриваться индивидуально [37-39].

Аутоиммуные энцефалиты паранеопластического и непаранеопластического происхождения

У пациентов с паранеопластическими поражениями обычно подостро развиваются следующие синдромы в чистом виде или их комбинации [40]:

• энцефалиты или энцефаломиелиты;
• стволовые энцефалиты;
• лимбические или мозжечковые энцефалиты;
• паранеопластическая дегенерация мозжечка;
• синдромы поражения периферической или вегетативной нервной системы.

Целевой антиген при паранеопластических синдромах может быть как внутриклеточным, так и локализоваться на поверхности клеточных мембран [41].

Внутриклеточная группа антигенов также известна как классические паранеопластические онконевральные антигены, поскольку у пациентов с данными синдромами наличие опухоли ассоциировано со специфическим интратекальным их синтезом [42]. Тем не менее, патогенетическая роль этих антител в развитии неврологических расстройств остается спорной после неудачных экспериментальных исследований, но при этом существуют строгие доказательства Т-клеточной иммунной атаки против невральных антигенов, что может объяснять плохой ответ на иммунотерапию [41-45]. Примерами из этой категории расстройств являются паранеопластическая мозжечковая дегенерация с антителами анти-Yo, анти-Tr, анти-Ri и анти-Hu [46-48]. Атипичный паркинсонизм ассоциирован с антителами анти-Ма, хорея – с анти-CV2/CRMP5, опсоклонус-миоклонус – с анти-Ri [49-55].

Вторая группа расстройств вызывается антителами, направленными против антигенов на поверхности клеток нервной системы, и у 70% пациентов ассоциирована с наличием опухолей [56-58]. В отношении этих антител существуют убедительные экспериментальные доказательства их патогенетической роли в развитии неврологических расстройств, поскольку они существенно снижают количество синаптических рецепторов в структурах мозга [56, 59]. Пациенты с этими синдромами демонстрируют улучшение на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и удаления опухоли [41]. Примерами может служить широкий спектр состояний, связанных с антителами к натриевым каналам (VGKC), включая паркинсонизм, тремор, миоклонус и хорею [60]. В последнее время доказано, что эти антитела направлены против LGI1 или CASPR2 – протеинов, являющихся частью транссинаптического комплекса, обеспечивающего синаптическую передачу [61]. Одним из типичных проявлений энцефалопатии, вызванной антителами к VGKC, является лимбический энцефалит, проявляющийся грубыми нарушениями памяти, дезориентацией и эпиприпадками. Он может быть паранеопластическим, но чаще – непаранеопластическим (неопухолевым) процессом. Оптимальная иммунотерапия приводит к снижению VGKC-антител в ликворе, что коррелирует с клиническим улучшением, но не исключает резидуальных когнитивных нарушений.

Отдельную группу составляют энцефалиты, обусловленные синтезом антител к NMDA-рецепторам. Как правило, они возникают у молодых женщин, начинаясь с продромальной стадии в виде головной боли и повышения температуры тела, за которой развиваются психозы, эпиприпадки, гиповентиляция, вегетативные нарушения и дискинезии, преимущественно вовлекающие орофациальную область. Как правило, у этих больных в ликворе обнаруживаются антитела к NMDA-рецепторам в высоких титрах [62]. Несомненна связь с опухолями яичников или реже яичек у мужчин. Положительный эффект наблюдается на фоне иммунотерапии и после удаления опухоли, однако возможно и фатальное разрешение при позднем установлении диагноза.

Другая группа аутоиммунных расстройств, связанных с опухолями, – это синдром «запертого человека» (stiff person syndrome, SPS), обусловленный антителами к декарбоксилазе глутаминовой кислоты [63-67]. Часть таких пациентов имеют еще одно аутоиммунное заболевание – тимому, сахарный диабет, витилиго или пернициозную анемию [68]. При паранеопластическом варианте лица с SPS, как правило, старше, чем при непаранеопрастическом, и отличаются преимущественной скованностью в мышцах шеи и верхних конечностей [69]. Наиболее тяжелый вариант вызывается антителами к глициновым рецепторам и проявляется прогрессирующим энцефаломиелитом, ригидностью, миоклонусом и прогрессирующей эпилепсией с задержкой умственного развития [70, 71].

Особое внимание следует уделить стероид-чувствительной энцефалопатии, связанной с аутоиммунным тиреоидитом, известной как энцефалит Хашимото. Это заболевание начинается подостро в виде прогрессирущих когнитивных нарушений в сочетании с миоклонусом, тремором, атаксией, высокими титрами антител к тиреопероксидазе и, как правило, без сопутствующего гипотиреоза. В некоторых случаях первые эпизоды болезни в виде кратковременных миоклонических подергиваний в мышцах лица и конечностей, периодов появления замедления речи и мыслительных процессов, продолжающихся от нескольких дней до недель, могут за несколько лет предшествовать бурным проявлениям с нарушением сознания и тонико-клоническими судорогами, требующим срочной госпитализации. На МРТ чаще всего не обнаруживается никаких изменений, на ЭЭГ отмечается генерализованная или пароксизмальная медленноволновая активность без эпилептиформной симптоматики. Высокие титры антител к тиреопероксидазе, даже при эутиреозе, позволяют заподозрить аутоиммунную энцефалопатию Хашимото. Иммуносупрессивная терапия, начиная со стероидов, как правило, приводит к полной ремиссии в 80-96% случаев.

Энцефалит Расмуссена – заболевание детского возраста, манифестирущее парциальными эпиприпадками, включая фокальный миоклонус, слабоумием (когнитивным снижением), экстрапирамидными нарушениями и унилатеральной церебральной атрофией. Заболевание связывают с возможной вирусной инфекцией, однако имеется больше данных о патогенетичекой роли Т-клеток [72-74].

Выявление и удаление опухолей при паранеопластических аутоиммунных расстройствах – основной подход для остановки аутоиммунизации, причем в комбинации с иммунотерапией (кортикостероидами, плазмаферезом, внутривенным иммуноглобулином, ритуксимабом) [75, 76]. При заболеваниях, связанных с антителами к поверхностным антигенам, очевиден ответ на иммунотропную терапию еще до удаления опухоли. При активации антител, направленных на внутриклеточные антигены, препаратами выбора являются циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или микофенолата мофетил [41]. Симптоматическое лечение может включать короткие курсы нейролептиков или тетрабеназина для паранеопластической хореи, ГАМК-ергические препараты (бензодиазепины, барбитураты) для SPS, ботулинический токсин – для миоклонус-дистонии при энцефалите Расмуссена [14, 16, 77-79].

Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром

Системная красная волчанка (SLE) и антифосфолипидный синдром (APC) – комплекс аутоиммунных заболеваний, часто проявляющихся двигательными расстройствами. Наиболее распространенным проявлением SLE является хорея, возникающая в течение первого года после установления диагноза, а также часто может предшествовать ему [80]. Среди 2-3% пациентов с SLE у 96% хорея наблюдается у женщин, причем в половине случаев является односторонней. Хорею часто сопровождают другие проявления – эпиприпадки, инсульты, когнитивные нарушения, личностные расстройства и психозы [81, 83]. Проявления хореи на фоне антифосфолипидного синдрома не отличаются от таковых при SLE, но начинаются в более раннем возрасте (моложе 15 лет). Возможна роль эстрогенов в патогенезе расстройства, поскольку преобладают женщины, обострения возникают во время беременности и на фоне приема контрацептивов [81, 82, 84]. Предполагается, что при обоих расстройствах антифосфолипидные антитела проникают в ЦНС через гематоэнцефалический барьер и связываются со структурами мозга, богатыми фосфолипидами, в частности базальными ганглиями. Клиническое улучшение у больных с хореей на фоне SLE и АРС отмечается на фоне приема галоперидола и тетрабеназина, вальпроевой кислоты и клонидина, а также кортикостероидов, антикоагулянтов и аспирина [85-87]. При рефрактерной хорее успешно используются иммуноглобулины внутривенно и плазмаферез.

В дополнение к хорее, у лиц с SLE описан паркинсонизм, происхождение которого связывают с антителами к дофаминовым рецепторам [88-90]. Успешное лечение наблюдалось на фоне кортикостероидов, азатиоприна, циклофосфамида, агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы [91-94].

Вовлечение мозжечка отмечается у 2% пациентов с SLE. У большинства больных подостро развивается атаксия без нейропсихиатрических нарушений. В отдельных случаях описываются изолированный тремор, блефароспазм, цервикальная дистония и SPS [95-97]. Во всех случаях улучшение наступало на фоне циклофосфамида и иммуноглобулинов внутивенно. При антифосфолипидном синдроме существуют единичные описания различных двигательных феноменов: пароксизмальной дискинезии, гемидистонии, писчего спазма, паркинсонизма, кортикобазального синдрома и атаксии.

Целиакия и чувствительность к глютену

Целиакия характеризуется иммунным ответом на пищевой глютен и множеством гастроэнтерологических и других системных проявлений. Неврологические нарушения наблюдаются у 10-50% больных [98, 99]. Нередки случаи изолированных неврологических проявлений без патологии со стороны ЖКТ, но при серологическом подтверждении чувствительности к глютену. Наиболее частой является мозжечковая, или глютеновая атаксия [100]. Она характеризуется прогрессирующей мозжечковой симптоматикой, обычно на 5-й декаде жизни, реже наблюдается снижение глубокой чувствительности. На МРТ обнаруживается мозжечковая атрофия в 60-80% случаев [101]. Механизм развития атаксии связывают с лейкоцитарным антигеном аллелей DQ2 и DQ8 [102]. У этих пациентов также отмечаются циркулирующие антитела к глиадину (AGAs). Причем у пациентов с наследственными (спиноцеребеллярными атаксиями 1, 2, 3, 4, 6 и 7-го типов, атаксией Фридрайха) и спорадическими атаксиями, а также мультисистемной атрофией частота обнаружения AGAs достигает 41% в сравнении с 12-15% в контрольной группе. Однако вопрос о причинной роли AGAs остается спорным, и высказывается мнение о их вторичности по отношению к мозжечковой дегенерации [103-104]. Аутоиммунная патофизиология при глютеновой атаксии подтверждается появлением атаксии у экспериментальных животных после переливания им AGAs. Среди других двигательных нарушений при глютеновой гиперчувствительности описаны пароксизмальная дискинезия, хорея, ассоциированная с атаксией, миоклонус и паркинсонизм [105-107]. Несмотря на спорные вопросы в понимании патогенетических взаимосвязей между повреждением структур нервной системы и определенными антителами, у больных обнаруживается существенное клиническое улучшение после перехода на безглютеновую диету в течение года [101]. Дополнительными эффективными мерами оказались назначение витамина Е и иммуноглобулинов внутривенно [108].

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (SS) относится к аутоиммунным расстройствам, характеризующимся лимфоцитарной инфильтрацией и повреждением слюнных и слезных желез, с наличием антител SSA/Ro и SSB/La, из которых последний более специфичный. Неврологические осложнения наблюдаются в 1,5-25% случаев, среди них паркинсонизм с преобладающей акинезией, плохим ответом на леводопу в сочетании с подкорковыми сосудистыми очагами на МРТ или асимметричный паркинсонический синдром с хорошим ответом на леводопу и отсутствием изменений на МРТ [109-113]. Некоторые ученые связывают данные проявления с церебральной васкулопатией [113-115]. Среди других экстрапирамидных нарушений при SS – хорея и дистония [116-119]. Оправдана терапия кортикостероидами, в случае паркинсонизма – дополнительно леводопой [112, 114].

Выводы

Несмотря на существование множества вопросов, оставшихся без ответа, относительно аутоиммунных патогенетических причин некоторых двигательных расстройств, знание об их существовании позволит выявить их среди множества экстрапирамидных заболеваний, которые в настоящее время рассматриваются как идиопатические. Кроме того, благодаря лучшему пониманию механизмов аутоиммунных двигательных расстройств можно будет использовать патогенетически направленную, а значит, эффективную терапию.

Аутоиммунное происхождение двигательных нарушений следует заподозрить в случае подострого начала, быстрого прогрессирования симптоматики, сочетания двигательных феноменов с нейропсихиатрическими и поведенческими нарушениями, а также во всех случаях, когда у пациента есть еще одно аутоиммунное заболевание. Выявление текущей инфекции или имеющейся опухоли в сочетании с типичными феноменологическими проявлениями, описанными в литературе, позволит вовремя назначить правильное лечение, включающее глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин или плазмаферез, кроме специфически направленной терапии (антибактериальной, противовирусной, операций по удалению опухолей). Важно подчеркнуть, что отсутствие инфекции или опухоли ни в коем случае не исключает возможность аутоиммунного заболевания, которое в этом случае будет входить в разряд идиопатического. Кроме того, обнаружение специфических антител подтверждает предположение о наличии аутоиммунного заболевания.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.