скрыть меню

Современное представление о роли ГАМК в коррекции нейрокардиальной патологии

 

 

В.В. Кузнецов, М.С. Егорова,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Ноотропные препараты применяются в клинической практике более 40 лет. По определению ВОЗ, к этой группе относятся лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость головного мозга (ГМ) к агрессивным воздействиям. Термин «ноотропы» (греч. noos – разум, мышление; tropes – направление) был предложен бельгийским ученым K. Giurgea в 1972 г. для обозначения класса препаратов, положительно влияющих на интегративные функции мозга. Первым ноотропным средством был пирацетам. В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает более 30 основных препаратов данной группы [1, 4, 11].

Механизм действия ноотропов связан со способностью стимулировать окислительно-восстановительные процессы, увеличивать синтез глюкозы и аденозинтрифосфата, тем самым активируя метаболические процессы и повышая устойчивость ГМ к гипоксии [1, 3, 9]. Кроме того, ноотропы обладают мембраностабилизирующим действием, регулируя синтез фосфолипидов и белков, а также антиоксидантным и антигипоксическим. Значительную роль в механизмах действия ноотропов играет улучшение микроциркуляции в ГМ за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирование агрегации тромбоцитов [5, 12]. Эффект ряда ноотропных препаратов опосредуется через нейромедиаторные системы ГМ: моноаминергическую, холинергическую и глутаматергическую. Результатом комплексного воздействия ноотропных средств являются усиление кортикально-субкортикальных связей и повышение интегративной деятельности ГМ, что приводит к улучшению памяти, восприятия, внимания и способности к обучению. Среди ноотропных препаратов особое место занимают производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [6, 13].

Впервые ГАМК обнаружили в мозге Е. Робертс и С. Френкель в 1950 г. Главное ее свойство открыл в 1963 г. английский ученый К. Крневич. Он изучал электрические потенциалы, которые возникают в соответствующих участках коры ГМ при раздражении кожи, а также любых других органов чувств. Исследователь подвел к нейрону, воспроизводящему такие электрические потенциалы, две микропипетки. Одну из них ввел в тело нейрона и через нее регистрировал возникновение электрического потенциала – возбуждение, а другую оставил снаружи и заполнил раствором ГАМК в ничтожной концентрации 10-14 М. Когда аминокислота поступала из пипетки к нейрону, она полностью подавляла импульсы в чувствительных клетках коры ГМ [1, 2, 8].

Состав Гамалате В6: многокомпонентная комбинация

1. ГАМК – седативное, анксиолитическое, ноотропное действие
2. Гамма-амино-бета-оксимасляная кислота – анти­конвульсант, улучшение памяти, антивозрастной эффект (за счет стимуляции гормона роста)
3. Магния глутамата гидробромид – седативное, противотивосудорожное, антиаритмическое действие, снижает артериальное давление, регулирует уровень глюкозы крови, участвует в поддержании иммунитета
4. Витамин В6 (пиридоксин) – кофермент для трансаминаз, ферментов, необходимых для синтеза аминокислот

Немного позже японские исследователи подтвердили эти результаты. Опыты были воспроизведены и авторами статьи. Было установлено, что ГАМК может тормозить любые электрические потенциалы как в коре, так и в других участках ГМ. Это вещество вырабатывается и выделяется именно в областях мозга, ответственных за физиологическое торможение ЦНС. Считается, что ГАМК обеспечивает передачу тормозящих импульсов приблизительно в 30-50% синапсов клеток ГМ [1, 2, 8].

Современное понимание нейрохимических и нейроанатомических основ мозговой деятельности дает представление о связи различных систем нейротрансмиссии с разными формами поведения, открывая тем самым широкие возможности для применения более специфического, целенаправленного лечения с меньшим количеством побочных эффектов [1, 8].

Связь ГАМК-ергических механизмов с определенными моделями поведения, психологическими функциями и, вероятно, происхождением некоторых психических расстройств обусловливает использование веществ, которые усиливают этот маршрут нейротрансмиссии (рис. 1) [1, 2, 4].

pic-530122318.jpg 

Первым лекарственным средством, активирующим ГАМК-рецепторы, был гаммалон, синтезированный в Японии. Позже появился аналогичный отечественный препарат аминалон, который активно применялся в гериатрии. В 1975 г. в ежегоднике «Геронтология и гериатрия» был представлен обзор «Физиологическая роль и клиническое применение ГАМК».

