Сравнение эффективности карбамазепина, прегабалина и α-липоевой кислоты у пациентов с диабетической нейропатией

Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) – частое специфическое осложнение длительно протекающего сахарного диабета (СД). Распространенность ДПН варьирует в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота нейропатии, определяемой на основании жалоб и симптомов, составляет около 25%, а при проведении электромиографического исследования – практически 100% у больных СД. Для лечения данной патологии используют различные группы лекарственных средств, однако объективной оценки, какой из препаратов наиболее эффективен, не получено. Patel et al. провели масштабное исследование, в котором сделали попытку сравнить эффективность и безопасность карбамазепина, прегабалина и α-липоевой кислоты у пациентов с ДПН. Полученные результаты изложены в статье «A study of the use of carbamazepine, pregabalin and alpha lipoic acid in patients of diabetic neuropathy», опубликованной в Journal of Diabetes & Metabolic Disorders (2014; 13: 62).

Диабетическая периферическая нейропатия – распространенное осложнение длительно протекающего СД 1-го и 2-го типа. Зачастую к моменту установления диагноза 10% пациентов уже испытывают боль, и приблизительно у 50% эти осложнения отмечаются через 25 лет от начала заболевания (Fedele et al., 1997). Нейропатии характеризуются прогрессирующим поражением нервных волокон как соматической, так и вегетативной нервных систем. Клинические проявления ДПН весьма разнообразны. Так, пациенты могут предъявлять жалобы от парестезий до инвалидизирующей нейропатии и нарушений ритма сердца. Механизмы, приводящие к повреждению нервных окончаний, включают постоянную гипергликемию, микроциркуляторную недостаточность, оксидативный и нитрозирующий стресс, нейротрофические нарушения и аутоиммунную деструкцию нервов. ДПН является ведущей причиной госпитализации при СД и нетравматических ампутаций (Pirat, 1977; Boulton et al., 2005). Данное заболевание также приводит к серьезной физической инвалидизации, ухудшению качества жизни, высокой смертности и ежегодным экономическим затратам, составляющим около 22 млрд долларов (Vileikute et al., 2005; Boulton et al., 2005; ADA, 2014).

Для оценки эффективности различных терапевтических средств было проведено множество рандомизированных клинических испытаний, но их результаты неутешительны, что, вероятно, обусловлено сложностью механизмов патогенеза ДПН (Boulton et al., 2005; Pop-Busui et al., 2006). Поэтому эффективное лечение ДПН, кроме контроля гипергликемии, по-прежнему отсутствует (Ohkubo et al., 1995; DCCTR Group, 1993). Следует отметить, что до настоящего времени с различной степенью успеха использовались несколько препаратов, в том числе антидепрессанты, главным образом трициклические (ТЦА), и противоэпилептические средства, такие как карбамазепин, габапентин, прегабалин, ламотриджин, вальпроат натрия и топирамат. В дополнение, существуют данные о пользе других препаратов, среди которых α-липоевая кислота, баклофен, леводопа, меткобаламин и бупропион. Многие из этих медикаментов, применявшихся для лечения ДПН, не сравнивались между собой. Более того, окончательные результаты многих исследований варьировали, что затрудняло сравнение данных видов лечения (Huizinga, Peltier, 2007). В связи с этим цель исследования Patel et al. состояла в сравнении эффективности и безопасности карбамазепина (широко применявшегося ранее), прегабалина (предпочитаемого в настоящее время) и α-липоевой кислоты (новейшего препарата) при ДПН.

