Вплив фосфатидилсерину на синдром дефіциту уваги та гіперактивності у дітей

Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) є одним із найпоширеніших нейропсихічних розладів, який уражає від 3 до 7% дітей шкільного віку. Хоча СДУГ розвивається переважно у дитячому віці, він часто зустрічається серед підлітків (40-70% випадків), а також дорослих людей (50% випадків). СДУГ є хронічним неврологічним розладом зі складною етіологією. I. Manor et al. у статті «The effect of phosphatidylserine containing Omega-3 fatty-acids on attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: A double-blind placebo-controlled trial, followed by an open‑label extension», яку було опубліковано в European Psychiatry (2012; 27: 335‑342), представили результати пошукового дослідження ефективності та безпеки впливу фосфатидилсерину (ФС), що містить довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти омега-3 (ФС-омега-3), на зниження виразності симптомів СДУГ у дітей.

Фосфатидилсерин є молекулою кислотного фосфоліпіду (ФЛ), що включає в себе гліцеринову основу, яка естерифікована до гідроксильної групи амінокислоти серину завдяки фосфатній групі та двом складовим жирних кислот. ФС в основному знаходиться у внутрішніх органах тварин і рослинах, проте його походження визначає склад жирних кислот у положеннях sn-1 та 2. Рослинний ФС відрізняється від тваринного тим, що не містить довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти (ДЛ-ПНЖК) омега-3. Слід відзначити, що ФС відіграє структурну роль у підтримці цілісності клітинних мембран, а також впливає на чисельні нейрохімічні системи, у тому числі дофамінергічні та холінергічні (Моззі та співавт., 2003; Арджент’єро, Таволато, 1980; Бруні та співавт., 1976; Калдеріні та співавт., 1985; Лі та співавт., 2010; Вануччі, Пепо, 1987; Занотті та співавт., 1989). Також ФС є найбільш ефективним кислотним ФЛ щодо активації протеїнкінази C та стимуляції аденозинтрифосфатаз, які залежать від натрій-калієвого балансу (Кайбучі та співавт., 1981; Спеч та співавт., 1973). Окрім того, споживання ФС збільшує концентрацію глюкози у головному мозку незалежно від підвищення рівня глюкози у крові (Бруні та співавт., 1976). Проте точний механізм дії ФС досі неясний.

На клінічному рівні ФС зменшує фізичне й розумове навантаження і стрес, що зумовлено в основному зниженням секреції кортизолу (Ягер та співавт., 2007; Бентон та співавт., 2001; Хелхамер та співавт., 2004). Більш того, застосування ФС в осіб похилого віку з віковими порушеннями пам’яті, а також пацієнтів з помірними когнітивними порушеннями приводить до покращання показників пам’яті (Кеначчі та співавт., 2003).

Як і ФС, ДЛ-ПНЖК омега-3 пов’язані з функціонуванням головного мозку та ЦНС (Кавашима та співавт., 2010; Річардсон та співавт., 2006), а дефіцит жирних кислот омега-3 у щурів та мавп призводив до поведінкової, сенсорної та неврологічної дисфункції (Енслен та співавт., 1991; Єхуда, Карассо, 1993).

Біодоступність ДЛ-ПНЖК, як вважається, варіює залежно від їх носія. Віжендран та співавт. повідомляли, що харчові ДЛ-ПНЖК, приєднані до ФЛ, а не до основи триацилгліцеролу, є більш ефективними субстратами для накопичення в мозкових тканинах у доношених бабуїнів (В’єндран та співавт., 2002). Подібні результати були також продемонстровані в ході дослідів на мишах (Хірацука та співавт., 2009). Згідно з даними Вайсман і Пеллед (2009), споживання щурами середнього віку жирних кислот омега-3, в основному ейкозапентаєнової (ЕПК) та докозагексаєнової (ДГК), приєднаних до триацилгліцеролу або ФЛ, також приводило до підвищення накопичення ДГК у мозкових тканинах групи, яка споживала ФЛ: 17 та 42% порівняно з контрольною групою, якій давали риб’ячий жир (РЖ), відповідно. Покращену біодоступність ДЛ-ПНЖК, пов’язаних із ФЛ, було продемонстровано і для інших тканин, включаючи печінку, легені, плазму та еритроцити (Броссард та співавт., 1997; Леметр-Делано та співавт., 1999).