В последние годы в клинической практике применяется комплексный препарат Гамалате B6, в состав которого входят ГАМК, гамма-амино-бета-оксимасляная кислота, магния глутамата гидробромид и пиридоксина гидрохлорид (В6) [1, 10]. ГАМК осуществляет целый ряд функций в ЦНС, среди которых сенсорно-моторная, восприятие, память, внимание и эмоции [1, 10]. Также ГАМК влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, а также на дыхательную активность тканей и окислительное фосфорилирование [7, 10]. Кроме того, было показано, что она способствует синтезу некоторых аминокислот (лейцин, аланин, фенилаланин) в синаптических структурах, тем самым играя важную роль в регуляции биосинтеза белка в ГМ [1, 10].

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) представляет собой хронически протекающее сосудистое заболевание ГМ, проявляющееся расстройством его функций [14‑17]. ДЭ характеризуется комплексом диффузных и очаговых изменений ГМ, обусловленных атеросклеротическим процессом. В основе патогенеза атеросклеротической ДЭ лежит ишемия мозга. Ишемия сопровождается снижением уровня содержания высокоэнергетических фосфатов, увеличением возбуждающих аминокислот, накоплением ионов кальция внутри нейронов, морфофункциональным нарушением клеточных мембран, накоплением свободных радикалов и нейромедиаторным дисбалансом. При ДЭ чаще поражаются гиппокамп, таламус, перикаллозальные области, чечевицеобразное ядро, некоторые участки теменной и височной коры, то есть отделы ГМ, которые в большей степени ответственны за формирование эмоционально-мнестических процессов и вегетативных функций [14, 15]. При определении стратегии терапии ДЭ необходимо учитывать гетерогенность патогенеза ДЭ и использовать препараты с мультимодальным действием (антиоксидантным, вазоактивным, ноотропным) [16].

Было проведено исследование, целью которого являлась комплексная оценка влияния препарата Гамалате В6 на функциональное состояние ЦНС и сердечно-сосудистой системы у больных ДЭ I-II стадии.

Материалы и методы исследования

Открытое пилотное когортное проспективное клиническое исследование, которое включало 30 больных ДЭ I-II стадии (17 женщин, 13 мужчин) в возрасте от 55 до 75 лет (средний возраст – 64,3 ± 5,5 года), было проведено в клинике Института геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины. Критерии исключения были следующие: сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, инфаркт миокарда, приобретенные пороки сердца и наличие сопутствующих декомпенсированных соматических заболеваний. До и после курсового приема препарата Гамалате В6 по 1 таблетке два раза в день в течение одного месяца больным проводили комплексное клинико-неврологическое и нейропсихологическое обследование, включавшее:

• оценку общей функциональной независимости (индекс Бартел);
• оценку психоэмоционального состояния (тест «Запоминание 10 слов» А.Р. Лурия, тест Мюнстерберга);
• анализ биоэлектрической активности ГМ по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) на аппарате Neurofax EEG-1100 (Nihon Kohden, Япония);
• исследование мозгового кровотока методом ультразвукового дуплексного сканирования экстра- и интракраниальных отделов магистральных артерий головы и шеи на приборе Philips EnVisor (PHILIPS);
• трансторакальную эхокардиографию на приборе Toshiba Aplio 300 (Япония);
• электрокардиографию с оценкой вариабельности ритма сердца с помощью аппарата Schiller AT-10 plus (Германия).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 6,0. Рассчитывали среднее значение, ошибку среднего и статистическую значимость с помощью параметрического (t-критерий Стьюдента) и непараметрического метода (χ2 Пирсона).

Результаты исследования и их обсуждение

У больных ДЭ I-II стадии после курсового приема Гамалате В6 статистически достоверно улучшалась функция краткосрочной и долговременной вербальной памяти (по данным теста «Запоминание 10 слов» А.Р. Лурия). Так, до лечения Гамалате В6 по максимальному количеству запомненных слов и суммарному числу слов за 5 предъявлений умеренные нарушения краткосрочной памяти наблюдались у 62% пациентов, выраженные нарушения – у 8% и только у 30% не было выявлено нарушений краткосрочной памяти. После лечения данным препаратом выраженных нарушений не наблюдалось, а нормальная краткосрочная память у больных ДЭ I-II стадии отмечалась практически на 25% чаще, чем до лечения (рис. 2).

pic-9060366703.jpg 

Анализ долговременной памяти по показателям отставленного воспроизведения показал, что до терапии нормальные значения наблюдались у 62%, тогда как после – у 92% пациентов, а количество случаев умеренных нарушений уменьшилось с 38 до 8% (рис. 3). Следует отметить, что под влиянием препарата Гамалате В6 снижалась личностная и реактивная тревожность. Так, после лечения у больных ДЭ I-II стадии личностная тревожность уменьшалась на 31%, а реактивная – на 26% (рис. 4). Таким образом, у больных ДЭ I-II стадии препарат Гамалате В6 активизировал краткосрочную и долговременную память, а также уменьшал личностную и реактивную тревожность.

pic-3830218431.jpg

Для оценки механизмов, определяющих влияние Гамалате В6 на психоэмоциональные и мнестические функции у больных ДЭ, был проведен комплексный анализ состояния церебрального кровотока и биоэлектрической активности ГМ.

Установлено, что у больных ДЭ I-II стадии после курсового приема Гамалате В6 статистически достоверно увеличивалась линейная систолическая скорость кровотока (ЛССК) в правой и левой общей сонной артерии (ОСА) – до лечения составляла 75,87 ± 4,12 и 77,87 ± 3,87 см/с, после лечения – 89,78 ± 3,92 и 91,78 ± 4,12 соответственно – на фоне снижения индекса периферического сопротивления (Ri) в правой внутренней сонной артерии (ВСА), ОСА и левой ВСА (рис. 4, табл. 1).

pic-4944776217.jpg 
pic-217165863.jpg 

Так, у больных ДЭ I-II стадии на фоне курсового применения Гамалате В6 улучшалась церебральная гемодинамика, а именно увеличивалась ЛССК на фоне снижения индексов периферического сопротивления в сосудах каротидного бассейна.

Установив изменения церебральной гемодинамики у больных ДЭ I-II стадии и принимая во внимание тесную взаимосвязь мозгового кровотока с уровнем биоэлектрической активности ГМ, целесообразно было провести анализ влияния Гамалате В6 на структуру биоэлектрической активности мозга у больных ДЭ I-II стадии. Установлено, что под влиянием препарата Гамалате В6 у пациентов с ДЭ происходила реорганизация структуры биоэлектрической активности ГМ (рис. 5, табл. 2-5).

pic-4252458382.jpg 
pic-452403877.jpg 
pic-2271115644.jpg 
pic-947749926.jpg 
pic-1460220003.jpg 

У больных ДЭ I-II стадии под влиянием Гамалате В6 в отдельных областях ГМ статистически достоверно снижалась мощность в диапазоне дельта-ритма (в двух центральных и в левой затылочной областях) и тета-ритма (в лобной, центральной и затылочной областях правого и височной и лобной области левого полушарий) на фоне роста частоты альфа-ритма в двух полушариях.

Для оценки влияния Гамалате В6 на вегетативный статус был проведен анализ вариабельности ритма сердца до и после применения препарата. Одним из наиболее информативных методов оценки вегетативного статуса является исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Нарушения ВРС могут рассматриваться в качестве предикторов сердечно-сосудистых осложнений. Для оценки вегетативного баланса рассчитывали временные и спектральные показатели ВРС. В соответствии с рекомендациями комитета экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии, оценивали следующие временные индексы ВРС: стандартное отклонение средней продолжительности всех интервалов R-R в течение суток (SDNN), стандартное отклонение средней продолжительности интервалов R-R в течение 5-минутных интервалов (SDANN), квадратный корень из среднего квадратов разностей последовательных интервалов R-R (rMSSD) и процент последовательных интервалов R-R, разность между которыми превышает 50 мс (pNN50) [16]. Повышение величин временных параметров ВРС расценивали как усиление парасимпатического влияния, снижение – как активацию симпатического [16]. Рассчитывали отношение общего числа интервалов R-R к количеству интервалов с наиболее часто встречающейся длительностью – триангулярный индекс или индекс напряжения. Активность отделов ВНС дифференцировали с помощью спектрального анализа – определяли следующие частотные значения ВРС: мощность спектра области низких частот (НЧ) – 0,05-0,15 Гц, отражающего преимущественно активность симпатического отдела ВНС, и мощность спектра области высоких частот (ВЧ) – 0,15-0,40 Гц, отражающего влияние парасимпатического отдела ВНС. Рассчитывали симпато-парасимпатический индекс – соотношение низко- и высокочастотных компонентов (НЧ/ВЧ) – чувствительный показатель, отражающий баланс симпатической и парасимпатической активности.

