Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться-
Новое в эпилептологии
-
Технология психолого-педагогического сопровождения детей с аутизмом в учебных заведениях
-
Нейробиология депрессии: от анатомо-функциональных до молекулярных механизмов
-
Новые возможности фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства
-
Практическое руководство по лечению пациентов с болезнью Альцгеймера и другими деменциями
-
Тривожно-депресивні аспекти та якість життя пацієнтів при лікуванні аритмій
-
Прамипексол в современной тактике патогенетической терапии болезни Паркинсона
-
Вплив фосфатидилсерину на синдром дефіциту уваги та гіперактивності у дітей
-
Эффективность зипразидона у больных шизофренией с симптомами депрессии
-
Кошки художника Луиса Уэйна. Влияние шизофрении на творческий процесс
-
Раздел:
Новое в эпилептологии
![]() | Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: |
Уважаемые коллеги, в данном номере представляю вашему вниманию обзор публикации, тема которой, по моему мнению, является крайне важной и часто недооценивается специалистами. Так, статья Г. Закара и Э. Перукка «Взаимодействия между антиконвульсантами, а также антиконвульсантами и другими препаратами» была опубликована в журнале Epileptic Disorders (2014; 16 (4): 409-432).
Приблизительно до четверти пациентов, страдающих эпилепсией, принимают два и более антиконвульсанта. Кроме того, существует высокий риск их назначения в разные периоды жизни совместно с другими препаратами в силу их возможного негативного взаимодействия. В частности, в пожилом возрасте больные эпилепсией часто принимают антигипертензивные, психотропные, липидоснижающие средства вместе с антиконвульсантами. Последние имеют узкий терапевтический индекс, многие из них также влияют на активность метаболизирующих (печеночных) ферментов, вместо того чтобы являться для них субстратом. Клинически значимые взаимодействия медикаментов – частое явление, которое в большинстве случаев приводит к возникновению побочных эффектов.
По своей природе взаимодействия могут быть фармакокинетическими или фармакодинамическими. Первые связаны с изменением метаболизма медикаментов или, что бывает реже, с их абсорбцией, распределением, почечной экскрецией, а также с изменением концентрации препарата в сыворотке крови.
В отличие от фармакокинетики, фармакодинамические взаимодействия происходят в месте влияния препарата на целевую структуру (орган, рецептор) и не вызывают изменений в концентрации другого средства. Фармакокинетические взаимодействия значительно легче документировать объективно, поэтому о них сообщают гораздо чаще. Однако это не означает, что они более важные, чем фармакодинамические.
За последнее время был сделан ряд попыток классифицировать взаимодействие медикаментов в соответствии с их клинической значимостью. На практике же довольно сложно обобщать ее, поскольку последствия взаимодействий значительно варьируют у разных пациентов в зависимости от дозы, концентрации обоих препаратов в сыворотке крови, клинического состояния больных (включая клинический профиль, который может влиять на экспрессию энзимов, вовлеченных в метаболизм медикаментов, а также фармакодинамическую чувствительность к их эффекту), и других потенциально влияющих сопутствующих факторов, таких как сопутствующие заболевания и другие принимаемые медикаменты.
Рассмотрим фармакокинетические взаимодействия препаратов. Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются стимуляторами ферментов широкого спектра, поскольку стимулируют действие многих ферментов цитохрома Р450 (CYP), так же как и уридингликуронилтрансферазы (UGT) и эпоксидгидролазы. Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, фелбамат, руфинамид, топирамат (выше 200 мг/сут) и перампанел (выше 8 мг/сут) обладают более слабыми свойствами стимулировать ферменты, еще более ограниченно – CYP и/или UGT. Ламотриджин обычно не взаимодействует с метаболизирующими медикаменты ферментами, однако в дозе 300 мг/сут на 20% снижает содержание левоноргестрела (компонент противозачаточных средств). Помимо этого, повышение клиренса левоноргестрела на 40% наблюдалось при совместном назначении с перампанелом по 12 мг/сут, однако в дозах 4 и 8 мг/сут изменений не было.
