Фармакотерапия болезни Альцгеймера

На сегодняшний день наиболее доступными вариантами лечения болезни Альцгеймера (БА) являются ингибиторы холинэстеразы (иХЭ) и мемантин. В статье L.S. Schneider «Alzheimer disease pharmacologic treatment and treatment research», опубликованной в журнале Continuum ((Minneapolis, Minn.) 2013; 19 (2): 339-357), подробно рассмотрены возможные виды терапии БА с указанием их эффективности, побочных эффектов и проблем, связанных с их использованием. Кроме того, автор дал оценку современному состоянию разработки экспериментальных препаратов для лечения БА с учетом возникающих трудностей.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило выпуск иХЭ такрина, донепезила, ривастигмина и галантамина на фармрынок США для терапии БА в 1993, 1996, 2000 и 2001 гг. соответственно. В 2003 г. FDA были утверждены показания для применения мемантина при умеренно тяжелой и тяжелой БА.

Холинергическая гипотеза как основа применения иХЭ

Использование иХЭ при БА основывается на холинергической гипотезе ухудшения памяти (Bartus et al., 1982; Drachman, Leavitt, 1974). Предполагается, что ответственным за когнитивные и поведенческие изменения у лиц с деменцией и возрастным ухудшением памяти является холинергический дефицит, поэтому фармакологическая активация центральной холинергической функции улучшает когнитивное функционирование. Холинергическая гипотеза поддерживается исследованиями, посвященными выраженному холинергическому снижению в кортикобазальных путях, гибели холинергических клеток в базальных ядрах и уменьшению активности холинацетилтрансферазы, необходимой для синтеза ацетилхолина (АХ). Дальнейшая поддержка этой гипотезы включает корреляции между указанным выше холинергическим дефицитом и сенильными, β-амилоидными (Aβ) пептидными бляшками и ухудшением выполнения когнитивных тестов.

Исторически, таргетный подход холинергического лечения включал:

В случае первых двух подходов прибегали к использованию нескольких различных препаратов, однако значительное их клиническое действие не было продемонстрировано (Schneider, 2009). Кроме того, препятствия для успешной разработки мускариновых агонистов включали трудности нахождения лекарственного средства с четким M1-подтипом агонизма, не влияющего на другие подтипы мускариновых рецепторов, и незначительным количеством побочных реакций (McArthur, 2010).

Такрин

Такрин очень редко или вообще не используется. В настоящее время на фармрынке он не представлен, поскольку обладает сложной схемой титрации дозы, состоящей из четырех этапов. В дополнение, прием препарата ассоциируется с обратимой гепатотоксичностью, что требует регулярного мониторинга трансаминаз в сыворотке крови. С исторической точки зрения, такрин представляется важным, поскольку он был первым средством, одобренным для лечения БА и давшим толчок для последующей разработки препаратов.

Донепезил

Донепезил является длительно действующим обратимым иАХЭ. В двух фазах трех клинических испытаний были получены доказательства его эффективности для получения одобрения FDA. Помимо этого, завершились дополнительные рандомизированные клинические исследования препарата, в том числе продолжительностью 6 и 12 месяцев, среди лиц с тяжелыми нарушениями памяти и пациентов домов сестринского ухода, которые были рассмотрены в кокрановском обзоре (Briks, Harvey, 2006). В одном рандомизированном контролируемом плацебо испытании, которое не финансировалось производителем, больные принимали донепезил на протяжении нескольких лет. Сообщалось об умеренном эффекте на когнитивные функции в течение двух лет, однако имело место отсутствие значимого влияния на ухудшение функционирования. Также наблюдались частые случаи помещения пациентов в дома сестринского ухода и повышенные финансовые затраты на здоровье (Courtney et al., 2004).

Биодоступность донепезила при пероральном приеме приближается к 100% с пиком концентрации, наступающим через 3-4 часа. Препарат в значительной степени подвергается метаболизму в печени, а также выводится с мочой в неизмененном виде. У донепезила длительный период полувыведения (70 часов), а его следы обнаруживаются через две недели. Препарат в дозе 23 мг/сут в виде формы с длительным высвобождением назначался пациентам с умеренной или тяжелой БА, принимавшим его по 10 мг/сут, которым было показано повышение дозы. Среднее время для достижения пика концентрации при приеме 23 мг/сут составляет около восьми часов и в два раза превышает таковое по сравнению с дозой 10 мг/сут.

Ривастигмин

Ривастигмин является псевдообратимым иХЭ, селективно действующим на ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. В двух опубликованных испытаниях, продемонстрировавших его эффективность, доза титровалась на протяжении семи недель до одного из двух диапазонов – 1-4 или 6-12 мг/сут. Так, более низкие дозы не ассоциировались с лучшей переносимостью и, по-видимому, вызывали большее количество побочных эффектов (Corey-Bloom et al., 1998; Rosler et al., 1999).

Выпуск на фармацевтический рынок формы ривастигмина в виде трансдермального пластыря основывался на результатах контролируемого плацебо испытания, в котором сравнивались дозы 17,4 и 9,5 мг/сут в форме пластыря и 6 мг для перорального приема дважды в день. Исследование включало 1195 пациентов с умеренно тяжелой БА, отвечавших 10-20 баллам по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). Период обследования составил шесть месяцев.

Ривастигмин мало связывается с белками и хорошо абсорбируется. Хотя период полувыведения составляет менее двух часов, ингибирование фермента продолжается около девяти часов. Препарат метаболизируется печенью. Помимо этого, он медленно гидролизируется и затем выводится почками. Фармакокинетика формы ривастигмина в виде трансдермального пластыря демонстрирует максимальную концентрацию через 8-16 часов и период полувыведения продолжительностью три часа после удаления пластыря. Следует отметить, что внепеченочный метаболизм делает маловероятным значимые фармакокинетические взаимодействия.