При анализе исходных данных до лечения Гамалате В6 у больных ДЭ I-II стадии отмечено снижение спектральных показателей, в частности НЧ – 516 ± 118 (нормальное значение – 1170 ± 416) и ВЧ – 582 ± 98 (норма – 975 ± 203), что может свидетельствовать о недостаточной суммарной ВРС. Данное снижение общей ВРС может быть связано не только с ростом симпатической активности, но и с уменьшением всех вегетативных влияний на сердце. После лечения Гамалате В6 у пациентов с ДЭ I-II стадии нормализовался уровень НЧ (887 ± 216) и ВЧ (1431 ± 466). Под влиянием курсового приема Гамалате В6 отмечено также изменение временной структуры ритма сердца: увеличивался триангулярный индекс, характеризующий общую мощность спектра и являющийся маркером парасимпатической активности ВНС (до лечения – 0,14 ± 0,01%, после – 1,52 ± 0,08%). Следовательно, данные изменения при спектральном и временном анализе ВРС свидетельствовали о гармонизации симпатико-парасимпатического баланса вегетативной нервной системы у данной категории больных после лечения Гамалате В6.

Таким образом, у пациентов с начальными проявлениями церебрального атеросклероза препарат Гамалате В6 активизирует психоэмоциональные и мнестические функции: улучшает краткосрочную и долговременную память, а также снижает уровень личностной и ситуативной тревожности. Кроме того, под влиянием курсового приема Гамалате В6 улучшается мозговое кровообращение: увеличивается скорость кровотока и снижается периферическое сопротивление в экстракраниальных сосудах каротидного бассейна. Гамалате В6 также повышает и гармонизирует активность таламокортикальных структур ГМ, то есть увеличивает мощность альфа-ритма на фоне снижения ЭЭГ – мощности подкорковых структур, генерирующих медленные ритмы. В заключение, препарат нормализует симпатико-парасимпатический баланс вегетативной нервной системы, а именно повышается значение триангулярного индекса и ВЧ колебаний.

Литература

  1. Banfi S., Fonio W., Allievi E., Pinza M., Dorigotti L. Cyclic GABA-GABOB analogues. IV. Activity on learning and memory. – Il Farmaco; Edizione Scientifica. – 1984. – 39 (1): 16-22.
  2. Branin M., Heiss W. Textbook of stroke medicine // Cambrige university press. – 2010. – 326 p.
  3. Carey L.M. Stroke rehabilitation insights from neuroscience and imaging // Oxford university press. – 2012. – 258 p.
  4. Coffey E., Jeffrey M., Cummings M. Geriatric neuropsychiatry. – Washington, London, England, 2001. – 999 p.
  5. Fioretti P., Melis G.B., Paoletti A.M., Parodo G., Caminiti F., Corsini G.U., Martini L. Gamma-amino-beta-hydroxy butyric acid stimulates prolactin and growth hormone release in normal women // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1978. – 47 (6). – Р. 1336-1340.
  6. Fisher M. Stroke therapy, 2001. – 397 p.
  7. Geyer J.D., Gomez C.R. Stroke a practical approach // Wolters Kluwer health, Lippicott Williams and Wilkins. – 2009. – 361 p.
  8. Hershey Z.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia // Jn Handbook of demented W-nessey. Ed. By J.C. Morris. – New York etc: Marcel Dekker Inc, 1994. – Р. 335-351.
  9. Melis G.B., Paoletti A.M., Mais V., Mastrapasqua N.M., Strigini F., Fruzzetti F., Guarnieri G., Gambacciani M., Fioretti P. Dose-related effects of gamma-amino beta-hydroxy butyric acid (GABOB) infusion on growth hormone secretion in normal women // Journal of Endocrinological Investigation. – 1982. – 5 (2). – Р. 101-106.
  10. Lоpez-Pousa S., Lombardía С., Ortega Е., Novell R. Efficacy of a GABAergic drug (Gamalate-B6®) on the quality of life of patients with fibromyalgia Psiquis. – 2002. – 23 (1). – 27-34.
  11. Takahara J., Yunoki S., Yakushiji W., Yamauchi J., Hosogi H., Ofuji T. Stimulatory effects of gamma-aminohydroxybutyric acid (GABOB) on growth hormone, prolactin and cortisol release in man // Hormone and Metabolic Research. – 1980. – 12 (1). – Р. 31-34.
  12. Yano S., Mizuno M., Watanabe K. Stimulatory effect of some therapeutic drugs used for improving cerebral insufficiency on gastric acid secretion in rats // Pharmacology. – 40 (4). – 1990. – Р. 205-210.
  13. Дамулин И.В. Умеренные когнитивные расстройства: некоторые патогенетические, клинические и терапевтические аспекты // Consilium medicum: неврология (прилож.). – 2008. – № 2. – С.17-22.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.