Стимуляция ферментов вовлекается в синтез новых и может занимать длительное время. Типичные ее последствия – повышенный метаболизм назначаемого препарата, ведущий к снижению его концентрации в сыворотке крови и терапевтического эффекта. С другой стороны, в случае отмены стимулятора ферментов содержание назначаемого лекарственного средства повышается, что в свою очередь может привести к появлению побочных действий. Иногда у препаратов, проходящих трансформацию до активных метаболитов, где некоторые токсичны, стимуляция ферментов может ассоциироваться с увеличением концентрации активных метаболитов и, как следствие, усиливать клинический эффект.
Так, например, индукция метаболизма циклофосфамида и тиотепы назначением фенитоина может вызывать клинически значимые изменения. Повышение содержания активных метаболитов 4-гидроксициклофосфа-мида и тиотепы требует снижения дозы обоих противораковых средств. Индукция ферментов может оказывать значительное влияние, особенно когда целевой препарат проходит обработку в желудочно-кишечном тракте, например, как при использовании фелодипина и нисолдипина. В последнем случае повышение метаболизма в желудочно-кишечном тракте ведет к значительному снижению биодоступности препарата при оральном применении, вследствие чего его концентрация в сыворотке крови может снизиться на 90% и более. Это приводит к потере клинической эффективности.
Взаимодействие антиконвульсантов, вызванное индукцией ферментов, можно предугадать на основе данных о том, какой изоэнзим метаболизирует препарат, а также влиянии антиконвульсантов на эти ферменты.
Например, карбамазепин – известный индуктор фермента CYP3A4, и на основе этого предполагается, что он стимулирует и другие вещества, метаболизируемые ферментом, такие как статины, антагонисты кальция (дигидропиридины), стероиды. Как указывалось ранее, выраженность данных взаимодействий в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей пациента и не является предсказуемой.
Угнетение препаратом фукции ферментов, метаболизирующих другие медикаменты, – важный процесс. Среди наиболее часто используемых антиконвульсантов – вальпроевая кислота. Она считается ингибитором ферментов широкого спектра, поскольку ингибирует активность UGT-ферментов (UGT1А4 и UGT2В7) и CYP2C9, а также слабо – CYP2C19 и CYP3A4. Вальпроевая кислота не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6 и CYP2E1. Так, слабые ингибиторы фермента CYP2C19, вклю-чая окскарбазепин, эсликарбазепин и топирамат, могут вызывать умеренное повышение концентрации фенитоина в сыворотке крови. Этот препарат частично метаболизируется ферментом CYP2C19.
Среди менее часто применяемых антиконвульсантов – фелбамат, угнетающий определенные ферменты, среди которых CYP2C19. Стирипентол активно угнетает ферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19, приводя тем самым к клинически значимому повышению уровня конкурентных антиконвульсантов в плазме крови. Руфинамид также может в незначительной степени (< 20%) увеличивать содержание фенобарбитала и фенитоина в сыворотке, однако механизм этих взаимодействий неясен. Новейшие антиконвульсанты, такие как перампанел, повышают концентрацию окскарбазепина в среднем на 35%. Кроме того, не вполне понятен эффект перампанела на уровень активного метаболита эсликарбазепина в плазме крови.
Угнетение ферментов обычно выражается в снижении метаболизма целевого препарата с возрастанием его концентрации в сыворотке крови. В отличие от индукции ферментов, угнетение обычно происходит незамедлительно. Его выраженность может постепенно усиливаться параллельно с повышением уровня ингибирующего медикамента в крови. Концентрация препарата, который подвергается воздействию, изменяется, и его период полураспада увеличивается в 4-5 раз. Например, период полураспада ламотриджина после назначения вальпроевой кислоты может достигать 3-4 дней.
Время исчезновения феномена угнетения ферментов после удаления из организма ингибитора зависит от периода полураспада как его самого, так и препарата, подверженного его воздействию. Как и в случае с индукцией ферментов, угнетение можно предугадать при наличии данных о том, какой изофермент оказывает эффект на данный медикамент, а также каким образом другие препараты влияют на эти ферменты. Например, вальпроевая кислота – ингибитор UGT1A4, предсказуемо увеличивает концентрацию препарата, который метаболизирует фермент UGT1A4, а именно ламотриджина в два и более раза. Таким же образом эритромицин – ингибитор CYP3A4, так же предсказуемо повышает уровень карбамазепина в 2-3 раза.
