Сосудистая деменция: подходы и перспективы фармакологического лечения

Сосудистая деменция (СД) является достаточно распространенным состоянием среди лиц пожилого возраста и характеризуется выраженной когнитивной дисфункцией. Пациенты с СД зачастую требуют постоянного постороннего ухода и присмотра, а качество их жизни и социальное функционирование снижены. Несмотря на значительные инвестиции в экспериментальную и клиническую нейробиологию, по-прежнему продолжаются поиски эффективных фармакологических средств для лечения данного состояния. Вашему вниманию представлен обзор статьи A. Baskys и A.C. Hou «Vascular dementia: pharmacological treatment approaches and perspectives», опубликованной в издании Clinical Interventions in Aging (2007; 2 (3): 327-335), в которой особое внимание уделено современным представлениям о механизмах ишемического повреждения нервных клеток, а также доступных методах терапии СД. Помимо этого, авторы представили результаты клинических исследований наиболее часто применяемых препаратов при СД и некоторых нефармакологических подходов к лечению.

Клинические дефиниции и эпидемиология

СД представляет собой клинический синдром, включающий широкий спектр когнитивных нарушений. СД возникает в результате некроза ткани мозга после ишемии, причиной которой является сосудистое заболевание. Это и отличает данный вид деменции от других ее типов, в большинстве своем вызванных отложением токсичных веществ в нервных клетках. Считается, что симптомы, наблюдаемые при СД, разнятся с характерными для деменции при болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви и фронтотемпоральной деменции, хотя при этих заболеваниях могут отмечаться и элементы СД.

Следует отметить, что медикаментозное лечение СД освещалось в литературе достаточно широко (Broich, 2003; Malouf, Birks 2004; Pantoni, 2004; Schindler, 2005). Основной вывод авторов заключается в том, что большинство результатов исследований при СД были противоречивыми. Также важно подчеркнуть, что до сих пор регуляторные агентства не одобрили ни одного препарата для терапии данного заболевания (Pantoni, 2004). С точки зрения эпидемиологии СД рассматривается как второй по распространенности тип деменции после БА, хотя такой вывод подвергся сомнению в связи с растущим изучением деменции с тельцами Леви (Zesiewicz et al., 2001; Henriksen et al., 2006). С клинической точки зрения, СД представляет значительные трудности, поскольку ее распространенность возрастает, а возможные варианты эффективного лечения отсутствуют.

Механизмы нейродегенерации и роль рецепторов глутамата

СД возникает как следствие ишемического или геморрагического инсульта. В результате запускается механизм нейродегенерации путем нарушения потребления кислорода и глюкозы в нервных клетках (Kalaria, 2003; Francis, 2006). Это в свою очередь приводит к истощению энергетических процессов в клетках, деполяризации мембраны и избыточному высвобождению глутамата. Затем происходит чрезмерная активация комплекса N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов/каналов (NMDAR), что позволяет Ca2+ поступать в нервную клетку в токсических концентрациях и способствует активации внутриклеточных кальцийзависимых ферментов (Choi, Rothman, 1990; Coyle, Puttfarken, 1993; Baskys, Blaabjerg, 2005).

L-глутамат – агонист, обладающий высокой аффинностью как минимум к четырем основным типам нейрональных рецепторов глутамата. Токсичность глутамата впервые была описана J.W. Olney в 1969 г., когда он обнаружил, что введение мышам глутамата натрия вызывает повреждение мозга. Глутаматные рецепторы подразделяются на ионотропные и метаботропные. Существует несколько их подтипов. Современная класcификация ионотропных рецепторов основана на разной их чувствительности к действию NMDA, 2-амино-3(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовой (АМРА), каинатной и квисквалатной кислот. Вследствие этого выделяют две группы рецепторов: NMDA и не-NMDA (их подразделяют на АМРА и каинатные).

Принято считать, что избыточная стимуляция ионотропных рецепторов глутамата запускает проникновение Na+ и Ca2+ в клетку через контролируемые рецептором каналы, что ведет к ее гибели. Предполагается, что Ca2+, который проникает через каналы, связанные с NMDA-рецепторами, может быть особо токсичным из-за близкого расположения этих каналов к очень чувствительным внутриклеточным мишеням, например к кальпаину. Последний в свою очередь вызывает разрушение цитоскелета. В целом природа гибели нервной клетки, будь то некроз или апоптоз, остается предметом дискуссий.

