Эффективность и безопасность габапентина в лечении алкогольной зависимости

Примерно 3,8% всех смертей и 4,8% лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности, во всем мире связывают со злоупотреблением алкоголем. Расходы, связанные с патологической алкоголизацией, во многих развитых странах превышают 1% валового национального продукта, что накладывает серьезное экономическое бремя на экономику страны. При этом внедрение специфических медицинских препаратов, предназначенных для лечения состояний, связанных с употреблением алкоголя, в разные сферы медицины остается незначительным. В статье Mason et al. «Gabapentin Treatment for Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Trial», опубликованной в журнале JAMA Internal Medicine (2014; 174 (1): 70‑77), представлены исследования эффективности габапентина в лечении алкоголизма.

Алкогольная зависимость, или расстройство, вызванное употреблением алкоголя, – это хроническое рецидивирующее расстройство, характеризующееся компульсивным приемом алкоголя, невозможностью остановить его употребление, несмотря на пагубные последствия, и появлением синдрома отмены. Ранняя абстиненция связана с активацией стрессовых систем в миндалевидном теле головного мозга (Koob, 2008). Затяжной абстинентный синдром клинически включает тягу к алкоголю, расстройства сна и настроения, что расценивают как факторы риска рецидива (Lowman et al., 1996; Bower et al., 1998; Foster, Peters, 1999).

Габапентин – лекарственное средство, утвержденное Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения эпилептических припадков и нейропатической боли. Считается, что механизм его действия основан на блокировании специфической альфа-2d-субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов пресинаптической мембраны, что ведет к непрямой регуляции нейротрансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Доклинические испытания показали, что габапентин нормализует стресс-индуцируемую активацию ГАМК в миндалевидном теле, что связывают с алкогольной зависимостью. Эти данные явились субстратом для исследования эффективности габапентина в лечении алкоголизма (Roberto et al., 2008).

Лабораторные исследования показали, что габапентин снижает тягу к алкоголю и уменьшает тяжесть расстройств сна у исследуемых с алкогольной зависимостью (Mason et al., 2009). Клинические испытания продемонстрировали, что габапентин снижает тягу к алкоголю, улучшает настроение и сон (Furieri, Nakamura-Palacios, 2007). В более ранних исследованиях предпринимались попытки оценить потенциальную эффективность и безопасность габапентина при снятии абстинентного синдрома у пациентов с алкогольной зависимостью, однако точные выводы сделать не представлялось возможным из-за малой выборки, методологических ограничений или неверной дозировки (Karam-Hage, Brower, 2000; Anton et al., 2011).

Дизайн данного исследования предполагает более точное определение эффективности и безопасности габапентина в самой высокой (1800 мг/сут) и самой низкой (900 мг/сут) дозировке, утвержденной FDA, по сравнению с плацебо.

Было проведено двойное слепое рандомизированное исследование с тремя параллельными группами, в котором принимали участие амбулаторные пациенты с алкогольной зависимостью, которые недавно начали воздерживаться от приема алкоголя. Исследователи предположили, что габапентин может привести к дозозависимому увеличению уровня устойчивой абстиненции или отсутствию значительного употребления алкоголя и уменьшению выраженности симптомов абстинентного синдрома, включающих нарушения сна, настроения и тягу к алкоголю, в течение 12-недельного курса лечения.

Материалы и методы исследования

В исследовании принимали участие мужчины или женщины в возрасте старше 18 лет, которые соответствовали критериям DSM-IV (2000) для алкогольной зависимости, отказавшиеся от приема алкоголя не менее чем за 3 дня до рандомизации.

Критериями исключения стали:

• риск выраженного состояния отмены – более 9 баллов по шкале оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома (CIWA Ar);

• более 1 месяца абстиненции;

• зависимость от других веществ, кроме алкоголя и никотина;

• положительный тест на бензодиазепины, кокаин, метамфетамин, тетрагидроканнабинол, метадон или опиаты в моче;

• клинически выраженные соматические или психические заболевания;

• прием медикаментов, которые могут повлиять на результаты исследования;

• принудительное лечение.