Нещодавно було проведене дослідження, у якому порівнювали вплив споживання ФЛ, який містить ДЛ‑ПНЖК омега-3 (ФЛ-омега-3), та РЖ на виконавчі функції школярів із СДУГ (Вайсман та співавт., 2008). У цьому дослідженні діти отримували плацебо, РЖ або ФЛ-омега-3 (300 мг ФС та 250 мг ЕПК/ДГК щоденно) протягом трьох місяців. Ефективність оцінювали за допомогою тесту на варіабельність уваги (TOVA). Отримані результати продемонстрували значне вдосконалення показників візуальної стійкої уваги у дітей, що приймали ФЛ-омега-3, порівняно з групами плацебо та РЖ. Окрім того, в групі ФЛ-омега-3 у 11/18 дітей симптоми зникли порівняно з 3/21 та 7/21 груп плацебо та РЖ відповідно.

Матеріали та методи дослідження

Ефективність і переносимість ФС-омега-3 спочатку вивчали протягом 15-тижневої фази подвійної анонімності з контролем плацебо (0-15 тижні), далі тривала 15-тижнева додаткова відкрита фаза (15-30 тижні).

У фазу подвійної анонімності були включені 200 учасників (133 хлопчики та 67 дівчаток), 150 з яких продовжили дослідження у відкритій фазі. Діти віком від 6 до 13 років мали нормальну вагу та зріст, регулярно відвідували школу й повинні були відповідати наступним критеріям:

Діти виключалися з дослідження, якщо існувала одна з наступних умов:

Дизайн дослідження

Це було одноцентрове рандомізоване контрольоване плацебо дослідження, що включало фазу подвійної анонімності та додаткову відкриту фазу (рис. 1). Учасників довільно розділили на групи за допомогою комп’ютеризованого процесу рандомізації, використовуючи співвідношення 2 : 1 (ФС-омега-3 : плацебо), а також з розподілом за статтю.

Протягом фази подвійної анонімності учасники отримували чотири капсули (по дві двічі на день) ФС-омега-3 або ідентичні капсули із целюлозою як плацебо. Щоденна доза ФС-омега-3 складала 300 мг ФС та 120 мг ЕПК + ДГК (співвідношення ЕПК/ДГК – 2 : 1). Ефективність терапії визначали кожного разу під час візиту та через кожні 5 тижнів. Дані за опитувальником щодо стану здоров’я дитини (CHQ) та стосовно безпеки оцінювалися на початку й наприкінці дослідження (окрім основних показників, які вивчали кожного разу під час візиту).

Протягом відкритої фази учасники отримували по дві капсули ФС-омега-3 щоденно: 150 мг ФС та 60 мг ЕПК + ДГК. Ефективність і безпеку оцінювали на початку та наприкінці дослідження (окрім основних показників, які вивчали і на 22-му тижні). З метою моніторингу додержання режиму лікування учасники повертали усі лікувальні пакети кожного разу під час візиту, дотримання режиму лікування розраховувалося за допомогою кількості капсул, що залишилася.

Оцінка ефективності та безпеки

Основним інструментом оцінки ефективності була рейтингова шкала Коннорса для вчителів, переглянута версія (CRS-T, 1998). За допомогою цієї анкети була можливість визначити симптоми СДУГ у дітей та підлітків згідно з DSM-IV. На додаток, для оцінки стану пацієнтів використовували такі методики, як рейтингова шкала Коннорса для батьків, переглянута версія (CRS-P) й опитувальник сильних і слабких особливостей дитини (SDQ), домашня та шкільна версії (Гудман, 2000, 2001). За допомогою батьківської форми CHQ вивчали якість життя, а саме фізичні і психологічні концепції, пов’язані з добробутом дитини, вплив на її здоров’я та якість життя батьків, а також на ситуацію у родині (Лендграф, 1999).

У процесі вивчення безпеки терапії оцінювали основні показники (діастолічний та систолічний артеріальний тиск у стані спокою і серцевий ритм), фізичні параметри (вагу й зріст), також проводили фізичне обстеження. Оцінка побічних ефектів включала розмову дитини й батьків з лікарем (кожного разу під час візиту) та телефонні опитування, які проводилися науковим співробітником або лікарем (через тиждень).

Статистичний аналіз

Результати визначали як середнє значення ± СВ. Для оцінки різниці між демографічними та вихідними перемінними, а також між результатами CHQ в обох групах дослідження використовувався t-критерій Ст’юдента. Для аналізу якісних перемінних та CGI-S застосовували тест хі-квадрат Пірсона. Ефект від лікування перевіряли за допомогою аналізу коваріаційної моделі (ANCOVA). Основними кінцевими точками були відмінності у результатах порівняно з вихідними даними за CRS-T та CRS-P. Усі доступні дані були включені до загального аналізу учасників дослідження.