Галантамин

Галантамин – обратимый конкурентный иАХЭ с относительно небольшим по сравнению с ривастигмином ингибирующим действием на бутирилхолинэстеразу. Конкурентное ингибирование в меньшей степени выражено в головном мозге, что оставляет на высоком уровне АХ в других частях организма. Галантамин также является аллостерическим модулятором никотиновых рецепторов и, возможно, усиливает холинергическую передачу путем пресинаптической никотиновой стимуляции.

В четырех рандомизированных испытаниях продолжительностью от трех до шести месяцев эффект галантамина был продемонстрирован в дозах 8 и 16 мг два раза в день при меньшем количестве нежелательных явлений в более низкой дозе. В кокрановском обзоре был сделан вывод, что галантамин оказывал положительное действие за период 3-6 месяцев без дополнительного улучшения при приеме доз выше 16 мг/сут, а частота желудочно-кишечных побочных реакций была схожей с таковой у других иХЭ (Loy, Schneider, 2006).

Галантамин хорошо абсорбируется, биодоступность составляет около 90%. Пик концентрации наступает приблизительно через один час, а период полувыведения препарата – около семи часов. Кроме того, доступна форма препарата с поддерживающим высвобождением. Галантамин метаболизируется печенью и выделяется с мочой. Он не ингибирует CYP 2D6 или 3A4 и мало влияет на метаболизм других медикаментов, однако такие ингибиторы CYP 2D6 или 3A4, как пароксетин и кетоконазол соответственно, могут уменьшать клиренс, повышать биодоступность и уровень концентрации в плазме галантамина. К числу других ингибиторов CYP 2D6 относятся амитриптилин, флуоксетин и хинидин.

Побочные эффекты иХЭ

Наиболее частые побочные реакции, вызываемые иХЭ, обусловлены ингибированием этого фермента и включают тошноту, диарею, рвоту, анорексию и потерю веса (таблица). При приеме донепезила часто отмечаются мышечные спазмы. Ранние холинергические эффекты чаще всего связаны с начальной дозой медикамента и ее титрацией. Следует отметить, что временное снижение дозы и повторная титрация могут уменьшить их появление вновь. Однако у многих пациентов обнаруживается тенденция к толерантности к побочным явлениям. Со временем иногда наблюдаются потеря веса, слабость и анорексия, вызываемые иХЭ, поэтому члены семьи могут не распознать их.

Нежелательные эффекты иХЭ сравнивались в ходе немногих испытаний (Schneider, 2009). Больше побочных действий отмечалось при непосредственном сравнении доз донепезила 23 и 10 мг/сут, среди которых тошнота и рвота (Gill et al, 2009). Меньшее количество побочных реакций наблюдалось при трансдермальном использовании ривастигмина по сравнению с пероральным его приемом.

Частота возникновения анорексии варьировала от 8 до 25% при применении высоких доз иХЭ по сравнению с 3-10% при приеме плацебо, что также может зависеть от дозировки. Подобным образом в клинических испытаниях отмечались различия в доле пациентов с потерей веса (то есть более 7% массы тела) – 10-24% по сравнению с 2-10% в группе плацебо.

Прежде чем назначить иХЭ, следует ознакомиться с общими предостережениями, перечисленными в инструкциях по медицинскому применению препаратов. Они включают увеличение желудочной секреции, повышение риска желудочно-кишечных кровотечений, особенно если пациент одновременно принимает противовоспалительные средства, синусовую брадикардию, в частности у лиц со слабостью синусового узла или другими видами задержки экстравентрикулярной проводимости, обострение обструктивных заболеваний легких и астмы, задержку мочи и риск судорог. Кроме того, иХЭ могут пролонгировать действие мышечных релаксантов типа сукцинилхолина.

Безопасность долгосрочного применения иХЭ

Следует подчеркнуть, что долговременная безопасность иХЭ не изучалась систематическим образом. Однако по данным Канадского анализа назначений и медицинской документации было указано, что пациенты при приеме иХЭ (преимущественно донепезила) почти в два раза чаще, чем другие больные деменцией, не принимавшие этих препаратов, госпитализировались в связи с обмороками. Помимо этого, у таких больных наблюдалось повышение риска брадикардии на 69%, риска необходимости имплантации водителя ритма на 49% и риска переломов бедренной кости на 18% (Farlow et al., 2010). Абсолютная частота возникновения таких последствий составляет около 2% на каждый год лечения. Это означает, что один из каждых 50-100 пациентов будет в течение года госпитализирован в связи с обмороком.

Эффективность иХЭ

Большинство исследований эффективности лекарственных средств при БА включали пациентов с легкой или умеренной тяжестью БА и длились три или шесть месяцев. Кроме того, в испытаниях донепезила было показано положительное действие препарата у пациентов с тяжелой БА.

В кокрановском обзоре Briks (2006) прием медикаментов ассоциировался с общим улучшением среднего значения по когнитивной субшкале шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-сog) на 2,4 балла (диапазон – 1,1-3,9) через шесть месяцев по сравнению с плацебо. Абсолютное среднее улучшение в результате лечения в сравнении с исходными показателями было в диапазоне от ухудшения или отсутствия изменений до 1,9 балла по шкале ADAS-сog (рис. 1). Такое отличие составляло 10% или менее от значений шкалы согласно методу перетестирования (тест-ретест). Хотя состояние некоторых пациентов существенно улучшилось при использовании иХЭ, были случаи более значительного ухудшения по сравнению с группой плацебо. Прекращение приема иХЭ объяснялось побочными эффектами, частота которых была большей по сравнению с таковой в группе плацебо. Непереносимость в начале лечения могла быть более выраженной, чем при длительной терапии, по крайней мере, это касается тошноты и рвоты.

В силу дизайна проведенных испытаний и умеренной эффективности препаратов, сложно выделить отдельных пациентов с терапевтическим ответом, особенно с улучшением по шкале ADAS-сog, составляющем хотя бы 2 балла. В целом использование иХЭ подразумевает балансирование между ожиданием пользы и потенциальными побочными эффектами, связанными с медикаментами, и заслуживает должного клинического внимания.

Ингибиторы ХЭ при тяжелой БА

Донепезил является единственным иХЭ, в инструкции которого уделяется особое внимание его использованию при тяжелой БА (10 баллов и ниже по шкале MMSE). Доказательства действия препарата основываются на результатах трех рандомизированных клинических испытаний продолжительностью шесть месяцев (McArthur et al., 2010). Так, наблюдалось умеренное улучшение в несколько баллов по шкале тяжелого ухудшения (SIB) с диапазоном значений от 100 до 0 (Schmidt et al., 1997). Кроме того, после того как пациент с умеренно тяжелой БА принимал донепезил с замедленным высвобождением в дозе 10 мг/сут, как минимум, в течение трех месяцев, и у клинициста возникли сомнения в ее пользе, стали чаще использовать препарат по 23 мг/сут. Следует отметить, что только в одном клиническом испытании была задокументирована его эффективность.

Помимо прочего, 1467 пациентов с БА (оценки по MMSE – от 20 до 0 баллов), леченные донепезилом с замедленным высвобождением в дозе 10 мг/сут, были рандомизированы для применения 23 мг/сут на протяжении шести месяцев или продолжения приема 10 мг/сут (Gill et al., 2009). Значимые различия между препаратом и плацебо по шкале SIB, составлявшие в среднем 2,2 балла, не поддерживались оценкой по шкале клинического впечатления (CGI). Более того, уровень прекращения испытания был существенно выше в группе 23 мг/сут по сравнению с 10 мг/сут (30 vs 18%). В результате дополнительный анализ выявил, что среди тяжелых пациентов действие препарата было несколько более выраженным – 3,1 балла, а значимость различий по CGI равна 0,09.

Применение донепезила с замедленным высвобождением в дозе 23 мг/сут было одобрено FDA несмотря на то, что два эксперта не дали свое согласие. Поскольку в настоящее время производятся генерики донепезила, продажи брендового препарата превышают продажи первых и агрессивно рекламируются. Таким образом, клиницистам следует быть осторожными и не использовать генерики донепезила по 20 мг вместо брендовой дозы 23 мг, поскольку эти формы отличаются друг от друга.

Способ применения иХЭ

Донепезил в основном назначают в дозе 5 мг/сут, которую спустя четыре недели можно увеличить до 10 мг/сут. Эффективными являются обе дозы, однако при непосредственном сравнении групп пациентов 10 мг/сут оказывали несколько большее положительное действие. Донепезил с замедленным высвобождением по 23 мг/сут показан при умеренной и тяжелой БА, но только больным, которые ранее принимали 10 мг/сут, как минимум, на протяжении трех месяцев.

Начальная доза ривастигмина составляет 1,5 мг два раза в день с приемом во время еды и через три недели повышается до 3 мг дважды в день. Необходимо отметить, что применение более высоких доз сопряжено с большей эффективностью. Трансдермальный пластырь сначала назначают по 4,6 мг/сут (5 см2) и через четыре недели повышают до 9,5 мг/сут (10 см2) при хорошей переносимости. Недавно было одобрено использование пластыря по 13,3 мг (15 см2), позволяющего спустя четыре недели увеличить дозу с 9,5 мг. Поддерживающими дозами являются 4,6, 9,5 или 13,3 мг/сут.

Начальная доза галантамина составляет 4 мг дважды в день, которая повышается через четыре недели до 8 мг два раза в день при хорошей его переносимости. Начальная доза галантамина с замедленным высвобождением составляет 8 мг/сут и спустя четыре недели увеличивается до 16 мг/сут, а также может быть повышена до 24 мг/сут в зависимости от переносимости и пользы. Необходимо подчеркнуть, что слишком быстрое увеличение дозы всех иХЭ повышает риск побочных холинергических эффектов.

Ингибиторы ХЭ при легкой когнитивной дисфункции

Ингибиторы ХЭ не показаны для лечения легкой когнитивной дисфункции, однако на практике встречаются случаи их использования. Так, в исследовании ADNI препараты назначали половине больных, у которых в последующем был установлен диагноз БА (Schneider et al., 2011). В нескольких рандомизированных контролируемых плацебо испытаниях длительностью от двух до четырех лет пациентам при легком снижении когнитивных функций были назначены иХЭ в дозах, обычно применяемых для лечения БА. Конечной точкой являлось начало БА. Однако в двух испытаниях галантамина продолжительностью два (Winbald et al., 2008) и четыре (Feldman et al., 2007) года, а также в одном, длившемся три года (Petersen et al., 2005), не было получено положительных результатов по основной методике оценки. Помимо этого, в них наблюдались значительные побочные эффекты (обобщено в систематических обзорах: Loy, Schneider, 2006; Rschetti et al., 2007; Briks, Flicker, 2006).

Следует отметить, что отсутствие определенности в дефинициях легкого снижения когнитивных функций ограничивает выводы, которые могут быть сделаны по результатам проведенных исследований.