Медицинское обследование участников включало ЭКГ, тест на беременность, развернутый анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, физикальное обследование. Для диагностики критериев включения в исследование врачи проводили структурированное клиническое интервью для DSM-IV (SCID). Исследуемые посещали врачей каждую неделю во время 12-недельной фазы лечения, а также в 1-ю и 24-ю неделю после окончания терапии. Во время каждого посещения с помощью стандартизированных методик оценивали количество употребленного алкоголя, тягу к алкоголю, наличие расстройств настроения и сна, профиль безопасности препарата.

Оценку потребления алкоголя проводили посредством ежедневной записи принятых стандартных напитков^* с помощью ретроспективного хронологического опросника (TLFB) и дневника употребления алкогольных напитков, еженедельной проверки на дыхательном анализаторе, ежемесячного определения уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и опроса родственников.

Тягу к алкоголю участники оценивали самостоятельно с помощью краткого опросника тяги к алкоголю (ACQ-SF). Настроение также оценивали самостоятельно, заполняя шкалу депрессии Бека II. Различные виды расстройств сна оценивали самостоятельно еженедельно с помощью питтсбургского индекса для оценки качества сна (PSQI).

Оценка безопасности применения медицинского препарата включала: еженедельно – определение показателей жизненных функций, заполнение общего опросника систематической оценки состояний, развившихся за время лечения (SAFTEE-GI), скрининговый анализ мочи на наркотические вещества; ежемесячно – биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Рандомизацию пациентов выполнял специалист лабораторной статистики с помощью кода, генерируемого компьютером. Пациентов разделили в соотношении 1:1:1 на 3 группы, которые принимали габапентин per os 900 мг, 1800 мг или плацебо. Пациенты каждой группы получали недельный запас подписанных блистеров с двумя одинаковыми капсулами для приема 3 раза в сутки. Для групп габапентина капсула плацебо была заменена на идентичную капсулу габапентина 300 мг вечером в 1-й день, утром во 2-й день, днем в 3-й день и далее по такой схеме, ежедневно суточная доза увеличивалась до фиксированной 900 мг (на 4-й день) и 1800 мг (на 6-й день). Пациенты принимали такую дозу препарата до 11-й недели, затем по такой же схеме, путем замены капсулы габапентина на плацебо, снижали суточную дозу так, что к концу 12-й недели испытуемые всех групп принимали только плацебо. Правильность приема препарата определяли ретроспективно по концентрации габапентина в образцах плазмы, собранных на 2-й неделе и замороженных для дальнейшего анализа с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Критерии оценки

По последним рекомендациям FDA, для исследований предпочтительнее использовать анализ данных пациентов, ответивших на лечение, чем анализ средних значений (Winchell et al., 2012; Falk et al., 2010). Логичное обоснование этого состоит в том, что средние различия сложно интерпретировать в соответствии со статистической достоверностью. Поэтому изначально запланированный для этого исследования критерий оценки в виде средней продолжительности абстиненции был изменен на уровень полной абстиненции через 12 недель (анализ данных пациентов, ответивших на лечение).

Также дополнительным критерием оценки стал уровень отсутствия значительного употребления алкоголя за период 12 недель как уже стандартный для исследований алкоголизма. В качестве поддерживающих критериев оценки использовали смешанную модель количества выпитого (количество стандартных напитков в неделю) и частоты употребления (количество дней значительного употребления алкоголя за неделю) (Gueorguieva, Krystal, 2004), а также изменение уровня ГГТ как широко используемого маркера снижения употребления алкоголя (Johnson et al., 2003).

В качестве вторичных критериев оценки приняли стандартизированные баллы по шкалам тяги к алкоголю, расстройств сна и настроения на период 12-недельного исследования.

Результаты исследования

Популяция пациентов

Из 185 пациентов были рандомизированы только 150. Группы не имели отличий по демографическим или клиническим признакам до начала исследования.

Среднее время исследования (9,1 [3,8] недели, p = 0,52) и количество участников, завершивших исследование (85 из 150, p = 0,46), не отличались среди групп, как и причины преждевременного выбывания из исследования (p = 0,83). Средний уровень комплаенса (соотношение количества принятых и прописанных таблеток) составил 96,2% и также не имел различий в группах (p = 0,79). Группы не отличались по их способности после окончания исследования определить, что именно они принимали (59% – габапентин, 45% – плацебо, р = 0,21).

