Ламотриджин и его возможности в лечении биполярных аффективных расстройств

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Сегодня проблема биполярных аффективных расстройств (БАР) является одной из ведущих в психиатрической практике. Особое значение приобретает своевременный и адекватный выбор инструмента лечения БАР в зависимости от типа и фазы заболевания, выраженности аффективных и витальных проявлений, сопутствующей соматической патологии и т.д. Следует отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее таковых при маниакальной. При этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

Необходимо подчеркнуть, что принципы фармакотерапии уни- и биполярных депрессий существенно различаются между собой. Если стратегия лечения при униполярной депрессии включает ориентацию на выход больного из депрессивного состояния и профилактику его последующего рецидива, то при биполярной депрессии главными целями терапии являются прерывание цикличности процесса, разрыв «порочного круга» и профилактика развития последующей фазы заболевания. Именно поэтому стандартная терапия классическими антидепрессантами сама по себе в большинстве случаев эпизодов депрессии в рамках БАР оказывается недостаточной, поскольку ведет к повышению риска инверсии фазы. Кроме того, она направлена на ликвидацию проявлений депрессивной симптоматики, но не устранение механизмов развития циркулярной патологии. Для достижения последнего целесообразным представляется применение другого класса лекарственных средств – нормотимиков или тимоизолептиков. Однако в США до 52% больных биполярной депрессией по-прежнему продолжают получать традиционную терапию антидепрессантами, что не лучшим образом сказывается на результатах лечения и прогностической оценке [9]. В связи с этим поиск адекватных и эффективных средств фармакотерапии БАР является одной из наиболее актуальных задач современной психофармакологии.

Как уже упоминалось, сегодня антидепрессанты не рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении БАР, в частности депрессивной фазы, вследствие высокого риска инверсии аффекта, хотя достаточно часто назначаются в качестве дополнения при недостаточной эффективности предшествующей терапии, тяжести состояния или наличии выраженных суицидальных тенденций [4, 9]. Аналогично, нередко при наличии психотической депрессии и при маниакальной фазе применяются антипсихотики. Однако препаратами первого выбора в терапии БАР при любой полярности фазы (депрессия или мания) являются нормотимики или тимоизолептики.

Исторически первым нормотимиком, открывшим принципиально новый этап в фармакотерапии БАР и в настоящее время остающимся в числе наиболее популярных представителей данной группы, является литий. Применение препаратов лития ассоциируется с возможностью влиять как на депрессивную, так и на маниакальную симптоматику, а также осуществлять профилактику инверсии аффекта. В то же время эффективность лития в терапии депрессивной фазы существенно уступает его эффективности в рамках лечения мании. Кроме того, препаратам лития присущи определенные недостатки: медленное развитие клинического ответа (особенно при депрессивной фазе), недостаточная эффективность в случае БАР с быстрым чередованием эпизодов и смешанных состояний, наличие клинически значимых побочных эффектов, необходимость мониторинга сывороточных концентраций препарата, что не всегда достижимо на практике, и т.д. Поэтому сегодня широкое распространение в качестве нормотимиков получили препараты из группы антиконвульсантов – как первых, так и нового поколения.

На сегодняшний день антиконвульсанты рассматриваются как ведущий компонент терапии БАР при любой полярности фазы практически во всех мировых клинических рекомендациях [1, 2, 3, 12]. Они эффективно влияют на проявления как мании, так и депрессии, оказывают профилактическое действие в отношении инверсии аффекта, а также обладают эффективностью при долгосрочной поддерживающей терапии.

Эффективность антиконвульсантов в лечении БАР определяется их патогенетическим воздействием на процессы нейропластичности в мозге, нарушения которых по современным представлениям играют важную роль в развитии данной патологии, а также их нейротрофическими свойствами [8].

При БАР в ЦНС выявляются характерные морфологические и нейрохимические изменения, сходные, с одной стороны, с рекуррентной депрессией, а с другой – с нейродегенеративными заболеваниями, среди которых уменьшение объема отдельных регионов коры, гиппокампа, базальных ганглиев и числа межнейронных связей, атрофия апикальных дендритов пирамидальных нейронов, гиперактивация потенциал-зависимых Na+- и Ca2+-ионных каналов, снижение содержания основных нейротрофических факторов – протеинов BDNF и Bcl-2, уменьшение числа NMDA-рецепторов и др.

Все основные антиконвульсанты, применяемые в качестве нормотимиков, а именно карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин, в той или иной степени влияют на все вышеупомянутые механизмы, способствуя:

Интересным представляется то обстоятельство, что несмотря на различные пути реализации противоэпилептической активности упомянутых антиконвульсантов, их нейропластические и нейропротекторные механизмы действия на ЦНС, определяющие эффективность при БАР, оказываются достаточно близки. Однако клинические эффекты данных средств и, соответственно, сфера их применения при БАР существенно различаются. Это свидетельствует о наличии еще не выявленных взаимосвязей между точками приложения действия антиконвульсантов на молекулярном уровне и их влиянием на маниакальную и депрессивную симптоматику при данной патологии. Установление этих взаимосвязей будет способствовать дальнейшей оптимизации фармакотерапии БАР.

Одним из наиболее перспективных средств фармакотерапии БАР, открывшим новый этап в лечении данной патологии, является ламотриджин.

Как известно, изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии. Механизм его действия определяется блокадой потенциал-зависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, то есть ламотриджин действует, прежде всего, в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов. Кроме того, ламотриджин блокирует и потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа, хотя физиологическая роль и детальные механизмы этого феномена еще не до конца изучены. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 – регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения.

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов, в известной мере способных объяснить действие данного препарата при БАР:

Наконец, в последние годы были также выявлены упомянутые благоприятные эффекты ламотриджина в отношении процессов нейропластичности и рецептор-эффекторных реакций в ЦНС. В целом все вышесказанное позволяет утверждать о наличии у ламотриджина весьма разнообразного, политопного действия на основные звенья патогенеза БАР.

Сегодня ламотриджин рассматривается не только как наиболее перспективный инструмент фармакотерапии БАР, но также как единственное реальное средство коррекции клинической симптоматики при данной форме патологии без сопутствующей дестабилизации эмоциональной сферы [6]. Имеющиеся результаты многочисленных клинических испытаний убедительно свидетельствуют о перспективности и уникальности ламотриджина в медикаментозном лечении БАР, что позволяет характеризовать данный препарат как тимоизолептик с антидепрессивными свойствами.

Доказательная база эффективности ламотриджина при монотерапии депрессивного эпизода в рамках БАР любого типа была получена в ходе рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо испытаниях [4, 10]. В них был обнаружен дозозависимый эффект ламотриджина, который развивается достаточно быстро (в течение первых трех недель приема). Эффективность лечения превышает 50%. Важнейшим преимуществом ламотриджина по сравнению с антидепрессантами является отсутствие инверсии аффекта.

Необходимо отметить также профилактический эффект ламотриджина в отношении развития эпизода любого типа. Особенно важно выделить положительное влияние данного средства при БАР с частой сменой фаз, то есть при клинической форме, наиболее тяжело поддающейся фармакотерапии, когда применение антидепрессантов, лития или карбамазепина оказывается малоэффективным [9, 12].

В процессе долговременного исследования действия ламотриджина при биполярной депрессии срок ремиссии распространялся на все время наблюдения пациентов – до 1 года [10].

Таким образом, ламотриджин эффективно устраняет именно цикличность колебаний в эмоциональной сфере, составляющую клиническую основу данной формы патологии. Кроме того, описана действенность ламотриджина при применении совместно с препаратами лития с целью дополнительной профилактики развития маниакального состояния [6]. Так, эффективность ламотриджина определялась с помощью различных шкал: шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), шкалы общего клинического впечатления об улучшении и тяжести состояния (CGI- I/S), шкалы Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) и др. [5, 6]. Помимо этого, данный препарат благоприятно влиял на сопутствующие когнитивные нарушения у таких больных [5].

В ходе сравнительных испытаний эффективности ламотриджина и других противоэпилептических средств (в том числе нового поколения) в лечении БАР были выявлены более высокие показатели эффективности ламотриджина по сравнению с вальпроатами, габапентином и топираматом. Так, исследователи отметили отсутствие негативной динамики массы тела, часто возникающей при приеме вальпроатов, и отрицательное влияние на когнитивную сферу, в ряде случаев наблюдающееся в случае терапии топираматом [9].

Эффективными дозами ламотриджина в лечении биполярной депрессии, установленными при проведении клинических испытаний, являются 200-400 мг/сут. Они должны достигаться путем титрования начальной дозы (25-50 мг/сут), в зависимости от наличия сопутствующей терапии, в течение шести недель. При достижении поддерживающей стабилизирующей дозы 200-400 мг/сут можно отменить дополнительное лечение и перейти на монотерапию ламотриджином.

Важнейшими преимуществами ламотриджина в лечении БАР являются его хорошая переносимость и относительно небольшое количество побочных эффектов, связанных с приемом препарата, среди которых чаще других отмечались кожные высыпания (2-10%), головная боль, головокружение, нарушения аккомодациии диспепсические расстройства. В большинстве случаев описанные реакции не требовали отмены лечения. Тем не менее, существует возможность развития (1 : 800 – 1 : 1000) достаточно тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) как изолированно, так и в рамках проявлений общего синдрома гиперчувствительности к препарату. В этом случае лечение ламотриджином следует немедленно отменить.

Необходимо подчеркнуть, что частота развития побочных эффектов (особенно сыпи) непосредственно зависит от соблюдения режима титрования дозы и особенностей сопутствующей терапии. Несмотря на то что в целом ламотриджин не обладает клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия, следует помнить о замедлении его биотрансформации при совместном приеме с ингибиторами печеночных ферментов (в частности, с вальпроатами) и ускорении – с индукторами данных ферментов (в частности, с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом). Фармакокинетическое взаимодействие с препаратами лития не выявлено [11].

Таким образом, в настоящее время ламотриджин рассматривается как средство выбора в лечении биполярной депрессии. На фармацевтическом рынке Украины среди препаратов ламотриджина следует отметить отечественный препарат Ламотрин производства ООО «Фарма Старт», выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг. Целесообразно подчеркнуть, что данное средство сочетает в себе как высокое качество, так и экономическую доступность. Упомянутое разнообразие дозовых форм ламотриджина предоставляет возможность рационального выбора стратегии и тактики фармакотерапии в зависимости от типа БАР, полярности фазы, выраженности клинической симптоматики, анамнеза, сопутствующей терапии и т.д., что позволяет максимально индивидуализировать проводимое лечение. Следовательно, все вышесказанное определяет эффективность терапии и прогноз, позиционируя ламотриджин как препарат выбора в лечении БАР в отечественной клинической практике.

В итоге следует отметить, что антиконвульсанты являются важнейшим компонентом комплексного медикаментозного лечения БАР, а последующие исследования их механизмов действия и клинических эффектов, а также особенностей применения при различных клинических вариантах течения заболевания будут способствовать дальнейшим успехам в области клинической психофармакологии и психофармакотерапии.

Литература

1. Марута Н.А. Современные принципы терапии биполярного расстройства // НейроNews. – 2011. – № 6. – С. 29-31.
2. Матюха А.В. Лечение биполярного расстройства: ожидания и действительность // НейроNews. – 2008.- № 1. – С. 21-29.
3. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по терапии депрессии при биполярном расстройстве // Соврем. Терапия Психич. Расстройств. – 2007. – № 3. – С. 3-12.
4. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Биполярные аффективные расстройства. Клиника, диагностика и лечение // Арх. Психіат. – 2007. – Т. 13, № 1-2. – С. 122-129.
5. Apter J. Profile of antidepressant activity of lamotrigine in bipolar depression: results from a double-blind, placebo-controlled study // Rep New Clin Drug Evaluation Unit. – NY, 1999. – 38 p.
6. Bowden C.L. Acute and maintenance treatment with mood stabilizers // Int J Neuropsychopharmacol. – 2003. – V. 6. – P. 269-275.
7. Calabrese J.R. A double-blind, placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression // J Clin Psychiat. – 1999. – V. 60. – P. 79-88.
8. Chang Y.C., Rapoport S.I., Rao J.S. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bcl-2 expression levels in rat frontal cortex // Neurochem Res, 2008; Epub ahead of print.
9. Fountoulakis K.N., Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of available data and clinical perspectives // Int J Neuropsychopharmacol. – 2008. – V. 11. – P. 999-1029.
10. Frye M. Previous episode burden and response to treatment in bipolar I disorder // Amer Psychiat Ass Ann Meet. – 2003. – P. 165.
11. Lamotrigine – a brighter future / Ed. by P. Loiseau. – London: Royal Soc. Med. Press, 1996. – 184 p.
12. Sumegi A. Mood stabilizers – past, present and future // Neuropsychopharmacol Hung. – 2008. – V. 10. – P. 31-42.