Лечение болезни Паркинсона с позиций доказательной медицины

Т.Н. Слободин,
Национальная медицинская академия им. П.Л. Шупика

На сегодняшний день с уверенностью можно говорить о существенном прорыве в понимании этиопатогенеза нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), механизмов зарождения и прорессирующего распространения патологических протеинов в головном мозге. Эти данные подтверждены результатами многих обнадеживающих экспериментальных исследований нейропротекторной направленности, несущих потенциал новых терапевтических подходов к НДЗ в целом и болезни Паркинсона (БП) в частности. Однако ни в одном слепом контролируемом плацебо исследовании не были продемонстрированы преимущества потенциальных нейропротекторов по сравнению с плацебо.

БП по-прежнему рассматривается как прогрессирующее заболевание, а существующее лечение является симптоматическим. Главной целью терапии является повышение качества жизни пациента. Для этого необходимо построение такого индивидуального лечебного подхода на каждом этапе развития заболевания, который даст больному возможность работать и быть социально активным. При этом схема лечения, по возможности, должна быть максимально простой, с минимальным количеством побочных эффектов противопаркинсонических препаратов, направленной на замедление прогрессирования заболевания.

Рабочая группа последнего Европейского руководства по лечению БП (EFNS/MDS-ES, 2013) рекомендует приступать к лечению тогда, когда болезнь начинает влиять на повседневную активность пациента с БП, ограничивая его возможности в трудовой деятельности или повседневной жизни [1].

Подбор противопаркинсонических препаратов для инициальной терапии БП

Для выбора начальной терапии имеет значение комбинация таких факторов:

• индивидуальные особенности самого пациента (возраст, потребности, ожидания, проявления болезни, коморбидность, социоэкономический уровень);

• индивидуальные характеристики фармакологического средства (эффективность в контроле паркинсонических симптомов, предотвращении осложнений, безопасность с учетом коморбидных состояний и приема других препаратов, удобство применения, стоимость).

На сегодняшний день не существует единой схемы лечения БП. Любой из всей гаммы противопаркинсонических препаратов может быть выбран в качестве инициального лечения. Согласно данным зарубежных руководств по лечению БП, выбор медикаментозного средства осуществляется среди трех базовых препаратов: ингибиторов МАО-В, агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) и препаратов леводопы (уровень доказательности А), а также двух дополнительных – препаратов амантадина и холинолитиков (уровень доказательности В).

Существуют два ключевых критерия при выборе первого назначаемого препарата: степень выраженности двигательного дефицита и возраст больного с учетом состояния его когнитивных функций. При малой выраженности двигательного дефекта, отсутствии постуральных нарушений (степень тяжести БП по шкале Хен и Яра – до 2) в любом возрасте можно начинать терапию с ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин). Обладая скромным терапевтическим эффектом по сравнению с леводопой и АДР, они просты в применении (два или один раз в день, не требуют титрования дозы), хорошо переносятся, особенно разагилин. Существуют данные о том, что на фоне длительного приема данных препаратов в дальнейшем, при прогрессировании заболевания, снижается вероятность развития застываний. Кроме того, в исследовании ADAGIO [2] был продемонстрирован нейропротекторный эффект разагилина.

Назначение холинолитиков ограничено только молодым возрастом (учитывая негативное влияние на когнитивные функции) и только в том случае, если с помощью других противопаркинсонических препаратов невозможно уменьшить тремор.

При умеренной выраженности двигательного дефекта рекомендовано сделать выбор между АДР и леводопой. И снова вступают в силу два ключевых положения – ожидаемое улучшение двигательной активности и риск возникновения побочных эффектов, сопряженный с возрастом пациента (рис. 1).

Леводопа является самым эффективным противопаркинсоническим препаратом, поэтому рано или поздно ее назначают любому пациенту с БП. Однако развитие двигательных осложнений (флюктуаций и дискинезий) на фоне приема леводопы у пациентов молодого возраста через несколько лет после начала лечения сформировало определенный страх перед ее назначением со стороны врачей. С другой стороны, приступить к приему препарата, после которого уже более действенного терапевтического средства не существует, часто порождает страх со стороны пациентов. Настолько ли оправдан сформировавшийся страх перед приемом леводопы?