Окрім того, при проведенні усіх вищезазначених процедур використовували статистичний пакет програмного забезпечення SPSS (версія 18). Статистичні аналізи виконувалися «Integristat Biostatistic Services» (Тель-Авів, Ізраїль).

Результати дослідження

Фаза подвійної анонімності

З 247 дітей, включених у дослідження, 200 відповідали необхідним критеріям та були розподілені на групи ФС-омега-3 або плацебо. Зі 162 учасників, які завершили фазу подвійної анонімності, 15 були виключені з аналізу згідно з протоколом (5 з групи плацебо та 10 – ФС-омега-3). Групи буди однаковими відносно усіх перевірених демографічних та вихідних перемінних (таблиця). Найчастішим супутнім діагнозом був опозиційний розлад (8,8%). Серед дітей із попередньо встановленим діагнозом 25 раніше отримували медикаментозне лікування (18 у групі ФС-омега-3 та 7 – плацебо).

Контингент аналізу відповідно до протоколу

Вихідні результати в обох групах були подібними. Аналіз у межах групи продемонстрував, що показники згідно з CRS-T відносно загальної емоційної нестійкості та послаблення уваги за DSM-IV значним чином знизилися серед дітей, що приймали ФС-омега-3. Незважаючи на це, не було суттєвої різниці між групами ФС-омега-3 та плацебо стосовно зміни середніх значень порівняно з вихідними. Зменшення симптомів СДУГ також спостерігалося згідно з батьківською оцінкою у межах групи. Так, бали за CRS-P значно знизилися наприкінці дослідження у пацієнтів при прийомі ФС-омега-3 порівняно з групою плацебо. Важливо відзначити, що отримані результати продемонстрували значне зниження показників за CRS-P щодо загальної збудженості / імпульсивності у групі ФС-омега-3 порівняно із плацебо (p = 0,047). Під час аналізу якості життя за CHQ спостерігався сприятливий ефект на родинні стосунки та показники відносно впливу батьків і їхнього емоційного стану у групі ФС-омега-3, але не плацебо порівняно з вихідними даними (рис. 2). Покращання результатів шкали було несуттєвим (20%), але значним порівняно з групою плацебо (p = 0,022).

Аналіз підгруп

З метою визначення підгрупи дітей, більш чутливих до лікування, дослідники провели аналіз на основі статі, за результатами якого та згідно з протоколом вивчали можливий терапевтичний ефект на збуджену та імпульсивну поведінку, оскільки в хлопців із СДУГ спостерігалися більш висока гіперактивність / імпульсивна поведінка, ніж у дівчат (Б’єдерман та співавт., 2002, 2005; Гауб, Карлсон, 1997). Отримані результати продемонстрували, що у підгрупі хлопців відмічалося більше переваг від лікування порівняно з групою плацебо, тоді як серед дівчат значних змін не було. Відчутне зниження показників за CRS-T щодо дефіциту уваги згідно з DSM-IV спостерігалося у підгрупі хлопчиків, які приймали ФС-омега-3, але не в групі плацебо (зміна середніх значень відносно вихідних ± СВ: -2,62 ± 7,59 та 0,46 ± 6,54 відповідно; p = 0,031). До того ж сприятливий вплив лікування був відзначений щодо індексу СДУГ (-2,82 ± 9,38 і 0,21±7,87 відповідно) й загального стану за DSM-IV (-2,06 ± 7,82 і 0,45 ± 5,97 відповідно), проте дані не були статистично значимими (p = 0,059 та p = 0,052 відповідно).

Крім того, базуючись на можливому ефекті від лікування щодо збудженої та імпульсивної поведінки, а також на аналізі на основі статі дослідники вивчали, чи демонструють діти з нестандартними результатами відносно опозиційності та гіперактивності, індексу СДУГ або загальної емоційної лабільності різну реакцію на терапію. Взаємозв’язок був статистично значимим (p < 0,15) за чотирма з восьми підшкал CRS-P (індекс СДУГ, p = 0,05; загальна збудженість / імпульсивність, p = 0,1; дефіцит уваги за DSM-IV, p = 0,074; загальний стан за DSM-IV, p = 0,124).