Основываясь на представленных выше данных, неудивительно, что лечение ишемического повреждения сосредоточено на разработке лекарственных средств, являющихся антагонистами ионотропных глутаматных рецепторов (iGluR), в частности NMDAR (например, фенциклидин, кетамин или MK-801), которые тормозят увеличение внутриклеточного Ca2+. В ходе экспериментов на животных моделях данные препараты показали высокую эффективность при ишемическом повреждении нервной клетки. Однако результаты изучения их действия у людей были противоречивыми, что было обусловлено главным образом такими побочными реакциями, как психоз, тошнота, рвота, ухудшение памяти, а в некоторых случаях – смерть нервных клеток (Muir, Lees, 1995). Следует подчеркнуть, что большинство многочисленных попыток в разработке препаратов, предотвращающих ишемическую смерть ткани мозга, были безуспешными. Например, из 178 сообщений на английском языке о контролируемых клинических исследованиях терапии острого инсульта, опубликованных в XX ст., только в четырех были отмечены положительные результаты. Скорее всего, успешными являлись виды лечения, направленные на растворение кровяного сгустка. Однако все 114 исследований, в которых изучали 49 нейропротекторных препаратов для лечения инсульта, оказались безуспешными (Gladstone, 2002). Разнообразные причины этих неудач варьировали от проблем дизайна исследований до сложностей системы регуляции, контролирующей смерть и выживание нервной клетки (Gladstone, 2002).

Клинические исследования при СД

Авторы обзора выполнили обширный поиск в базах данных MedLine и Cochrane, предоставив результаты более 20 исследований, касавшихся лечения деменции при БА, смешанной деменции и других типов когнитивных нарушений с акцентом на СД. Кроме того, в обзор были включены результаты применения фолиевой кислоты, цитидиндифосфатхолина (ЦДФ-холина) и валидационной терапии при СД, несмотря на недостаточное количество клинических исследований, в которых использовали данные виды лечения.

В таблице представлены основные результаты исследований, в которых лечение СД изучалось наиболее основательно.

Мемантин

Мемантин относится к химическому классу аминоадамантана и имеет химическую структуру, схожую с амантадином – противопаркинсоническим и противовирусным средством. Изначально мемантин был разработан для лечения спастичности при болезни Паркинсона и впервые исследован в качестве нейропротекторного средства в Европе, а позднее в США в 90-е гг. прошлого века. Кроме своей способности высвобождать дофамин из дофаминергических окончаний, мемантин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов (Lipton, 2004). Связываясь с рецепторами NMDA, он регулирует уровень глутамата, который в свою очередь положительно влияет на долгосрочное потенцирование – центральный механизм в процессе обучения и памяти. Снижение уровня глутамата также предупреждает чрезмерное увеличение концентрации кальция, которое может приводить к гибели клетки. Поскольку опосредуемая NMDA-рецепторами гибель нервных клеток вследствие токсического возбуждения рассматривается как основная причина их повреждения, свойства антагониста NMDA-рецепторов делают мемантин хорошим нейропротекторным средством. С другой стороны, антагонисты NMDA-рецепторов, как известно, вызывают галлюцинации и ухудшают когнитивные функции, что значительно препятствует их клинической разработке.

Свойства мемантина изучались в ходе двух исследований, которые включали 815 пациентов с легкой или умеренной стадией прогрессирования СД (Areosa et al., 2005). Лечение мемантином в дозе 20 мг/сут или плацебо продолжалось 28 недель. Анализ данных показал значительное улучшение когнитивного функционирования при приеме препарата, которое оценивалось с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog), по сравнению с исходными показателями и группой плацебо. Отсутствовали изменения по шкале общего клинического впечатления (CGI), шкале общего клинического впечатления об изменении состояния (CGIC) или подшкале самообслуживания шкалы сестринских наблюдений за гериатрическими пациентами (NOSGER). В итоге отмечалось небольшое, но статистически значимое улучшение по пункту поведенческих нарушений NOSGER. В исследовании смешанной группы пациентов, включавшей лиц с деменцией при БА, сосудистой и смешанной деменцией (n = 168), отсутствовало существенное влияние мемантина на повседневное функционирование, но имели место положительные изменения по шкале CGIC (Areosa, 2005). На этапе завершения исследования в группах мемантина и плацебо нежелательных явлений не наблюдалось, что свидетельствовало о хорошей переносимости препарата.