Материалы и методы исследования

Это проспективное обсервационное исследование было проведено в амбулаторном отделении лечения сахарного диабета на базе университетской клиники, где оказывают высококвалифицированную многопрофильную помощь (четвертого уровня) пациентам с осложненной патологией. Исследование длилось 21 месяц – с октября 2010 г. по июнь 2012 г., период катамнестического наблюдения составил шесть месяцев. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от назначенного лечения. Так, больные ДПН, вошедшие в I группу, получали карбамазепин, во II группу – прегабалин, в III группу – α-липоевую кислоту. При включении пациентов в исследование учитывались демографические данные, проявления симптомов, анамнез СД и лабораторные тесты (сахар крови натощак, сахар крови после еды и гликированный гемоглобин). Помимо этого, было проведено несколько тестов для оценки тяжести ДПН и ее изменения в ответ на лечение. Перед началом исследования и один раз в месяц на протяжении периода катамнестического наблюдения интенсивность боли определяли с помощью визуальной аналоговой шкалы (VAS), шкалы симптомов диабетической нейропатии (DNS) и шкалы оценки диабетической нейропатии (DNE). Также измерялась скорость нервной проводимости (NCV) перед началом исследования, а затем через три и шесть месяцев.

VAS представляет собой горизонтальную линию с градацией от 0 («отсутствие боли») до 10 («невыносимая боль») (Dauphin et al., 1999). DNS состоит из четырех вопросов, относящихся к симптомам диабетической нейропатии. Так, во время каждого визита пациенту задавались вопросы о том, испытывал ли он любые из этих симптомов на протяжении последних двух недель. Каждый положительный ответ на вопрос засчитывался как 1 балл, а отрицательный – как 0 баллов. Общая оценка (из максимально возможной в 4 балла) в ≥ 1 балл указывала на наличие диабетической нейропатии (Meljer et al., 2000). DNE включает в себя восемь параметров, два из которых оценивают мышечную силу, один – сухожильные рефлексы и пять – состояние чувствительности. У каждого пациента была составлена общая оценка (из максимально возможной в 16 баллов), и у тех, кто набрал  >  3 баллов, диагностировалась диабетическая нейропатия (Meljer et al., 2000). NCV оценивалась для большеберцового и малоберцового нервов на обеих нижних конечностях.

Результаты каждого теста сравнивались с исходными значениями и между группами с помощью теста точности Фишера и дисперсионного анализа (ANOVA). Также фиксировались и анализировались побочные реакции лечения.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

Всего в исследовании принял участие 101 пациент, из которых 96 человек (44 мужчины и 52 женщины) завершили его, а пятеро выбыли во время катамнестического наблюдения по причине несоблюдения предписанного лечения. Средний возраст больных в I группе (карбамазепин) составил 54,5 ±  8,3 года, во II (прегабалин) – 54,8 ±  7,2 года и в III (α-липоевая кислота) – 57,3 ±  8 года. Средняя продолжительность СД была 10,43 ±  3,42 года (без статистически значимых различий между группами). Гипогликемические средства перорально принимал 51 пациент, инсулин – 12, оба вида лечения – 33. Чаще всего СД сопутствовала артериальная гипертензия (n =  47). Наиболее распространенным симптомом СД перед началом исследования была полиурия (78,8, 84,3 и 70,9% случаев в каждой группе соответственно), за ней следовала полидипсия (45,4, 34,3 и 45,2% соответственно). В каждой группе к окончанию испытания отмечалось значимое уменьшение (p <  0,05) количества пациентов с полиурией (57,7, 77,7 и 59,1% в каждой группе соответственно) и полидипсией (93,3, 72,7 и 78,6% соответственно). Перед началом исследования самым частым симптомом ДПН была жгучая/зудящая боль в одной или обеих нижних конечностях, о чем сообщали все пациенты. Следующим распространенным симптомом были колющие ощущения в одной или обеих нижних конечностях: в I группе – у 72,8% больных, во II – у 81,3% и в III – у 71%. Уменьшение симптомов ДПН отмечалось у всех участников исследования, однако сравнительно быстрее оно достигалось у пациентов II группы (прегабалин), начиная с первого визита в период катамнестического наблюдения. Во всех трех группах также наблюдалось значимое (p <  0,05) улучшение показателей глюкозы крови натощак, глюкозы крови после еды и гликированного гемоглобина, начиная с первого или второго визита в период катамнестического наблюдения, которое сохранялось до окончания исследования.

Боль

Тяжесть боли по шкале VAS оценивали в 0 баллов как  «отсутствие боли», 1-2 – «легкая», 3-4 – «умеренная», 5-6 – «тяжелая», 7-8 – «очень тяжелая» и 9-10 – «невыносимая боль». Перед началом исследования во всех трех группах отсутствовали пациенты с показателем «отсутствие боли» или «невыносимая боль». У значительного количества больных (p <  0,05) I группы «отсутствие боли» отмечалось начиная с третьего визита, II группы – с первого и III группы – со второго. Дальнейший анализ пациентов с оценкой «отсутствие боли» выявил более высокий уровень улучшения во II группе (p  <  0,05) по сравнению с другими к четвертому визиту, тогда как различия между I и III группами были незначимыми. К окончанию исследования существенно сократилось количество больных с «умеренной», «тяжелой» и «очень тяжелой» болью (по сравнению с исходными значениями), но скорость и величина этого уменьшения была наилучшей во II группе (прегабалин).

Симптоматическое улучшение

На каждом катамнестическом визите подсчитывали число пациентов в каждой группе с показателем в 0 баллов по шкале DNS, что указывало на отсутствие симптомов диабетической нейропатии. Практически одинаковое количество участников в каждой группе имели 0 баллов к окончанию исследования. Однако если говорить о скорости наступления улучшения, во II группе наблюдался лучший терапевтический ответ по сравнению с I и III. Различия в улучшении между II группой и I и III группами были статистически значимыми (p <  0,05).

Ослабление симптомов ДПН

Оценка по шкале DNE < 3 баллов рассматривалась как отсутствие ДПН. В период катамнестического наблюдения пациентов с показателем < 3 баллов не выявлено. Значимое улучшение (p <  0,05) было очевидным только во II группе к пятому и шестому катамнестическим визитам (6 и 8 из 32 пациентов соответственно). Исследователи выявили, что количество пациентов без ДПН (< 3 баллов) было значимо большим во II группе, чем в I и III. Статистически недостаточно значимые различия были выявлены между I и III группами. Таким образом, полученные результаты указывают на то, что ослабление ДПН было более существенным при назначении прегабалина по сравнению с карбамазепином и α-липоевой кислотой.

Скорость нервной проводимости

Следует отметить, что NCV не улучшалась ни на третьем, ни на шестом месяце катамнестического наблюдения. Следовательно, это свидетельствует о том, что ни один из испытуемых препаратов не оказывал влияние на патофизиологические изменения при ДПН.

Корреляция между уровнем гликемии и степенью ДПН

В ходе исследования также изучалась корреляция между контролем уровня гликемии (глюкозы крови натощак) и параметрами ДПН (по шкалам VAS, DNS и DNE). В итоге только в I группе отмечалась значимая (p <  0,05) связь между глюкозой крови натощак и оценками VAS: коэффициент корреляции (r) 0,35, 95% доверительный интервал 0,01-0,6 и коэффициент детерминации (r [2]) 0,12. То есть стабилизация и снижение уровня глюкозы крови натощак коррелировали с улучшением по шкале VAS у пациентов, находившихся на лечении карбамазепином.

Что касается безопасности, медикаментозная терапия хорошо переносилась во всех группах. Так, сообщалось только о трех побочных реакциях за период проведения исследования. У двух пациентов, принимавших карбамазепин, развилась сыпь, у одного при приеме прегабалина – сомноленция. Эти нежелательные эффекты не были серьезными и не стали причиной прекращения исследования, а пациенты полностью выздоровели.

Обсуждение

ДПН – частое осложнение длительно протекающего СД, поражающее до 50% пациентов (Tesfaye et al., 2010). Средний возраст участников исследования (n =  96) составил 55,28 ±  7,85 года и был сопоставим с таковым в других испытаниях (Dyck et al., 1999; Dutta et al., 2005; Pradeepa et al., 2008). Сообщалось, что с увеличением продолжительности СД возрастали также распространенность и тяжесть нейропатий среди пациентов. В среднем СД в данном исследовании длился 10 лет (Pradeepa et al., 2008; Janghorbani et al., 2006). Согласно ADA (2002), роль контроля гликемии в развитии и прогрессировании ДПН поддерживается доступными доказательствами. Необходимо отметить, что в ходе исследования наиболее частой жалобой у пациентов была жгучая/зудящая боль в одной или обеих нижних конечностях. Колющие ощущения регистрировались несколько реже, также были случаи неустойчивости при ходьбе и онемения различных участков кожи. В разные моменты катамнестического наблюдения во всех группах отмечалось значимое уменьшение (p < 0,05) жгучей/зудящей боли и колющих ощущений. Следует подчеркнуть, что пациенты, получавшие лечение прегабалином, демонстрировали наилучший терапевтический ответ в сравнительно кратчайшие сроки. Кроме того, в исследовании Lesser et al. (2004) и метаанализе семи рандомизированных испытаний Freeman et al. (2008) сообщалось о сопоставимых результатах раннего и устойчивого улучшения при приеме прегабалина.

С целью объективизации полученных результатов авторы исследования провели несколько специализированных тестов, для того чтобы оценить состояние периферических нервных окончаний. Так, измеряли NCV и выраженность болевого синдрома с помощью шкал VAS и DNS.

VAS является надежным валидизированным и широко используемым методом для определения интенсивности боли (Bodian et al., 2001). Полученные результаты по VAS подтверждают описанные выше клинические наблюдения о боли при ДПН. Полное устранение боли следует рассматривать как наиболее важный фактор, чем просто уменьшение ее интенсивности со временем. В процессе наблюдения было выявлено, что количество больных с показателем «отсутствие боли» значимо увеличивалось (p <  0,05) с каждым катамнестическим визитом во всех трех группах. Однако улучшение по шкале VAS и число пациентов с «отсутствием боли» были сравнительно более значимыми при приеме прегабалина.

Кроме того, оценка по шкале DNS также валидна, чтобы использовать ее с прогностической целью (Meijer et al., 2000). Количество пациентов, которые имели 0 баллов (отсутствие симптомов) по DNS, было схожим при использовании прегабалина и α-липоевой кислоты (78 vs 74%). Так, полученные результаты указывают на то, что хотя прием прегабалина ассоциируется с более быстрым улучшением, терапевтически оно равно таковому при применении α-липоевой кислоты. Альфа-липоевая кислота оказывает менее значимый эффект по сравнению с прегабалином в отношении боли, однако благодаря противовоспалительному и антиоксидантному действию она играет немалую роль в улучшении симптомов ДПН.

Подводя итоги, можно отметить, что снижение боли по шкале VAS являлось более значимым при приеме прегабалина по сравнению с α-липоевой кислотой и карбамазепином. Однако уменьшение симптомов по шкале DNS для прегабалина и α-липоевой кислоты было одинаковым. Карбамазепин демонстрировал худший уровень и масштаб действия.