Взаимодействие медикаментов не часто влияет на всасывание в желудочно-кишечном тракте. Важным клиническим примером является выраженное нарушение всасывания фенитоина, когда препарат назначался совместно с определенными видами энтерального питания. Помимо этого, всасывание некоторых антиконвульсантов иногда снижается путем одновременного введения некоторых антацидов. Так, например, концентрация фенитоина, как было выявлено, может несколько уменьшаться (менее 15%) после одновременного приема антацида, содержащего трисилакат магния и гидроксид алюминия. Биодоступность же габапентина снижается на 40% при одновременном назначении оксида магния.
Некоторые антиконвульсанты, особенно фенитоин и вальпроевая кислота, имеют высокую степень связывания с протеинами плазмы. Их вытеснение из мест связывания с белком может возникать только в тех случаях, когда два препарата с высокой степенью связывания с протеинами назначаются одновременно. Наиболее частый и показательный пример подобного состояния – вытеснение фенитоина вальпроевой кислотой.
Последствия этих взаимодействий не всегда понятны. Кроме того, доказанным фактом является то, что только свободная фракция (не связанная) препарата может проникнуть через эндотелий и достигнуть целевых зон в тканях. Обычно количество вытесненного значительно меньше всего медикамента, находящегося в организме. Замещенный препарат выводится из организма гораздо быстрее. Как результат взаимодействий плазменного связывания – падение концентрации вытесненного средства без значительного изменения концентрации несвязанного, фармакологически активного препарата.
Подытоживая вышесказанное, следует отметить, что клиницисты должны всегдапомнить о данных взаимодействиях во время интерпретации значений содержания препаратов в сыворотке крови.
Наш журнал
в соцсетях:
Мнения экспертов
Выпуски за 2015 Год
Содержание выпуска 2-2, 2015
-
Современное представление о роли ГАМК в коррекции нейрокардиальной патологии
-
Застосування окскарбазепіну (препарату Оксапін®) у початковій монотерапії парціальної епілепсії
-
Посттравматическое стрессовое расстройство у лиц пожилого возраста
-
Применение мемантина в комбинации с донепезилом у пациентов с болезнью Альцгеймера
-
Клиническая эффективность и безопасность мелоксикама при лечении болевых синдромов
-
Применение полиненасыщенных жирных кислот омега-3 в лечении РДВГ
Содержание выпуска 10 (74), 2015
-
Арт-терапія як ефективний метод реабілітації пацієнтів із захворюваннями психіки
-
Сравнительная характеристика пациентов, принимающих кветиапин XR и кветиапин IR
-
Механизм действия, эффективность и безопасность онаботулотоксина А в лечении хронической мигрени
-
Применение полиненасыщенных жирных кислот омега-3 при нарушениях внимания
Содержание выпуска 9 (73), 2015
Содержание выпуска 8 (72), 2015
-
Конфліктні ситуації у роботі лікаря як одна з причин професійного вигорання
-
Расстройства психики и поведения при эпилепсиях: клиническая типология и терапевтические стратегии
-
Роль кветиапина в фармакотерапии биполярного аффективного расстройства
-
Практическое руководство по ведению пациентов с тревожными расстройствами
Содержание выпуска 7 (71), 2015
Содержание выпуска 6 (70), 2015
-
Клинико-фармакологические критерии выбора препарата в стратегии лечения атипичными нейролептиками
-
Вопросы клиники и фармакологической терапии биполярного аффективного расстройства
-
Венлафаксин XR в лечении большого депрессивного расстройства
-
Клінічний поліморфізм первазивних порушень розвитку у підлітків та дорослих
Содержание выпуска 5 (69), 2015
Содержание выпуска 4 (68), 2015
-
Від надання психіатричної допомоги до охорони психічного здоров’я нації
-
Від безперервності психопатології до неперервного надання медичної допомоги
-
Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки
-
Ламотриджин и его возможности в лечении биполярных аффективных расстройств
-
Оценка безопасности и переносимости прегабалина у пациентов с центральной нейропатической болью
-
Трансформации парциальных эпилептических припадков и их классификация у взрослых
-
Мемантин в лечении различных видов деменции у пациентов пожилого возраста
Содержание выпуска 3 (67), 2015
-
Технология психолого-педагогического сопровождения детей с аутизмом в учебных заведениях
-
Нейробиология депрессии: от анатомо-функциональных до молекулярных механизмов
-