Вплив ФС-омега-3 на зниження симптомів СДУГ у підгрупі дітей з гіперактивністю/імпульсивністю за шкалами CRS-T та CRS-P підсумований на рисунку 3.

Отримані дані підштовхнули до проведення пошукового аналізу підгрупи більш лабільних і гіперактивних дітей, які мали тенденцію до порушення регуляції настрою та поведінки. До цієї підгрупи було включено 78 дітей (50 з групи ФС-омега-3 та 28 – плацебо). Згідно з CRS-P та CRS-Т, прийом ФС-омега-3 асоціювався зі значним зменшенням симптомів СДУГ. Аналіз у межах групи ФС-омега-3 виявив значне зниження усіх показників шкали Коннорса окрім опозиційності, тоді як при прийомі плацебо суттєвих змін не спостерігалося. Так, за CRS-Т зменшення балів мало місце відносно індексу СДУГ (p = 0,036) та гіперактивності/імпульсивності згідно з DSM-IV (p = 0,039). За CRS-P значення стосовно індексу СДУГ (p = 0,020), загальної збудженості/імпульсивності (p = 0,014), дефіциту уваги (p = 0,027) та загального стану (p = 0,044) відповідно до DSM-IV суттєво знизилися серед дітей при прийомі ФС-омега-3 порівняно з групою плацебо. Ці результати пізніше були підкріплені значними перевагами, які спостерігалися за даними батьківської форми CHQ щодо впливу та емоційного стану (p = 0,004).

Відкрита фаза

Зі 162 учасників, які завершили фазу подвійної анонімності, 150 були залучені до відкритої фази. З них 102 дітей продовжили вживати ФС-омега-3, а 48 перевели на ФС-омега-3 після прийому плацебо протягом фази подвійної анонімності. Дослідження завершили 140 пацієнтів, 127 з яких були включені до аналізу ефективності згідно з протоколом. Внаслідок невиконання критеріїв відповідності були виключені 12 дітей (≥ 65%), а один учасник – через порушення протоколу.

У групі пацієнтів, які продовжили прийом ФС-омега-3, спостерігалося значне вдосконалення результатів щодо родинних стосунків за CHQ та психосоціального розвитку (зміна середніх показників відносно вихідних ± СВ: 3,90 ± 15,62 та 1,88±7,99 відповідно).

Серед дітей, що перейшли на прийом ФС-омега-3 після плацебо, протягом відкритої фази був відзначений значний ефект від лікування за результатами шкал CRS-P і CRS-T. Так, відповідно до CRS-T, бал щодо опозиційності знизився на 421 ± 7,38 (p = 0,023), а гіперактивності – на 2,94 ± 5,15 (p = 0,032). Показники відносно інших параметрів CRS-Т знизилися наприкінці дослідження, але різниця не була статистично значимою.

Згідно із CRS-Р, відбувалося статистично значиме середнє зменшення приблизно на 4 бали стосовно таких параметрів, як гіперактивність (р = 0,032), а також неуважність (p = 0,013), гіперактивність/імпульсивність (p = 0,021) та загальний стан (p = 0,007) за DSM-IV порівняно з вихідними значеннями. Крім того, результати щодо опозиційності, індексу СДУГ та загального індексу збудження / імпульсивності мали тенденцію до зниження (p = 0,077, p = 0,051 та p = 0,064 відповідно). Значні відмінності за CHQ не спостерігалися.

Достовірне зниження симптомів СДУГ при прийомі ФС-омега-3 (2 капсули на день) у відкриту фазу дослідження за шкалою CRS-P відображене на рисунку 4.

Переносимість

В цілому лікування переносилося добре. Суттєві побічні ефекти були відсутні, а стан здоров’я дітей протягом усіх 30 тижнів дослідження підтримувався на належному рівні. Так, протягом фази подвійної анонімності у групі ФС-омега-3 спостерігалося 13 небажаних явищ (у 12 учасників), які могли бути або, ймовірно, були пов’язані з лікуванням, серед яких шість випадків кишково-шлункових розладів, атопічний дерматит, гіперактивність, тик, нудота, підвищення рівня сироватки глутамінової щавлевооцтової трансамінази, а також два випадки спалахів гніву. У групі плацебо було класифіковано п’ять побічних ефектів (у 5 учасників), що могли бути або були пов’язані з терапією: чотири випадки кишково-шлункових розладів та один – головного болю. Під час фізичного огляду, перевірки ваги або показників життєдіяльності значних порушень не виявлено. Протягом відкритої фази відмічалося сім побічних ефектів (у 5 учасників), які могли бути або були пов’язані з лікуванням, а саме три випадки кишково-шлункових розладів та по одному головного болю, безсоння, підвищення рівня триацилгліцериду і послаблення стулу.