Мемантин

Мемантин для лечения умеренной – тяжелой БА был одобрен FDA в конце 2003 г. Препарат характеризуется умеренным антагонистическим неконкурентным сродством к N-метил-D-аспартатным (NMDA) рецепторам. Обоснованием для его использования является возможная защита от чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов, которая может иметь место при БА или быть следствием нейротоксичности, обусловленной глутаматом и кальцием.

В двух контролируемых плацебо испытаниях продолжительностью шесть месяцев были получены положительные результаты, которые являлись основанием для утверждения мемантина FDA. Так, в исследовании Reisberg (2003) прием иХЭ не был рекомендован, а Tariot et al. (2004) изучали пациентов, принимавших донепезил в течение, как минимум, шести месяцев (в среднем – 2 года), прежде чем они были рандомизированы в группы мемантина или плацебо. Однако еще в одном проведенном испытании не было показано значимого действия мемантина (van Dyck et al., 2007).

По своему дизайну испытания были схожими с таковыми иХЭ, но включали только пациентов с оценкой по шкале MMSE менее 15 баллов, что указывает на умеренную – тяжелую БА. Что касается исследований при участии лиц с легкой – умеренной БА, этот показатель составлял 10-26 баллов, а в испытаниях мемантина – 10-22 балла.

Основными методиками оценки результатов являлись SIB, шкала общей оценки функционирования (GAF) и шкала оценки уровня повседневной активности (ADLs). SIB применялась вместо ADAS-сog для определения познавательного функционирования, поскольку в дальнейшем тяжелые пациенты не могли оцениваться по шкале ADAS-сog. Несмотря на то, что результаты различались между собой, в двух из трех испытаний у лиц с умеренной/тяжелой БА стандартизированные статистические величины пользы мемантина были схожими с умеренной силой эффекта, который отмечался при изучении иХЭ у пациентов с легкой/умеренной БА.

Важно отметить, что только в одном из трех испытаний мемантина при легкой – умеренной БА, в котором был схожий дизайн с исследованиями иХЭ, было показано статистически значимое улучшение по шкалам ADAS-сog и GAF (Peskind et al., 2006). В двух других испытаниях значимые различия между препаратом и плацебо не отмечались (Bakchine, Loft, 2008; Portsteinsson et al., 2008; McShane et al., 2006). Кроме того, совокупный анализ не продемонстрировал действие медикамента при легкой/умеренной БА (Schneider et al., 2011). Именно поэтому FDA не одобрило использование мемантина у пациентов с легкой БА (Schneider et al., 2011).

В 2010 г. FDA утвердило мемантин с поддерживающим высвобождением в дозе 28 мг, однако он до сих пор не выпущен на фармрынок. Основанием для одобрения послужило контролируемое плацебо испытание (завершенное, но не опубликованное) продолжительностью шесть месяцев, включавшее 677 больных БА с оценкой по шкале MMSE 3-12 баллов. Так, отмечалось статистически значимое влияние мемантина на показатели SIB и GAF, но не ADLs. Сообщалось, что побочные эффекты были одинаковы с плацебо. В кокрановском обзоре были обобщены результаты проведенных контролируемых клинических испытаний и сделан вывод, что мемантин оказывал незначительный положительный эффект при умеренной/тяжелой БА и хорошо переносился (McShane et al., 2006).

Механизм действия

Терапевтический механизм действия мемантина неизвестен. Однако по имеющимся данным он может антагонистически воздействовать на открытые каналы NMDA-рецепторов, и, по-видимому, не обладает фармакологической активностью, пока уровень глутамата не станет высоким, что является триггером для рецепторов для открытия ионных каналов. Предполагается, что препарат входит в эти каналы, блокируя и предупреждая приток калия, деполяризацию и гиперактивность нейрона. Кроме того, мемантин может рассматриваться как модулятор глутаминергической активности. Следует отметить, что эффект мемантина при длительном приеме может потенцироваться, что коррелирует с кратковременным влиянием на память (Frankiewicz, Parsons, 1999; Martinez-Coria al., 2010).

Что касается предполагаемого долговременного действия мемантина, в продолжительных клинических испытаниях оно не проверялось.

Фармакокинетика

Мемантин хорошо абсорбируется, прием пищи не влияет на препарат. Биодоступность приближается к 100%, распространяясь по всему организму. Связывание мемантина с белками плазмы крови составляет около 45%, максимальная концентрация достигается к 3-7 часам, а период полувыведения составляет 60-80 часов. Препарат минимально метаболизируется в печени, большая его часть выделяется с мочой в неизменном виде.

Побочные эффекты

Побочные эффекты отмечаются нечасто, но могут включать головную боль, головокружение, спутанность, сонливость и галлюцинации. В клинических испытаниях частота желудочно-кишечных симптомов при приеме мемантина была ниже, чем в группе плацебо, например, диарея отмечалась в два раза реже.

Помимо прочего, действие мемантина может уменьшать холинергический эффект донепезила (хотя формально это не изучалось). По-видимому, отсутствуют побочные лекарственные взаимодействия с иХЭ.

Способ применения

Согласно инструкции по медицинскому применению мемантина, начальная доза составляет 5 мг/сут в течение первой недели, затем ее повышают на 5 мг еженедельно, пока не будет достигнута дозировка 10 мг дважды в день. Такой режим наращивания дозы обусловлен длительным периодом полувыведения препарата и высокой переносимостью.