Новые возможности фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства
-
Практическое руководство по лечению пациентов с болезнью Альцгеймера и другими деменциями
-
Тривожно-депресивні аспекти та якість життя пацієнтів при лікуванні аритмій
-
Прамипексол в современной тактике патогенетической терапии болезни Паркинсона
-
Вплив фосфатидилсерину на синдром дефіциту уваги та гіперактивності у дітей
-
Эффективность зипразидона у больных шизофренией с симптомами депрессии
-
Кошки художника Луиса Уэйна. Влияние шизофрении на творческий процесс
Содержание выпуска 2 (66), 2015
-
Тина Берадзе: «Мы должны разделять не политические, а человеческие принципы»
-
Современные тенденции в диагностике и лечении посттравматического стрессового расстройства
-
Возможности фармакотерапевтической коррекции тревожных и психосоматических расстройств при неврозах
-
Рациональное использование мемантина: обзор доказательной базы
-
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: выбор невролога
-
К вопросу о психическом здоровье Павла І, нелюбимого сына российской монархии
Содержание выпуска 1 (65), 2015
-
ПРОТОКОЛ НАДАННЯ ДОПОМОГИ хворим на депресією: новий погляд на проблему
-
Актуальні питання медико-психологічної та соціальної допомоги у надзвичайних ситуаціях
-
Діагностика та лікування доброякісного пароксизмального позиційного головокружіння
-
Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона
-
Клінічна ефективність та переносимість топірамату при лікуванні дітей з фокальною епілепсією
Выпуски текущего года
Содержание выпуска 5 (160), 2025
-
Поліпшення психологічного стану населення в умовах довготривалої війни
-
Ефективність поетапної програми психологічних втручань для мігрантів
-
Альтернативний підхід до терапії тривожних розладів: важливість правильного титрування дози
-
Аналіз ефективності фармакотерапії депресії у жінок дітородного віку
-
Модель поетапного лікування пацієнтів із ноцицептивним болем
Содержание выпуска 4 (159), 2025
-
Психіатрія способу життя: нові горизонти для психічного здоров’я
-
Поліпшення функціонування як ключова мета лікування пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Розлади харчової поведінки: серйозність проблеми та сучасні підходи до її вирішення
-
Антидепресант із мультимодальною дією: можливості застосування міансерину в клінічній практиці
-
Сучасні підходи до діагностування та лікування пацієнтів із кататонією
-
Фармакологічне лікування пацієнтів із шизофренією та пов’язаними з нею психозами
Содержание выпуска 3 (158), 2025
-
Всесвітній день поширення інформації про аутизм: спростовуємо поширені міфи
-
Резистентна до лікування депресія: можливості аугментації терапії
-
Фармакотерапія тривожних розладів і нейропротекція: альтернатива бензодіазепінам
-
Лікування пацієнтів підліткового віку із шизофренією: ефективність і безпека антипсихотичної терапії
-
Лікування депресії в пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її розвитку
-
Профілактична фармакотерапія епізодичного мігренозного головного болю в амбулаторних умовах
-
Стратегії зниження дозування бензодіазепінів: коли ризики переважають користь
Содержание выпуска 1, 2025
-
Когнітивні порушення судинного генезу: діагностування, профілактика та лікування
-
Лікування ажитації за деменції, спричиненої хворобою Альцгеймера
-
Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання
-
Перспективи застосування препаратів на основі рослинних компонентів для лікування депресії
-
Застосування диклофенаку за неврологічних станів: перевірена ефективність і пошук нових підходів
-
Постінсультний емоціоналізм: патофізіологія, поширеність та лікування
Содержание выпуска 2 (157), 2025
-
Деякі питання запровадження оцінювання повсякденного функціонування особи
-
Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів
-
Медикаментозний паркінсонізм: причини, наслідки та шляхи уникнення
-
Фармакотерапія пацієнтів із шизофренією: важливість поліпшення рівня соціальної залученості
Содержание выпуска 1 (156), 2025
-
Підтримка психічного здоров’я на первинній ланці надання медичної допомоги
-
Лікування депресії в літніх пацієнтів: вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека
-
Нестероїдні протизапальні препарати: багаторічний досвід та особливості застосування
-
Фармакотерапія великого депресивного розладу: пошук антидепресантів з оптимальною ефективністю
Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться