Антиконвульсанты нового поколения: критерии выбора

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Развитие современных нейрохимических и молекулярно-биологических подходов способствовало значительному прогрессу в приобретении знаний об основных звеньях патогенеза эпилептического процесса, системных и клеточных механизмах формирования судорожного синдрома, а также стимулировало разработку стратегии патогенетически обоснованной фармакотерапии.

Проблема эффективного и безопасного медикаментозного лечения является на сегодняшний день одной из ведущих в эпилептологии. Следует отметить, что возможности адекватной диагностики клинических форм эпилепсии и типов припадков, дифференциально-диагностические критерии судорожных состояний продолжают неуклонно совершенствоваться. Тем не менее, прогресс в лечении лиц с данной патологией существенно отстает от современных достижений нейронаук и клинической фармакологии. В настоящее время из 40 млн больных эпилепсией в мире свыше 75% не получает адекватного лечения [11]. При этом эпилепсия является одним из немногих заболеваний в нейропсихиатрии, когда при условии правильного выбора противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70-80% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов [1].

Таким образом, одной из наиболее сложных проблем в эпилептологии по-прежнему остается выбор адекватной стратегии фармакотерапии и определенных инструментов ее реализации, то есть препарата для конкретного больного.

Сегодня в рамках медикаментозного лечения эпилепсии исключительное значение приобретает индивидуализация применяемых подходов на основе анамнеза пациента, особенностей клинической картины заболевания, предшествующей или сопутствующей терапии и т.д. Поэтому в рамках данной проблемы среди наиболее актуальных аспектов следует отметить выбор соответствующего лекарственного средства с учетом механизмов действия, клинико-фармакологического спектра и характера побочных эффектов, а также клинических особенностей болезни у пациента. При этом важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

• возможность применения при максимальном многообразии форм и типов припадков, а также во всех возрастных группах;

• минимум серьезных побочных реакций.

Кроме того, при фармакотерапии эпилепсии не менее важно обеспечить подбор индивидуальной эффективной дозы, регулярность и длительность приема препарата (в среднем 2-5 лет, однако у ряда больных – постоянно) и преемственность лечения между стационаром и поликлиникой.

В настоящее время все больший интерес как нейрофармакологов, так и клиницистов вызывают ПЭП нового поколения. Это связано со следующими факторами:

• большая, в ряде случаев, эффективность по сравнению с ПЭП предыдущих поколений;

• более благоприятные характеристики безопасности;

• возможность эффективного преодоления фармакорезистентности при их применении как моно-, так и в дуотерапии.

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин. Данный препарат впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, сегодня он реализуется более чем в 90 странах, и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек на планете.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [22]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной его эффективности при лечении парциальных и генерализованных припадков у детей, взрослых и лиц пожилого и старческого возраста. Помимо этого, он использовался как дополнительное средство при рефрактерной эпилепсии, а также в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах [5, 19]. В настоящее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора у лиц с эпилепсией как с парциальными, так и с генерализованными приступами [17].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN/AES), при назначении определенного препарата для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенционными средствами, при этом выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [17]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение в пользу ламотриджина должно быть сделано у больных с фармакорезистентностью к конвенционным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних не показано: вследствие наличия противопоказаний к их применению или плохой переносимости, при риске негативного перекрестного взаимодействия с другими, параллельно применяемыми препаратами (особенно оральными контрацептивами), а также у женщин детородного возраста [26].

Следует отметить, что механизм действия ламотриджина определяется селективной блокадой потенциал-зависимых медленноинактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно подчеркнуть, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов. Таким образом, ламотриджин действует, прежде всего, в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов. Кроме того, данный препарат блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1, то есть регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивные функции. Ламотриджин также обладает способностью при длительном применении повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его возможности как антиконвульсанта [4, 20].

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов, таких как неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина) и блокада моноаминоксидазы (МАО) типа А и В [23].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых контролируемых плацебо сравнительных исследований. В результате важнейшим выводом являлось наличие у данного препарата широкого терапевтического спектра, то есть была показана его эффективность при всех типах приступов и большинстве клинических форм эпилепсии [23].

Особо следует подчеркнуть эффективность ламотриджина при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично генерализованными припадками. В ходе испытаний параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии при упомянутых типах приступов (снижение частоты и тяжести) были сопоставимы с таковыми для конвенционных средств – карбамазепина и фенитоина, тогда как переносимость ламотриджина была существенно выше, а частота побочных эффектов – ниже. В итоге, значительно большее количество пациентов, принимавших ламотриджин, завершили исследования [15]. Более того, препарат показал высокую эффективность при различных формах первично генерализованных припадков – тонико-клонических, атипичных абсансах и атонических приступах [23].