После появления неэрголиновых АДР у многих специалистов создалось впечатление, что у леводопы появилась альтернатива. Преимущества АДР заключаются в их дополнительном антидепрессивном эффекте (особенно это касается прамипексола), предотвращении развития дискинезий, снижении выраженности дискинезий при комбинированном назначении с препаратами леводопы благодаря возможности уменьшения ее доз. При инициальном назначении пациентам молодого возраста АДР удается отсрочить назначение леводопы на несколько лет, а значит – и развитие двигательных флюктуаций.

Однако результаты проведенного исследования ELLDOPA [3] показали, что риск появления вызванных леводопой двигательных осложнений, как флюктуаций, так и дискинезий, напрямую зависит от суточной дозы препарата. Пороговой дозой, выше которой несомненно начнется развитие флюктуаций и дискинезий у пациентов молодого возраста, является 300-400 мг в сутки. Поэтому всеми силами надо стремиться удерживать пациента на этих дозах. В молодом возрасте при умеренном двигательном дефиците и отсутствии постуральных нарушений (по шкале Хен и Яра – до 2) можно начинать терапию с АДР, принимая во внимание их слабые стороны при приеме в молодом возрасте (риск развития импульсивных и компульсивных расстройств, дневной сонливости, отеки нижних конечностей). Но после 70 лет, даже при умеренном двигательном дефиците, вариантом выбора остается леводопа, учитывая возможность развития тяжелых нейропсихиатрических нарушений на фоне приема АДР. То же происходит и в возрастной группе 50-70 лет: если когнитивных нарушений не отмечается, допустимо начинать лечение с АДР, контролируя возможность появления галлюцинаций на каждой титрационной ступени, но при наличии когнитивного дефицита лечение нужно начинать с леводопы. Таков европейский подход.

Для уменьшения риска развития двигательных осложнений Европейское руководство рекомендует по возможности отсрочить назначение леводопы пациентам молодого возраста при достижении оптимального терапевтического эффекта с помощью других противопаркинсонических препаратов (АДР, ингибиторов МАО-В, препаратов амантадина). И только если терапевтический эффект на фоне других противопаркинсонических препаратов недостижим, следует назначать минимальные дозы леводопы через равные промежутки времени, комбинируя их с АДР и/или ингибиторами МАО-В. В США и Канаде во избежание появления различных компульсивных расстройств (компульсивный гемблинг, шопинг и т. д.) лечение пациентов любого возраста начинают с леводопы, удерживая малые дозы (до 300-400 мг/сут), добавляя при необходимости другие противопаркинсонические препараты, в том числе и АДР. При любом подходе золотая середина достигается при рациональной комбинации леводопы и АДР, что позволяет не наращивать дозы обоих препаратов во избежание побочных эффектов.

При выраженном двигательном дефиците, наличии постуральной неустойчивости и когнитивных нарушений препаратом первого выбора является леводопа. При прогрессировании паркинсонических симптомов целесообразно комбинировать ингибиторы МАО-В с АДР, а при недостаточной эффективности – добавлять препараты леводопы. Если пациент принимает АДР без появления у него побочных эффектов, возможно повышение дозы препарата. Но если АДР применяют более 5 лет, можно заменить его другим АДР (переходя на эквивалентную дозу другого АДР среди существующих – прамипексола, ропинирола, ротиготина) или сочетать с малыми дозами леводопы. Если пациент в возрасте до 70 лет без когнитивных нарушений уже принимает препарат леводопы, для поддержания минимальных доз рекомендуется добавить АДР или ингибитор МАО-В. При недостаточной эффективности двухкомпонентного препарата леводопы (леводопы-карбидопы или леводопы-бензеразида) пациентам пожилого возраста рекомендуется назначение трехкомпонентного препарата леводопы, содержащего еще и энтакапон, являющийся ингибитором КОМТ (рис. 2).