Обговорення

Метою проведеного дослідження була оцінка впливу ФС-омега-3 на зменшення симптомів СДУГ у дітей за допомогою шкал у шкільних та домашніх умовах. Протягом фази подвійної анонімності вчителі не виявили значного ефекту від лікування, хоча згідно з батьківською оцінкою ситуація змінилася. Більш значні зміни спостерігалися серед дітей, які приймали ФС-омега-3, щодо збудження/імпульсивності згідно із CRS-P порівняно з групою плацебо. Крім того, мали місце значні переваги за батьківською формою CHQ стосовно впливу та емоційного стану. Ці результати разом зі значним покращанням родинних стосунків можуть вказувати на підвищення якості життя дитини після проходження курсу лікування ФС-омега-3.

Цікаві дані були також отримані при визначенні підгрупи дітей з більш вираженою гіперактивною та імпульсивною поведінкою, які по-різному реагували на лікування ФС-омега-3. За шкалою Коннорса стосовно цього типу поведінки оцінювали опозиційність, гіперактивність, індекс СДУГ та емоційну лабільність. Важливо підкреслити, що у даній підгрупі пацієнтів спостерігалося значне послаблення симптомів СДУГ згідно з результатами як CRS-Т, так і CRS-Р, особливо щодо індексу СДУГ та гіперактивності.

Далі необхідно відмітити, що результати, отримані у дітей внаслідок продовження прийому ФС-омега-3, продемонстрували тривалу ефективність за обома шкалами CRS-Т та CRS-Р. Також протягом другої фази спостерігалося значне покращання за CHQ, що передбачає вдосконалення якості життя дитини та родини.

Незважаючи на те що отримані протягом 30-тижневого дослідження результати є загалом позитивними, існують певні недоліки. Наприклад, у фазі подвійної анонімності попередні результати CRS-T не продемонстрували жодних переваг. Можливо, деякі фактори могли вплинути на чутливість шкали для оцінки ефекту від лікування, серед яких відносно висока кількість дітей у класах (до 42) та недостатня обізнаність вчителів щодо СДУГ. Також слід відмітити, що активність педагогів при залученні у дослідження була досить невисокою (Сін, Брайян, 2007). Більш того, мала місце неочікувана заміна вчителів протягом навчання. Таким чином, усі вищезазначені фактори вказують на те, що педагоги, ймовірно, не могли приділяти належну увагу кожній дитині та пильно слідкувати за її станом.

Насправді, нечутливість вчителів до поведінки дітей відображається у вихідних результатах CRS-T. Хоча усім дітям, залученим до дослідження, встановлений діагноз СДУГ згідно з критеріями DSM-IV, більшість середніх значень за CRS-T були у межах норми (< 63). Та навпаки, середні показники згідно з CRS-Р були > 62 (що вказує на відхилення від норми), відображаючи високу чутливість батьків до розладу дитини. Варто відзначити, що ці результати відповідають даним попередніх звітів, де описується різноманітне сприйняття поведінки дитини батьками та вчителями (Бревіс, 2002). Обмеження відкритої фази включали нестачу групи з контролем плацебо та недостатню кількість даних за CRS-T головним чином через літні канікули, протягом яких вчителі не могли оцінювати поведінку дитини.

Висновки

Таким чином, об’єднані результати дослідження свідчать про позитивний вплив ФС, який містить жирні кислоти омега-3, щодо вдосконалення виконавчих функцій школярів та покращання інших неврологічних розладів (Вайсман та співавт., 2008; Пепо та співавт., 1996; Вахапова та співавт., 2010). Окрім того, було виявлено, що прийом ФС-омега-3 може знизити симптоми СДУГ, особливо у підгрупі дітей із СДУГ, що супроводжується гіперактивністю й імпульсивністю, порушенням емоційної та поведінкової регуляції. Попередні дані також передбачають, що сприятливий ефект ФС-омега-3 може бути досягнутий та збережений шляхом зниження дози ФС-омега-3. На додаток, отримані результати можуть допомогти у плануванні майбутнього масштабного контрольованого плацебо дослідження, в якому оцінюватиметься ефективність ФС-омега-3 у дітей із СДУГ.

Підготувала Ірина Сидоренко