Из указанных выше данных следует, что мемантин оказывает положительный эффект на когнитивные функции у пациентов с СД. Такой вывод противоречит классическому пониманию роли NMDA-рецепторов в процессах запоминания и обучения, и этот феномен объяснить довольно непросто (MacDonald et al., 1996). Lipton и Chen (2004) предположили, что мемантин как антагонист NMDA-рецепторов с умеренной афинностью и блокатор ионных каналов тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию через NMDAR-каналы. Эта теория несколько расходится с тем фактом, что клиническая эффективность мемантина значительно выражена на поздних стадиях деменции, а не начальных, когда чрезмерная активация NMDA-рецепторов/каналов наибольшая. С другой стороны, закрытые каналы, связанные с NMDA-рецепторами, по-видимому, не обладают какой-либо активностью, но либо предложенная модель является валидной, либо клиническая эффективность мемантина при деменции опосредована другим механизмом, отличным от блокады каналов NMDAR.

Галантамин

Галантамин является ингибитором холинэстеразы и модулятором n-холинорецепторов с доказанной эффективностью в лечении симптомов БА. Было проанализировано два крупных исследования, включавших пациентов с СД (Craig, Birks, 2006). В одно из них вошли лица с СД и БА с радиологически и анамнестически подтвержденным цереброваскулярным заболеванием. Анализ сосудистой подгруппы показал, что эффект галантамина по шкале ADAS-cog не достигал статистической значимости по сравнению с плацебо (p = 0,06). При анализе всех больных наблюдалось значительное влияние препарата по разным методикам, в том числе ADAS-cog, шкале оценки состояния на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентами (CIBIC+), нейропсихиатрическому опроснику (NPI) и шкале инвалидности при деменции (DAD). Отмечалось большое количество побочных реакций, соответствовавших свойствам галантамина как ингибитора ацетилхолинэстеразы. Второе исследование включало 786 пациентов с СД (Craig, Birks, 2006). После 26 недель лечения галантамином были отмечены значительные положительные изменения по ADAS-cog. Отсутствовали различия в повседневной активности, при общей оценке (CIBIC+) и оценке поведения (NPI). Важно отметить, что наблюдавшееся улучшение было связано с когнитивными функциями. О подобном значимом улучшении высших корковых функций сообщалось в одном небольшом двойном слепом исследовании у 22 мужчин с минимальным когнитивным ухудшением (Koontz, Baskys, 2005). Согласно полученным результатам, имело место умеренное, но статистически значимое улучшение краткосрочной памяти. К сожалению, отсутствуют доступные данные исследований, чтобы можно было сравнить оценку краткосрочной памяти при изучении СД.

Подводя итоги, следует отметить, что хотя галантамин улучшает краткосрочную память у пациентов с СД, задокументированная клиническая польза препарата при данном заболевании отсутствует. Наличие побочных действий указывает на то, что в клинической практике при назначении галантамина лицам с СД следует соблюдать осторожность.

Донепезил

В два крупных рандомизированных клинических исследования было включено 1219 пациентов с вероятными или возможными когнитивными нарушениями сосудистого генеза для лечения донепезилом на протяжении 24 недель (Malouf, Birks, 2004; Roman et al., 2005). Больных диагностировали на основании критериев Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциации болезни Альцгеймера (ADRDA). Сравнение донепезила с плацебо показало, что препарат положительно влиял на когнитивные функции, общую оценку и повседневную активность. Побочные эффекты были более выраженными в группе донепезила. Общепринятые дозы 5 и 10 мг/сут являлись эффективными по большинству, но не всем методикам оценки. Баллы по шкале клинической оценки тяжести деменции (CDR) и повседневная активность при приеме дозы 5 мг остались без изменений, однако при использовании 10 мг улучшение было значимым. Оценка по CIBIC+ указывала на повышение общего функционирования у пациентов, принимавших донепезил по 5 мг/сут по сравнению с группой плацебо, но при приеме 10 мг/сут улучшение отсутствовало. Важно отметить, что часть зачисленных в исследование пациентов страдала деменцией при БА, а не СД, что могло несколько изменить конечные результаты из-за различной патоморфологической основы деменций (Malouf, Birks, 2004). В связи с тем, что многие пациенты имели сопутствующие заболевания, например кардиоваскулярные, также не следует исключать вероятную роль лекарственных взаимодействий донепезила и средств, которые больные принимали для лечения сердечных или сосудистых состояний.

Ривастигмин

Ривастигмин – селективный псевдообратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа. Эффективность данного препарата при СД изучалась недостаточно, для того чтобы сделать определенные выводы. Исследование, проводившееся при участии 16 пациентов с СД, показало некоторое положительное влияние ривастигмина на высшие функции и поведение (Moretti, 2002; Vincent, Lane, 2003). Следовательно, необходимо проведение большего количества исследований, чтобы лучше понять, каким образом ривастигмин можно использовать при СД.