Шкала DNE также является валидизированным и общепринятым методом скрининга ДПН (Dyck et al., 1988). Оценивать состояние таких пациентов с помощью этого чувствительного метода можно быстро и легко в условиях клинической практики. Высоким считается и его прогностическое значение как для скрининга, так и для определения прогноза диабетической нейропатии (Meijer et al., 2000). Общая оценка > 3 баллов (из максимальных 16) рассматривается как наличие ДПН. Перед началом исследования средние показатели по DNE во всех трех группах составляли восемь баллов. Количество пациентов с оценкой в < 3 балла (отсутствие ДПН) статистически значимо возрастало только в группе прегабалина. Это указывает на превосходство прегабалина над другими препаратами. Следует отметить, что причина улучшения при приеме прегабалина может быть обусловлена его комплексным механизмом действия, что определяет его также как противоэпилептическое и противотревожное средство. Более того, дополнительное действие препарата на ЦНС может положительно влиять на улучшение показателей шкалы DNE. Карбамазепин также воздействует на ЦНС, однако ассоциировался с меньшим улучшением по сравнению с прегабалином. Здесь можно отметить, что карбамазепин оказывает эффект на натриевые каналы, тогда как прегабалин – на кальциевые. Действие на кальциевые каналы стимулирует высвобождение различных нейромедиаторов в ЦНС и может обусловливать лучшее влияние прегабалина (Hamandi, Sander, 2006). Однако несмотря на отсутствие центрального действия у α-липоевой кислоты, этот препарат также показал клиническую эффективность, которая была лучше, чем у карбамазепина, что, вероятно, связано с его дополнительным противовоспалительным и антиоксидантным действием (Brasier et al., 2006; Shay et al., 2008). Таким образом, на основании полученных данных по шкале DNE клинически значимое улучшение чувствительности, рефлексов и мышечной силы у пациентов с ДПН наблюдалось при приеме прегабалина.

В процессе исследования у пациентов с ДПН также проверяли NCV, которая является самым чувствительным и специфичным показателем для выявления ДПН. Использование NCV рекомендуется при ранней диагностике и в ходе катамнестического наблюдения (Kong et al., 2008). Сравнение межгруппового улучшения NCV к окончанию исследования не продемонстрировало значимых изменений. Возможно, причиной этого могла быть небольшая продолжительность периода катамнестического наблюдения – только шесть месяцев. Однако по данным Arezzo et al. (2008) об отсутствии улучшения NCV сообщали и другие исследователи. С другой стороны по итогам метаанализа α-липоевой кислоты Han et al. (2012) было показано значимое улучшение NCV при использовании высоких доз (300-600 мг внутривенно). Что касается исследования Patel et al., α-липоевую кислоту перорально назначали в дозе не более 200 мг/сут.

Важно также подчеркнуть, что о сильной корреляции между контролем гликемии и диабетической нейропатией сообщалось в различных испытаниях (ADA, 2002). В исследовании Patel et al. взаимосвязь значимого улучшения (p <  0,05) по различным методикам оценки диабетической нейропатии (VAS, DNS и DNE) и контроля гликемии отмечалась отдельно для всех трех видов лечения. Это указывает на то, что уменьшение симптомов ДПН может быть обусловлено повышением контроля гликемии при приеме гипогликемических препаратов. Однако при дальнейшем анализе наблюдалась существенная корреляция между уровнем сахара крови натощак и показателями ДПН в любой из групп. Небольшим исключением была более значимая связь между уровнем глюкозы натощак и улучшением оценок по VAS у пациентов, принимавших карбамазепин. Именно поэтому стоит предположить, что уменьшение симптомов ДПН в любой из групп лечения было обусловлено не лучшим контролем гликемии, а, скорее всего, специфической терапией (карбамазепином, прегабалином и α-липоевой кислотой). Помимо этого, можно сделать вывод, что лечение, которое получали пациенты на протяжении исследования, хорошо переносилось, поскольку они сообщали о редких и легких побочных реакциях.

Выводы

Таким образом, результаты проведенного исследования указывают на то, что лечение прегабалином ассоциируется с более быстрым и стойким уменьшением симптомов ДПН. По некоторым данным, эффективность α-липоевой кислоты представляется эквивалентной прегабалину. При этом карбамазепин несколько уступал двум другим препаратам. Следовательно, вполне оправдано рекомендовать использование прегабалина в качестве первой линии лечения ДПН.

Подготовил Станислав Костюченко