В дополнение, необходимо отметить положительное влияние ламотриджина на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не присущее конвенционным антиконвульсантам. Это свойство ламотриджина представляется весьма важным, учитывая частоту когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Под влиянием препарата отмечается улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности и настроения, а также уменьшение астенизации [12]. Кроме того, для ламотриджина характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном его приеме. Это позволяет считать ламотриджин препаратом выбора при наличии коморбидной депрессии, а также является основой успешного применения при биполярных аффективных расстройствах [2, 5].

Ламотриджин считается оптимальным средством для применения в гериатрической практике исходя из положительных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9]. Также в отличие от вальпроатов он лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровень инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела. Помимо прочего, ламотриджин является препаратом выбора при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, то есть у значительной части больных эпилепсией [5, 15].

Стоит отметить, что несмотря на достаточно благоприятный профиль безопасности, ламотриджин обладает потенциальной способностью вызывать серьезные аллергические реакции, такие как кожная сыпь (наиболее частое осложнение), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – синдром Лайелла (чаще в рамках политерапии). Данные побочные эффекты коррелируют со склонностью пациентов к аллергическим реакциям в целом, при этом известно, что количество лиц с неблагоприятным аллергическим анамнезом в современной популяции стремительно нарастает. Несколько реже отмечаются такие проявления, как диспепсические расстройства (чаще в детском возрасте), головокружение и тремор.

В связи с этим остановимся еще на одном ПЭП нового поколения леветирацетаме, популярность которого за последние годы значительно возросла. Леветирацетам по своей химической структуре является производным пирролидона и весьма близок к «классическому» ноотропу пирацетаму. На начальных этапах это способствовало изучению его как вещества, обладающего когнитивными и анксиолитическими свойствами [25]. В дальнейшем была выявлена и противосудорожная активность препарата.

Согласно современным представлениям, ведущим механизмом действия леветирацетама является его способность избирательно связываться с участками нейрональных мембран, ассоциированными со специфическим белком синаптических везикул SV2A, локализованным в коре, гиппокампе и мозжечке [21]. Несмотря на то что функции упомянутого белка еще до конца не изучены, предполагается, что в результате связывания с ним леветирацетама происходит реализация комплексного модулирующего эффекта в отношении нейромедиаторных систем и ионных каналов, непосредственно вовлеченных в патогенез эпиприпадков. Кроме того, леветирацетам способствует активации ГАМК-ергических процессов, снижению активности K+-, Na+- и Ca2+-каналов, а также ослаблению NMDA-зависимой эксайтотоксичности, что может играть определенную роль в реализации его клинических свойств [10].

Важной особенностью леветирацетама можно считать его специфическую способность точечно подавлять очаги эпилептогенеза, что позволяет расценивать его как антиконвульсант с фармакопрофилактическим эффектом [18, 27]. Кроме того, это позволяет максимально широко применять препарат в клинической эпилептологии при долговременной терапии.

Наибольшую доказательную базу леветирацетама составляет эффективность в лечении парциальных припадков с/без вторичной генерализации, что особенно важно при длительном применении в рамках комбинированного лечения [7, 8, 13, 24]. Помимо этого, препарат оказывает положительное влияние при первично генерализованных припадках разного типа (тонико-клонические, тонические, атонические), в частности при идиопатической генерализованной эпилепсии как в режиме «add-on», так и в монотерапии [6, 24]. Также леветирацетам эффективен в лечении практически всего спектра форм эпилепсии у детей и подростков – симптоматических фокальных и идиопатических генерализованных (особенно юношеской миоклонической эпилепсии и абсансных форм) [7]. Препарат проявил свои свойства и в качестве монотерапии одной из наиболее труднокурабельных клинических форм в эпилептологии, относящихся к мультифакторным, – эпилептических энцефалопатий, в частности синдромов Уэста и Леннокса – Гасто [6]. Следует отметить также наличие у леветирацетама ноотропного эффекта и его положительное влияние на когнитивные функции [14]. Кроме того, леветирацетам рассматривается как препарат выбора в пубертатном возрасте, при катамениальной эпилепсии, в пери- и постменопаузе [3].