Ницерголин

Ницерголин (8-бета-(бром-никотиноил-оксиметил)-1,6-диметил-10-альфа-метоксиэрголин) является аналогом алкалоидов спорыньи, к которым присоединен остаток никотиновой кислоты, оставшийся после замещения атома брома. Препарат используется более чем в 50 странах мира на протяжении последних трех десятилетий для лечения когнитивных, аффективных и поведенческих расстройств у лиц пожилого возраста. Ницерголин характеризуется высокой степенью сродства к α1-адренорецепторам и рецепторам серотонина 5-НТ1А, средней – к α2-адренорецепторам и рецепторам 5-НТ2А, низкой или незначительной – к дофаминовым D2-/D1- и мускариновым М1-/М2-рецепторам [3]. Препарат обладает способностью усиливать обмен катехоламинов (норадреналина и дофамина) в некоторых областях головного мозга крыс, а также оказывает антисеротониновое воздействие.

В кокрановской базе данных представлен метаанализ данных 11 клинических исследований ницерголина, в которых приняли участие около 1300 пациентов, одна половина из которых принимала ницерголин, а другая – плацебо (Fioravanti, Flicker, 2004). Диагнозы в этих исследованиях варьировали и включали следующие: «сенильное когнитивное ухудшение», «метаболические и трофические церебральные нарушения», «гипертензия и лейкоараиоз», «сенильная деменция» и «сенильная деменция типа Альцгеймера». В одном из двух исследований были задействованы исключительно пациенты с мультиинфарктной деменцией, второе же было сосредоточено на лицах с мультиинфарктной деменцией и деменцией при БА.

В ходе метаанализа данных смешанной группы больных, включавшего три исследования продолжительностью от 2 до 12 месяцев, у 261 пациента было выявлено значительное влияние ницерголина на показатели краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). Сила эффекта рассчитывалась путем использования взвешенной разности средних и модели фиксированного эффекта и составила 2,32 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,32-3,32), что было статистически значимым. Два из этих исследований включали лиц с мультиинфарктной деменцией. У больных с другим диагнозом, кроме деменции при БА, данные шкалы ADAS-cog отсутствовали. При оценке улучшения у пациентов в группе приема ницерголина по сравнению с плацебо согласно CGI отношение шансов, рассчитанное по методу Peto в смешанной группе больных, составило 3,33 (95% ДИ 2,50-4,43). В результате в каждом из трех исследований, в которые были вовлечены пациенты с мультиинфарктной деменцией, наблюдалось общее улучшение.

Таким образом, следует отметить, что ницерголин, вероятно, может оказывать положительный эффект при СД, однако необходимы дальнейшие исследования с применением современных диагностических критериев для подтверждения полученных результатов. К сожалению, данные о действии препарата у пациентов с СД при его сочетании с игибиторами ацетилхолинэстеразы или мемантином отсутствуют.

Нимодипин

Нимодипин – антагонист L-типа вольтажзависимых каналов Ca2+ с антигипертензивными свойствами. Избыточное открытие этих каналов может сопровождаться NMDA-индуцированной деполяризацией мембран, что обусловливает увеличение притока Ca2+. Поэтому блокада вольтажзависимых каналов Ca2+ нимодипином, по крайней мере, теоретически может снижать ишемическую гибель нервных клеток. В дальнейшем есть вероятность уменьшить повреждение нервных клеток при СД путем снижения артериального давления (АД), что, однако, существенно не влияет на течение данной патологии.

В кокрановской базе данных был выявлен метаанализ данных четырех исследований, в которых 409 больных СД принимали нимодипин в дозе 90 мг/сут на протяжении 12 и 24 недель (Lopez-Arrieta, Birks, 2005). Несмотря на то что имелись доказательства статистически значимого улучшения по гериатрической шкале клинической оценки Сандоз (SCAG), общего и когнитивного функционирования к 12-й неделе, к 24-й неделе отсутствовали существенные различия относительно общего и когнитивного функционирования или по шкале CGI. Помимо этого, не отмечалось улучшения и в повседневной активности. Следовательно, данные исследований указывают на то, что антагонисты вольтажзависимых каналов Ca2+ играют ограниченную роль, или не играют вовсе, в патогенезе СД. Именно поэтому маловероятно, что они, в частности нимодипин, могут оказывать положительный эффект в лечении данной патологии.

Антигипертензивная терапия

Контроль АД как признанный фактор риска актуален и с научной, и с клинической точки зрения. В связи с этим важно знать ответ на вопрос: ведет ли устранение повышенного АД к снижению заболеваемости СД? Данная проблема изучалась в ходе трех рандомизированных контролируемых плацебо исследований, включавших более 12 тыс. пациентов с повышенным АД, но без ухудшения когнитивных функций. Анализ полученных результатов не выявил убедительных доказательств того, что снижение АД предотвращает развитие ухудшений когнитивных функций, в том числе СД (McGuinness et al., 2006).

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота – это витамин, играющий ключевую роль в развитии нервной системы. Дефицит фолиевой кислоты ассоциируется с высоким уровнем гомоцистеина, что связывают с широким спектром нейропсихиатрических расстройств, включая депрессию и деменцию. По данным Reynolds (2002), использование фолиевой кислоты изучалось для улучшения когнитивных функций у взрослых, особенно в случаях деменции. В кокрановской базе данных представлен метаанализ четырех двойных слепых контролируемых исследований фолиевой кислоты, где диапазон участников варьировал от здоровых и когнитивно интактных лиц до пациентов с умеренно выраженным когнитивным ухудшением и деменцией (Malouf et al., 2003). В итоге не была выявлена очевидная польза препарата для улучшения когнитивных функций, что, возможно, связано с незначительной продолжительностью исследований (от 35 дней до трех месяцев). Таким образом, в дальнейшем следует провести более длительные исследования, посвященные применению фолиевой кислоты при СД, которые помогут разобраться в эффекте данного средства.

Валидационная терапия

Валидационная терапия – это набор нефармакологических техник, описанных N. Feil (1992), для лечения дезориентации и спутанности сознания у больных деменцией. При применении этого метода акцент делается на эмоциональных компонентах. В кокрановской базе данных был выявлен метаанализ результатов трех небольших рандомизированных исследований, включавших пациентов с деменцией. Согласно полученным данным, статистически значимое положительное влияние на познавательные функции или поведение отсутствовало. Тем не менее, в одном из исследований не было показано улучшения поведения при сравнении валидационной терапии с плацебо, а в другом наблюдалось снижение симптомов депрессии при сравнении валидационной терапии и терапии социальных контактов (Neal, Wright, 2006). По причине небольших масштабов этих исследований необходимо изучение данного метода лечения в дальнейшем, для того чтобы определить его эффективность при деменции.

Выводы и направления дальнейших исследований

После рассмотрения результатов исследований, представленных в данном обзоре, можно сделать несколько выводов. Во-первых, было проведено сравнительно немного исследований, посвященных лечению СД. Во-вторых, очевидно, что несколько препаратов с разными механизмами действия продемонстрировали различную эффективность в улучшении познавательных функций и повседневной активности у пациентов с СД. В-третьих, указывалось, что действие одного лекарственного средства (мемантин) находится в пределах современной модели токсического возбуждения, хотя прямых доказательств этой гипотезы по-прежнему недостаточно. В целом можно прийти к заключению, что множество различных механизмов могут играть роль в этиопатогенезе СД.

Помимо сосудистых состояний, резистентность нервных клеток к повреждению и попытки влиять на нее изучены не в полной мере, что свидетельствует о необходимости разработки новых технологий и поиска дополнительных путей решения. Одной из таких технологий является анализ микрочипов матричной РНК. Анализ последовательности участка позволит проводить одновременный мониторинг поведения большого количества генов вплоть до всего генома. К примеру, в исследованиях, в которых использовался анализ последовательности участка, изучали регуляцию восприимчивости нервной клетки к повреждению (или другим заболеваниям, например раку). Так, недавно было проведено исследование, посвященное механизмам опосредованной NMDA-рецептором нейропротекции в сравнении с эксайтотоксичностью. Ученые провели анализ последовательности участков комплементарной ДНК 1128 генов, относящихся к мозгу, и выявили, что нейропротекция связана с одновременной активацией эндоцитоза и инактивацией воспаления, адгезии и смерти клеток в результате апоптоза, а также генов, относящихся к транскрипции (Baskys, Blaabjerg, 2005). Полученные данные указывают на то, что будущие нейропротекторные средства для лечения СД будут одновременно направлены на несколько мишеней. Следовательно, их компоненты смогут подавлять воспаление, клеточную адгезию, смерть клеток в результате апоптоза и определенные транскрипционные гены, что сделает возможным лечение состояний, предшествующих заболеванию.

Подготовил Станислав Костюченко

Статья публикуется в сокращении при поддержке Представительства «Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»