Оценка результатов

Габапентин продемонстрировал значительную линейно дозозависимую эффективность в повышении уровня полной абстиненции (χ2 = 4,19; df = 1; p = 0,04) и отсутствия значительного употребления алкоголя (χ2 = 5,39; df = 1; p = 0,02) через 12 недель лечения по сравнению с плацебо. Уровень сохранения 12-недельной абстиненции в группе плацебо составил 4,1% (95% ДИ 1,1-13,7); в группе приема габапентина в дозе 900 мг – 11,1% (95% ДИ 5,2-22,2); в группе габапентина 1800 мг – 17,0% (95% ДИ 8,9-30,1). При этом габапентин в дозе 1800 мг продемонстрировал более заметный лечебный эффект: число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ) составило 8 (95% ДИ 6-∞), а отношение шансов (ОШ) – 4,8 (95% ДИ 0,9-35), что означает высокую эффективность в отношении абстиненции (Cohen, 1988).

Уровень отсутствия значительного употребления алкоголя в группе плацебо составил 22,5% (95% ДИ 13,6-37,2); в группе приема габапентина в дозе 900 мг – 29,6% (95% ДИ 19,1-42,8); в группе приема габапентина в дозе 1800 мг – 44,7% (95% ДИ 31,4-58,8). В группе приема габапентина в дозе 1800 мг ЧБНЛ = 5 (95% ДИ 3-78), ОШ = 2,8 (95% ДИ 1,1-7,5), что означает среднюю эффективность в сохранении отсутствия значительного употребления алкоголя.

По сравнению с плацебо, габапентин также показал заметное линейное снижение среднего количества дней со значительным употреблением алкоголя в неделю (t = 13,12, p < 0,001; габапентин 900 мг: –1,76 [95% ДИ от –2,2 до –1,3]; t = −7,22, p < 0,001; габапентин 1800 мг: –2,02 [95% ДИ от –2,5 до –1,5]; t = −8,14, p < 0,001) и количества употребленных стандартных напитков в неделю (t = 5,32, p < 0,001; габапентин 900 мг: –2,16 [95% ДИ от –5,3 до 1,0]; t = −1,30, p = 0,195; габапентин 1800 мг: –6,66 [95% ДИ от –9,8 до –3,5]; t = −4,13, p < 0,001).

Габапентин также оказывал значительный линейный дозозависимый эффект снижения уровня ГГТ (F = 4,41; df = 2; p = 0,015). На основании эксплоративного подхода оценку результатов производили для тех 65 участников, которые закончили 12-недельный период лечения и посещали врача вплоть до 24-й недели исследования. Значительный дозозависимый эффект сохранялся на 24-й неделе по уровню полной абстиненции (χ2 = 4,73; df = 1; p = 0,022), количеству стандартных напитков в неделю (t = 2,01; p = 0,044) и количеству дней значительного потребления алкоголя в неделю (t = 3,09; p = 0,002), с незначительной тенденцией к снижению уровня отсутствия значительного употребления алкоголя (χ2 = 6,43; df = 1; p = 0,058).

Габапентин продемонстрировал значительную линейную дозозависимую эффективность в отношении тяги к алкоголю, настроения и сна. За весь курс лечения наблюдалось значительное дозозависимое снижение баллов по результатам ACQ-SF (F = 3,56; df = 2; p = 0,029; габапентин 1800 мг против плацебо: –6,80 [95% ДИ от –1,50 до –12,1]; t = −2,52, p = 0,012), шкалы депрессии Бека II (F = 7,37; df = 2; p = 0,001; габапентин 1800 мг против плацебо: –1,13 [95% ДИ от –2,0 до –0,27]; t = −2,57, p = 0,010) и PSQI (F = 136; df = 2; p < 0,001; габапентин 1800 мг против плацебо: –1,49 [95% ДИ от –2,14 до –0,83]; t = −4,46, p < 0,001).

Безопасность, переносимость и сопутствующая терапия

Габапентин переносился хорошо, за время исследования не зарегистрировано смертей и связанных с лекарственным средством тяжелых побочных эффектов. Из-за побочных эффектов участие в исследовании прекратили 9 пациентов, 5 случаев из которых признали связанными с приемом лекарственного средства: 2 пациента жаловались на головные боли (группа габапентина 900 мг), 2 – на утомляемость (1 – 900 мг, 1 – 1800 мг габапентина) и 1 – на эйфорию и неусидчивость (плацебо).