В клинической практике мемантин применяется самостоятельно или добавляется к иХЭ, который уже длительно использовался. Некоторые клиницисты назначают мемантин вскоре после начала приема иХЭ, несмотря на отсутствие подобных указаний в инструкции препарата. Эффективность мемантина при длительном использовании неизвестна. Так, препарат не изучался дольше шести месяцев, однако на практике его назначают на неопределенно долгие периоды. В некоторых открытых наблюдениях было выявлено, что в клинических когортах пациентов одновременный прием мемантина и иХЭ смягчал течение БА (Lopez et al., 2009; Rountree et al., 2009). Однако в одном клиническом испытании и исследовании ADNI указывалось, что действие препарата снижалось через 6-12 месяцев лечения (Schneider et al., 2011; Reisberg et al., 2006; Schneider, 2006).

Таким образом, важной практической проблемой является вопрос, как долго должно продолжаться лечение, в частности у лиц с тяжелой деменцией и плохим качеством жизни, особенно если клиницист не уверен в эффекте препарата у конкретного пациента.

Церебролизин и гинкго билоба

Целесообразно остановиться также на использовании Церебролизина и стандартизированного экстракта гинкго билоба (EGb 761), лицензированных для лечения БА во многих странах. Церебролизин представляет собой комплекс пептидов, полученных из очищенного мозгового вещества свиньи. Препарат обладает нейротрофическим действием, что было доказано на доклинических моделях. Церебролизин применяется курсами в суточной дозе 10-30 мл внутривенно пять дней в течение четырех недель. Стимулирующий когнитивное функционирование эффект препарата сохраняется на протяжении трех месяцев. В нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, длившихся шесть месяцев, были продемонстрированы сопоставимые положительные результаты использования Церебролизина у пациентов с БА (Alvarez et al., 2011).

Экстракты из листьев гинкго билоба или дерева адиантума широко продаются в США в качестве пищевой добавки (Schneider, 2006). EGb 761 одобрен к применению фармакопеями некоторых стран, в частности Германии и Франции.

Обоснованием для использования экстракта гинкго билоба при БА служит применение флавоноидов и гинголидов на доклинических моделях в качестве антиоксидантов. По-видимому, EGb 761 обладает нейропротекторными свойствами, может тормозить гибель нейронов, вызываемую Aβ42, усиливает нейрогенез и ингибирует агрегацию Aβ. Однако ни одно из этих действий не было продемонстрировано у человека.

Экстракт гинкго билоба также используется для улучшения памяти у людей, не страдающих БА, однако в клинических испытаниях среди пожилых и лиц молодого возраста без снижения когнитивных функций были показаны смешанные результаты (Briks, Grimley Evans, 2009).

В кокрановском систематическом обзоре, включавшем 35 клинических испытаний, сообщалось о нестабильных доказательствах клинически значимой пользы гинкго билоба при деменции и когнитивной дисфункции (Briks, Grimley Evans, 2009). В США среди пациентов с легкой – умеренной БА было проведено одно испытание продолжительностью шесть месяцев, соответствовавшее регуляторным требованиям FDA. Так, ожидалось одобрение препарата FDA, но полученные результаты были безуспешными (Schneider et al., 2005). Помимо этого, в ходе исследования длительностью шесть месяцев, проведенного в учреждениях первичной помощи Великобритании, не удалось продемонстрировать действие препарата (McCdrney et al., 2008).

Примечательно, что в трех превентивных испытаниях EGb 761 также замедлял развитие БА и легкого снижения когнитивных функций (DeKosky et al., 2008; Vellas et al., 2006; Dodge et al., 2008), но полученные данные не были значимыми. Кроме того, в двух испытаниях катамнестическое наблюдение за 3069 и 2854 участниками без когнитивных дисфункций и с легким снижением когнитивных показателей соответственно длилось пять лет. Следовательно, существует мало доказательств того, что экстракт гинкго билоба улучшает симптомы БА или предотвращает ее.

Медицинское питание

Медицинское питание формируется для диетического ведения заболевания на основе определенных диетических требований и применяется под медицинским наблюдением (FDA, 2011). Таким образом, врачи имеют право его предписывать.

В качестве медицинского питания при БА на фармацевтическом рынке представлены триглицериды с жирными кислотами средней длины. Частичным обоснованием для их использования могут быть нарушения, возникающие в результате митохондриальных дисфункций и нарушений метаболизма глюкозы. Поэтому диета, обогащенная продуктами, превращающимися в кетоны, может оказывать терапевтическое действие путем улучшения транспорта электронов в митохондриях (Henderson et al., 2009). В рандомизированном контролируемом плацебо испытании продолжительностью 12 недель при БА наблюдалось улучшение когнитивных функций спустя шесть недель, которое, однако, проходило к 12-й неделе. В другом исследовании при легкой когнитивной дисфункции также были получены негативные результаты. Так, меры предосторожности при данном виде медицинского питания включают кетоацидоз у пациентов группы риска, в том числе при злоупотреблении алкоголем в анамнезе и плохо контролируемом сахарном диабете. Кроме того, сообщалось о желудочно-кишечных побочных эффектах.

Другим видом медицинского питания, появившимся на рынке в конце 2012 г. в Европе и Бразилии, является сочетание веществ, включающих уридин, холин, жирные кислоты омега-3, фосфолипиды, витамины группы B и антиоксиданты (Scheltens et al., 2012). Обоснованием для использования такой комбинации считается усиление развития дендритных шипиков, формирования синапсов и образования прекурсоров нейротрансмиттеров, что в конечном счете улучшает когнитивные функции. Однако в контролируемом плацебо испытании длительностью 12 недель при участии 225 пациентов с БА значимых результатов по большинству методик оценки не наблюдалось. Исследование продолжительностью 24 недели, включавшее 259 лиц с БА, согласно общей нейропсихологической оценке памяти показало статистическую тенденцию преимущества препарата перед плацебо. Помимо этого, о большем количестве побочных эффектов по сравнению с плацебо не сообщалось.

Противоречия эффективности современного лечения

Применение доступных на сегодняшний день препаратов для лечения БА связано со значительным количеством противоречий, среди которых не только их ограниченное действие и побочные эффекты, но также несоответствие потребностям многих пациентов и их родственников и фрустрация у клиницистов. В этой связи имеются два варианта: либо эти препараты являются эффективными и их следует рассматривать в качестве стандартного оказания помощи при БА, либо они неэффективны, обладают высокой стоимостью или побочными действиями. Так, например, Агентство исследований и качества здравоохранения (AHRQ) заявило, что лечение деменции иХЭ и мемантином ведет к статистически значимому, но клинически минимальному улучшению согласно оценкам когнитивных функций и общего функционирования при деменции (Raina et al., 2008). Кроме того, Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) и группа по оценке здравоохранения в 2006 г. сделали первоначальное заключение, что иХЭ могут задерживать ухудшение когнитивных функций на протяжении шести месяцев, но это не является экономически эффективным (Takeda et al., 2006; Loveman et al., 2006). Таким образом, возникает дополнительная обеспокоенность в связи с тем, что нелегко оценить испытания из-за ограничений их методологического качества, недостатка данных для обобщений, наличия сопутствующих соматических заболеваний у пациентов и трудностей интерпретации средних значений (Takeda et al., 2006).

Сравнение действия и эффективности иХЭ

Сравнение действия иХЭ с эффективностью отображено на рисунке 2 (Lindner et al., 2008). Несмотря на тенденцию, четко демонстрирующую статистическую значимость, можно наблюдать существенное перекрытие результатов между группами пациентов, принимавших препарат и плацебо. Даже те, у которых в большей степени улучшились оценки по шкале ADAS-сog, продолжают находиться в диапазоне умеренно тяжелой деменции. Это свидетельствует об умеренном действии иХЭ на когнитивные функции и не позволяет принять однозначное решение по поводу их эффективности для улучшения здоровья.

Важно отметить, что нелегко выделить конкретного больного с пользой от лечения иХЭ или мемантином, поскольку с помощью методик оценки результатов и средних показателей шкал пациенты с терапевтическим ответом не выявляются. Более того, в большинстве испытаний не принимались во внимание мнения родственников, хотя они являются важным аспектом терапевтического ответа, но упускаются при применении современных методик оценки данных (Rockwood et al., 2006).

Продолжительность лечения

Как правило, продолжительность контролируемых плацебо испытаний иХЭ составляла шесть месяцев, за небольшим исключением некоторые длились 12 месяцев или дольше. Выводы о том, что в случае эффективности препаратов в течение этого периода она будет сохраняться и в дальнейшем, возможно, неокончательны. Однако за длительный период состояние пациентов, скорее всего, ухудшается, что усложняет задачу определить, отмечалась ли у конкретного больного польза от приема препаратов.

В некоторых испытаниях продолжительностью три и шесть месяцев последующий прием иХЭ прекращался, и уровень когнитивного функционирования у пациентов в течение шести недель снова становился таким, как в группе плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что препараты обладают симптоматическим действием, а для поддержания пользы их прием необходимо продолжать.

В ряде обсервационных исследований, где использовались клинические базы данных, или открытых продолжениях клинических испытаний указывалось на то, что дальнейший прием иХЭ на протяжении, как минимум, одного года задерживал помещение пациентов в дома сестринского ухода по сравнению с не принимавшими или не переносившими препараты. Это касается и мемантина (Lopez et al., 2009; Rountree et al., 2009; Atri et al., 2008; Goldmacher et al., 2003). Однако данные наблюдения не являются контролируемыми, и у пациентов, продолжающих прием препаратов, не обязательно отмечается меньшее прогрессирование заболевания. Кроме того, были проведены обсервационные сравнительные исследования когорт пациентов до и после приема иХЭ (Schneider, Qizlbash, 2004). Однако их результаты контрастируют с таковыми продолжительных контролируемых испытаний при участии лиц с легкой когнитивной дисфункцией, исследования ADNI и австралийского исследования баз данных биомаркеров и образа жизни, где прием иХЭ длительное время ассоциировался с более быстрым когнитивным ухудшением (Schneider et al., 2011; Sona et al., 2011). Таким образом, вопрос о необходимости продолжительного лечения иХЭ остается открытым.

Реакция на отмену иХЭ или мемантина

У некоторых пациентов отмена иХЭ ассоциируется с ухудшением когнитивного функционирования и спутанностью. Такой эффект наблюдался в клинических испытаниях, в которых прием донепезила прекращался после фиксированного периода 12 недель, и участников рандомизировали для продолжения приема препарата или плацебо, а также если больные переставали принимать донепезил после шести месяцев лечения (Holmes et al., 2004). Однако следует отметить, что ухудшение поведения и спутанность не являются частыми в клинической практике после прекращения приема препарата. Только в 19-23% случаев прием донепезила или ривастигмина продолжается более одного года, а треть пациентов прекращают их принимать в течение двух месяцев (Mouskopf et al., 2005).

В клиническом испытании при участии пациентов с тяжелой БА постепенное уменьшение дозы и отмена донепезила после поддерживающего лечения обычно выполнялись спустя 2-3 года после формальной проверки препарата.

Кроме того, проводились сравнения отмены донепезила и одновременного начала использования мемантина или без приема последнего (Schneider, 2012). На протяжении одного года катамнестического наблюдения дальнейший прием донепезила ассоциировался с лучшими оценками когнитивного функционирования и повседневной активности, а добавление мемантина при его отмене было более предпочтительным, чем только применение донепезила. Однако многие пациенты прекращали принимать донепезил. Примечательно, что только половина больных группы донепезила продолжала лечение на протяжении года катамнестического наблюдения. Это указывает на то, что многие пациенты плохо отвечают на продолжение приема донепезила, по крайней мере, в условиях двойного слепого исследования.

Таким образом, приведенные результаты свидетельствуют о том, что врач должен принимать решение, продолжать ли прием препарата или постепенно снизить дозу и отменить его, если он не уверен в пользе дальнейшего его применения (Schneider, 2012).

Лечение нарушений поведения

Доказательную базу по использованию иХЭ и мемантина для лечения нарушений поведения составляют дополнительные анализы рандомизированных испытаний по отдельным пунктам шкал, касающихся оценки поведения. Так, при обобщенном анализе 14 испытаний иХЭ, где изучалось влияние препаратов на поведение, только в трех наблюдался их значимый, но невыраженный эффект (Rodda et al., 2009). В другом метаанализе также сообщалось о значимом, но невыраженном влиянии иХЭ и мемантина на поведение у пациентов с легким снижением когнитивного функционирования и отсутствии эффекта при более тяжелом ухудшении (Campbell, 2008). Следует подчеркнуть, что факт того, что пациенты с расстройствами поведения не включаются в исследования или исходный их уровень является низким, ограничивает возможность сделать вывод о клиническом действии препаратов.

В одном рандомизированном контролируемом плацебо испытании проспективно оценивалось влияние донепезила на улучшение поведения у пациентов с клинически выраженной ажитацией. В итоге препарат не повышал когнитивное функционирование, его эффект не превосходил плацебо и был умеренным (Howard et al., 2007). Помимо этого, в рандомизированном контролируемом испытании со схожим дизайном прием донепезила также не оказывал влияние на нарушения поведения (Fox et al., 2012).

Обзор препаратов для лечения БА, находящихся в стадии разработки

В течение двух последних десятилетий продолжается изучение БА, но, несмотря на существенный прогресс в понимании патогенетических процессов, связанных с этим заболеванием, новые виды практического лечения по-прежнему не определены. К 2008 г. было выявлено 172 экспериментальных препарата, прошедшие 1-3-ю фазу разработки. К сожалению, разработка половины из них к настоящему времени прекращена, что в целом обусловлено проблемами с их действием и безопасностью (Lindner, 2008).

Фенотипическая гетерогенность и разнообразность проявлений заболевания подразумевают существование многих потенциальных терапевтических мишеней. Множество препаратов, которые разрабатываются в настоящее время, можно сгруппировать в соответствии с подходами, направленными на Aβ- и тау-протеины, нейротрофические, нейропротекторные и нейрорецепторные механизмы. На сегодняшний день доминантными областями исследований являются следующие мишени: Aβ, нейрональные никотиновые рецепторы и подтип рецепторов серотонина.

Регуляторные требования

Регуляторные критерии для выпуска на фармрынок симптоматических и модифицирующих видов терапии требуют подтверждения улучшения когнитивных функций, повседневной активности и общего улучшения в целом по сравнению с плацебо, а также безопасности их применения (Schneider, 2008). Для программ разработки препаратов фармацевтические компании планируют объективные стандартные протоколы, которые включают пациентов с легкой или умеренной БА и использование стандартных методик оценки результатов (например, шкалы ADAS-сog) (Moch et al., 1997), шкал оценки повседневной активности, тяжести и общей оценки состояния, независимо от того, изучается кратковременная или долговременная эффективность.

Гипотеза амилоидного каскада

Гипотеза амилоидного каскада является наиболее исследуемой концептуальной схемой БА, которая ощутимо влияет на разработку препаратов (Hardy, Allsop, 2011). Суть ее состоит в том, что отложение Aβ ведет к фосфорилированию тау-протеинов, формированию клубочков и гибели нейронов (Hardy, Selkoe, 2002). Патологическое и клиническое проявление БА является результатом увеличения продукции и/или уменьшения клиренса различных Aβ-пептидов, в процессе чего мембранный нейрональный прекурсор амилоида в одной или нескольких из своих форм запускает патогенез образования Aβ (Golde et al., 2011; Hardy, Selkoe, 2002). Хотя Aβ40 считается самым распространенным Aβ-пептидом, Aβ42 и, возможно, несколько других амилоидных пептидов имеют большую способность к агрегации в олигомеры, фибриллы и отложения амилоида, которые, как предполагается, токсичны. Амилоидные бляшки, протофибрилы, олигомеры и мономеры, формирующиеся из Aβ, могут отвечать за патогенетическое проявление заболевания. Например, Aβ-олигомеры подвергают токсическому воздействию синапсы, а фибриллы Aβ-бляшек обладают провоспалительным и нейротоксическим действием.

Антиамилоидные подходы

Существует несколько экспериментальных подходов, целью которых является Aβ, а именно модуляция продукции этого белка, торможение его агрегации, усиление распада и использование пассивной и активной иммунизации для выработки антител, мишень которых Aβ и его устранение. К сожалению, хотя несколько препаратов продемонстрировали активность по отношению к указанным мишеням, их клиническое действие не было значимым. В 2011 и 2012 гг. сообщалось о двух негативных испытаниях ингибитора γ-секретазы семагацестата и авагацестата, а также нескольких негативных исследованиях моноклональных антител бапинеузумаба и соланезумаба. Другие Aβ-антитела и вакцины, модуляторы γ- и ингибиторы β-секретазы продолжают проверяться. Кроме того, проверку проходят методы модификации или усиления функций аполипопротеина E4, улучшающего клиренс Aβ в мозге (Castellano et al., 2011). В настоящее время несколько клинических примеров продемонстрировали возможность снижения содержания Aβ в мозге, но уменьшение продукции или количества фибрилл либо бляшек не ассоциируется с явным клиническим улучшением, а в некоторых ситуациях может приносить вред (Holmes et al., 2010; Rinne et al., 2010; Gilman et al., 2005; Salloway et al., 2009; Ostrovitski et al., 2011).