Рекомендации для лечения пациентов с БП с двигательными осложнениями

При наличии двигательных флюктуаций необходимо оптимизировать частоту и дозирование леводопы (увеличение числа приемов при сохранении суточной дозы; увеличение разовой дозы). Также рекомендовано рассмотреть добавление ингибиторов КОМТ (переход на трехкомпонентный препарат леводопа-карбидопа-энтакапон) или МАО-В ингибитора разагилина. Оба препарата способны уменьшать период «выключения» на 1-1,5 часов в день. Вариантом терапии также может быть добавление АДР. Назначение леводопы замедленного высвобождения помогает при феномене «истощения конца дозы» и ночной акинезии. Рекомендовано рассмотреть добавление препаратов амантадина при наличии дискинезий и для облегчения паркинсонических симптомов или холинергических препаратов пациентам молодого возраста с тремором

В случае тяжелых флюктуаций необходимыми вариантами лечения могут быть: апоморфиновая помпа, хирургическое лечение, интестинальный гель Дуодопа.

При отсроченной реакции влючении необходимо рассмотреть назначение дисперсной формы леводопы или апоморфина.

При наличии дискинезии рекомендовано снижение дозы леводопы и увеличение дозы АДР; отмена или уменьшение дозы МАО-В и КОМТ ингибиторов; назначение амантадинов; хирургическое лечение (глубинная мозговая стимуляция); назначение клозапина или кветиапина

Назначение трехкомпонентоного препарата, сочетающего леводопу, ингибитор дофадекарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы, позволяет повысить биодоступность леводопы на 35%, удлинить период ее полужизни в плазме крови и уменьшить тем самым период «выключения».

Препараты амантадина, оказывая блокирующее действие на глутаматные рецепторы, обладают антидискинетической активностью. Их назначение целесообразно пациентам молодого возраста, так как их холинолитический эффект может быть сопряжен с нейропсихиатрическими осложнениями у пациентов пожилого возраста.

Использование апоморфина у молодых пациентов и дуодопы – у пожилых ограничено тем, что в Украине они не зарегистрированы, однако электростимуляция глубинных мозговых структур уже несколько лет успешно проводится в Институте нейрохирургии им. А.П. Ромоданова.

Особенности лечения пациентов с БП пожилого возраста заключаются в том, что, несмотря на низкий риск развития флюктуаций, им требуются более высокие дозы противопаркинсонических препаратов для коррекции двигательного дефицита, они хуже переносят комбинации препаратов и имеют высокий риск психотических осложнений в ответ на противопаркинсонические препараты. Поэтому лечение таким пациентам следует начинать с леводопы, при плохом ответе – в комбинации с энтакапоном, а при коррекции когнитивных нарушений и расстройств равновесия добавлять антихолинестеразные препараты (ривастигмин) или сочетать их с мемантином.

При появлении галлюцинаций следует помнить о том, что терапевтические подходы должны начинаться с устранения провоциирующих факторов (водно-солевых и метаболических нарушений, сопутствующих воспалительных и других заболеваний), с последовательного удаления препаратов в определенной последовательности: холинолитиков, препаратов амантадина, ингибиторов МАО-В, снижения доз АДР. Только после этого можно назначать ингибиторы холинестеразы (ривастигмин), медленно титруя дозы, не чаще чем 1 раз в месяц, а при сохранении галлюцинаций – добавить атипичные нейролептики (клозапин или кветиапин) в минимальных дозах (например, начиная не более чем с 6,25 мг кветиапина на ночь). Ингибиторы холинестеразы способствуют коррекции психотических нарушений за счет усиления активности холинергической иннервации. На фоне их приема уменьшается потребность в приеме нейролептиков в дальнейшем, после купирования острого психотического эпизода. Следует помнить, что резкая отмена этих средств недопустима, так как это может привести к серьезным ухудшениям когнитивных функций.

На поздней стадии БП наиболее инвалидизирующими и сложными с точки зрения коррекции являются такие симптомы, как прогрессирование постуральной неустойчивости с риском падений, появление застываний, дизартрии, дисфагии, вегетативных нарушений, деменции и других нейропсихиатрических расстройств.

Литература

1. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on theraputic management of PD // Eur J of Neurol. – 2013. – Vol. 20. – P. 5-15.
2. Levodopa and the Progression of Parkinson’s Disease. The Parkinson Study Group // N Engl J Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2498-508.
3. A double-Blind, Delayed-Start Trial of Rivastigmine in Parkinson’s Disease / C.W. Olanow, O. Rascol, R. Hauser et al. for ADAGIO Study Investigators // N Engl J Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 1268-1278.