По видам побочных эффектов не было различий между группами, в которых ≥ 10% участников жаловались на утомляемость (23%), бессонницу (18%) и головную боль (14%). Группы также были однородными по количеству (1,98 [2,14]; p = 0,53) и тяжести (1,72 [1,14]; 1 – легкой степени, 2 – средней степени; p = 0,63) побочных эффектов. В группах не было различий в массе тела участников, показателях жизненных функций, результатах биохимического анализа крови, общего анализа мочи за весь курс лечения.

Все побочные эффекты прекращались через 1 неделю после окончания приема лекарственного средства. Во время снижения суточной дозы габапентина не было зарегистрировано случаев обострения употребления алкоголя, увеличения тяги к алкоголю, бессонницы и дисфории.

За период исследования 5 участников посещали индивидуальную терапию и 9 – собрания Общества анонимных алкоголиков (ОАА). Посещаемость не зависела от группы, в которую входили испытуемые, с одним исключением: участники, достигнувшие полной абстиненции, посещали меньшее количество собраний ОАА, чем те, кто продолжал выпивать (41 и 89 посещений соответственно; р = 0,01).

Обсуждение

В течение 12-недельного курса у всех пациентов, начавших лечение, габапентин оказал положительный эффект на:

• уровень полной абстиненции или отсутствия значительного приема алкоголя;

• количество дней со значительным приемом алкоголя и количество выпитых стандартных напитков за неделю;

• степень выраженности тяги к алкоголю, бессонницы и дисфории.

Результаты линейно зависели от дозы: максимальную эффективность наблюдали при принятии 1800 мг габапентина. Самостоятельную оценку состояния пациентами подтверждали лабораторным определением уровня ГГТ. Положительный эффект сохранялся и на 24-й неделе для тех пациентов, которые продолжали участие в исследовании.

Обратил на себя внимание высокий процент выбывших из исследования, однако это частое явление в исследовании зависимостей. К тому же средняя длительность участия в исследовании составила 9,1 недель из 12, что является клинически релевантным периодом для получения результатов лечения. Достоверность результатов подтверждена доклиническими и клиническими лабораторными исследованиями эффективности габапентина при затяжном абстинентном синдроме и предварительными исследованиями клинической эффективности в разных группах.

Другим недостатком данного исследования можно считать то, что результаты одноцентрового исследования нельзя распространить на все популяции пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя. Несмотря на это, возможность обобщения результатов подтверждается отсутствием связи между демографической составляющей и результатами, высоким процентом рандомизированных (150) среди всех добровольцев (185), а также большой вариабельностью степеней тяжести алкоголизма среди участников исследования. С другой стороны, ни один из участников исследования не нуждался в дезинтоксикационной терапии. И хоть участники обычно употребляли алкоголь 5 дней в неделю, у них удалось добиться 3-дневного периода абстиненции до рандомизации только с помощью контроля и советов.

Будущие исследования будут призваны определить эффективность габапентина при различных единичных и комбинированных зависимостях, с расстройствами настроения, сна и тягой к приему веществ в качестве симптомов затяжного абстинентного синдрома. Ведь в последних рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследованиях при каннабиоидной зависимости габапентин продемонстрировал значительное снижение приема марихуаны, тяги к ней, расстройств сна и настроения по сравнению с плацебо (Mason et al., 2012). Также важным является тот факт, что габапентин преимущественно метаболизируется не в печени, что является благоприятным фактором для пациентов с нарушением функции печени, а также не вмешивается в метаболизм часто используемых запрещенных веществ или лекарственных средств.

Выводы

Суммируя вышеизложенное, авторы пришли к выводу, что габапентин эффективен в лечении алкогольной зависимости и ассоциированных с рецидивами симптомов, таких как тяга к алкоголю, нарушения настроения и сна, и обладает благоприятным профилем безопасности. При этом у пациентов с положительным ответом на прием габапентина благоприятный эффект сохранялся и после окончания приема. Основным преимуществом габапентина в качестве лечебного средства при алкогольной зависимости является его достаточно широкое внедрение в первичное звено системы медицинской помощи. Для расширения и увеличения полученных данных необходимо проведение более масштабных исследований среди различных популяций пациентов.

Подготовила Мария Ковальчук

Статья печатается в сокращении.

JAMA Intern Med. 2014; 174 (1): 70–77

^*Department of Psychiatry, Neurobiology, Pharmacology and Biotechnologies, University of Pisa, via Roma 67, 56126 Pisa, Italy.