Тау-протеин при БА

Нейрофибриллярные клубочки, характерные для БА, коррелируют с клинической тяжестью деменции (Blessed et al., 1968). Клубочки представляют собой агрегацию и аккумуляцию гиперфосфорилированных форм микротубулярных тау-протеинов. Связанный с микротубулами растворимый тау-протеин поддерживает аксональный транспорт. Гиперфосфориляция тау-протеинов может разрушать микротубулы и нарушать аксональный транспорт, что ведет к формированию растворимых тау-агрегатов и нерастворимых спаренных спиральных филаментов, которые играют роль в нейродегенерации.

Современная гипотеза развития БА состоит в том, что данная патология начинается с «предварительных» клубочков в проксимальных аксонах норадренергических нейронов голубого пятна, распространяющихся от нейрона к нейрону и транссинаптического транспорта тау-агрегатов к обонятельному кортексу, гиппокампу и неокортексу (Braak et al., 2011). Эта гипотеза кросснейронального распространения прионоподобных протеинов подразумевает несколько интервенций, целями которых являются тау-протеины и малые молекулы, а мишенями – системы моноаминов среднего мозга.

Терапевтические стратегии с применением антител анти-тау

Диапазон терапевтических подходов, находящихся в стадии разработки, включает ингибирование тау-киназ, усиление активности фосфатазы для повышения стабильности микротубул, блокирование или ингибирование тау-гиперфосфорилирования, тау-агрегации и формирования филаментов и усиление клиренса агрегатов с помощью препаратов и антител. Несколько таких стратегий перешли от доклинических ко второй фазе клинических испытаний (Boutajangout et al., 2011; Fuentes, Catalan, 2011). Патология тау-протеинов не является специфичной для БА и встречается при некоторых других расстройствах, включая фронтотемпоральную деменцию, кортикобазальную дегенерацию и прогрессирующий надъядерный паралич. Таким образом, все подходы с применением антител анти-тау следует рассматривать для всех таупатий.

Другие подходы и малые молекулы

Мишенями большинства подходов с вовлечением малых молекул являются нейротрансмиттерные рецепторы. В их число входят агонисты или модуляторы нейрональных никотиновых рецепторов, препараты, антагонистически воздействующие на серотониновые, гистаминовые (H3) рецепторы, усиливающие метаболизм средства, ингибиторы фосфодиэстеразы 4-го типа, модуляторы ГАМКА-рецепторов, ингибиторы МАО типа B и 2-я группа метаботропных ингибиторов рецепторов глутамата. Некоторые из этих препаратов в доклинических исследованиях продемонстрировали влияние на распад Aβ или активность секретазы. Например, α7-модуляторы никотиновых рецепторов могут усиливать холинергическую функцию и влиять на Aβ. Антагонисты H3-рецепторов воздействуют на пресинаптические H3-ауторецепторы и усиливают высвобождение холинергичеких и моноаминергических нейротрансмиттеров, что на доклинических моделях ассоциировалось с улучшением когнитивных функций. Вторая группа метаботропных ингибиторов рецепторов глутамата может совмещать влияние на когнитивные функции и уменьшение содержания Aβ42.

Проблемы при разработке эффективных препаратов

При разработке эффективных видов лечения для БА отмечаются неопределенность и недостаточная валидность мишеней для препаратов и молекул, что затрудняет проведение результативных клинических программ. Определение валидных мишеней для лекарственных средств требует лучшего понимания патогенетических процессов, приводящих к заболеванию. Например, амилоидный каскад может быть хорошо понятен, и мишени его различных компонентов являются очевидными. Несмотря на это, по-прежнему отсутствуют эффективные интервенции в данной области. Более того, хотя амилоидный каскад прочно связан с БА, он все еще не может быть значимой терапевтической мишенью.

Барьеры на пути разработки эффективных препаратов для терапии БА включают современные трансляционные модели от животных к человеку (то есть действие у мышей не прогнозирует таковое у людей), разнообразные проявления заболевания и многочисленные патологические мишени для новых средств. Вероятно, успешными окажутся испытания новейших профилактических подходов, ранних вмешательств, интервенций, направленных на отдельные клинические и биологические подтипы БА и небольшие испытания фазы 2а. Предполагается, что многие из них будут неудачными, поскольку большинство экспериментальных препаратов не работают.

Выводы

В настоящее время для лечения БА применяются иХЭ и мемантин. Витамины, пищевые добавки и экстракт гинкго билоба не продемонстрировали свою эффективность. Помимо этого, ни одна из фармакологических стратегий не показала превентивного или сдерживающего действия на начало легкой когнитивной дисфункции или деменции при БА.

Важно отметить, что разработка новых препаратов, целью которых главным образом является амилоид, оказалась безуспешной. Другие экспериментальные подходы, показавшие некоторую эффективность в ранней фазе разработки, включают малые молекулы, воздействующие на участки никотиновых и серотониновых рецепторов. Мишенями нескольких подходов в данный момент являются тау-протеины.

В связи с тем, что имеется много неподтвержденных мишеней медикаментозной терапии БА, в ходе экспериментальной разработки препаратов встречается множество проблем. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что на разработку препаратов влияют изменения диагностических критериев БА и ее продрома, а также использование диагностических, прогностических и предиктивных биомаркеров и фармакологических вмешательств до появления когнитивных симптомов.

Подготовил Станислав Костюченко