Среди наиболее распространенных побочных эффектов леветирацетама (5-20%) следует выделить проявления со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, астению, головную боль), а также инфекции и риниты [10, 13, 25]. То есть при приеме леветирацетама наблюдаются относительно нетяжелые дозозависимые клинические реакции, как правило, на этапе титрования дозы и спонтанно преходящие. Однако в ряде случаев он может способствовать развитию психических нарушений (агрессия, спутанность сознания, галлюцинации, депрессии) и изредка провоцировать формирование суицидальных мыслей и поступков. В связи с этим у пациентов с имеющейся или подозреваемой депрессией в анамнезе применение препарата противопоказано.

В итоге, можно сделать вывод, что ламотриджин и леветирацетам принадлежат к наиболее назначаемым ПЭП нового поколения. Вместе с тем, в спектре клинико-фармакологических эффектов данных препаратов имеются особенности, свидетельствующие об определенных различиях в их практическом применении.

Так, ламотриджин показан, прежде всего, при парциальных и генерализованных (первичных и вторичных) припадках (моно- и дополнительная терапия) и абсансах (монотерапия). Применение леветирацетама как единственного препарата также показано в лечении парциальных припадков с/без вторичной генерализации. Кроме того, он является незаменимым компонентом терапии юношеских миоклонических форм и миоклонических судорог у взрослых, но, в отличие от ламотриджина, только в качестве дополнения при первично генерализованных припадках и идиопатической генерализованной эпилепсии.

Важным преимуществом при приеме ламотриджина является возможность коррекции депрессивной симптоматики – в этом отношении он является препаратом выбора. Учитывая тот факт, что депрессии в рамках эпилепсии часто сочетаются с когнитивными нарушениями, положительное влияние ламотриджина на когнитивную сферу представляется весьма ценным свойством. Леветирацетам же не показан пациентам с наличием депрессивной симптоматики вследствие упомянутого потенциального негативного воздействия на аффективную сферу. При этом по ноотропному эффекту леветирацетам в ряде случаев превосходит ламотриджин.

Ламотриджин может применяться у детей с двух лет (леветирацетам – с четырех). При приеме ламотриджина повышенная осторожность требуется при нарушениях функции печени, а леветирацетама – функции почек. Крайнюю внимательность необходимо соблюдать при назначении ламотриджина у лиц с системными аллергическими реакциями в анамнезе – для этой категории пациентов предпочтителен леветирацетам. Больным пожилого и старческого возраста рекомендуется использование ламотриджина, клиренс которого при старении не изменяется, тогда как прием леветирацетама у данной категории пациентов требует контроля уровня креатинина в сыворотке крови.

Подытоживая вышесказанное, необходимо отметить, что представленный краткий сравнительный анализ касается только некоторых аспектов фармакодинамики и клинических эффектов ламотриджина и леветирацетама. При принятии решения о выборе того или иного ПЭП не меньшую роль играют такие факторы, как длительность заболевания и реакция на предшествующую терапию, наличие сопутствующей патологии и прием соответствующих нейро-, психо- и соматотропных средств. Наконец, следует обратить внимание, что ламотриджин и леветирацетам оптимально дополняют друг друга с точки зрения своих механизмов действия и поэтому могут рассматриваться как перспективная комбинация в рамках политерапии, заслуживающая дальнейшего изучения.

Среди препаратов ламотриджина и леветирацетама в Украине особого внимания заслуживают отечественные препараты производства ООО «Фарма Старт» Ламотрин (таблетки, содержащие по 25, 50 и 100 мг ламотриджина) и Левицитам (таблетки, содержащие по 250 и 500 мг леветирацетама, и раствор для орального применения во флаконах по 300 мл: 1 мл раствора содержит 100 мг леветирацетама). При этом Левицитам является единственным препаратом леветирацетама, который производится в нашей стране, а на отечественном фармацевтическом рынке он один представлен в виде раствора для орального применения. Подобное разнообразие дозовых и лекарственных форм позволяет применять максимально гибкие схемы фармакотерапии, достигать оптимальной индивидуализации лечения и, соответственно, комплайенса, а также уменьшить экономическую нагрузку при долговременном использовании.

В заключение, следует отметить, что на сегодняшний день антиконвульсанты считаются одной из наиболее интенсивно развивающихся групп нейрофармакологических средств. Таким образом, возможности дальнейшего применения ламотриджина и леветирацетама с целью оптимизации их назначения у различных категорий пациентов являются весьма перспективными.

Список литературы находится в редакции