скрыть меню

Новое в эпилептологии

 

 

haritonovn1.jpg

Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов –

заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном обзоре я хочу поднять немаловажный и актуальный вопрос влияния лечения инфантильных спазмов (ИС) на развитие расстройств аутистического спектра (РАС). J.Y. Bitton et al. осветили эту проблему в своей статье «Does treatment have an impact on incidence and risk factors for autism spectrum disorders in children with infantile spasms?», опубликованной в журнале Epilepsia (2015; 56 (6): 856-863).

ИС – это тяжелая форма эпилепсии, впервые описанная в 1841 г. доктором В. Вестом, который наблюдал данное состояние у своего сына. Позднее проявления, отмечавшиеся у мальчика, а именно частые приступы идиотического смеха и вращения головой, удовлетворение, вызванное музыкой и яркими цветами, а также выраженная склонность к автоматизмам и ритмическим действиям, указали на развитие у него РАС.

В общей популяции распространенность РАС составляет > 1%. У пациентов с ИС этот показатель существенно выше – от 9 до 35%. Данные недавно проведенных генетических испытаний свидетельствуют о важности роли синаптической дисфункции как наиболее частой причины, связывающей ИС и РАС. Учитывая этот факт, Bitton et al. решили выполнить проспективную оценку возникновения РАС в группе детей с ИС, используя стандартизированное лечение и диагностический протокол с включением сравнительной геномной гибридизации (CGH).

Предварительные данные указывают на то, что негативные когнитивные последствия, наблюдаемые у лиц с ИС, вероятно, являются результатом длительно протекающих (продленных) электроэнцефалографических (ЭЭГ) изменений и припадков. Кроме того, раннее лечение ИС, как это было показано в исследованиях, снижает спазмы и улучшает когнитивные функции, особенно у пациентов с неясной этиологией.

К удивлению авторов статьи, в литературе нет сведений о проведенных попытках проспективно снизить частоту РАС у пациентов с ИС. Поэтому с целью подтверждения гипотезы о том, что ранние диагностика и терапия ИС могут повлиять на уменьшение частоты РАС, в период с 2003 по 2006 гг. было проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование, включавшее пациентов с впервые выявленными ИС. Под наблюдением находилось 69 детей в возрасте 3-18 месяцев с дебютом ИС и гипсаритмией на ЭЭГ, не получавших специфического лечения ИС.

В ходе исследования пациенты совершили восемь визитов, которые включали неврологическое и ЭЭГ-обследование. Когнитивные тесты проводились на 0,6, 24 и 60-м месяце после установления диагноза при помощи шкалы детского развития и теста Бэйли. Для выявления аутизма использовали проверочную шкалу по аутизму у подростков (CHAT) на визите, который назначался спустя 24 месяца после постановки диагноза. Дальнейшая оценка проводилась при помощи графика наблюдений аутизма (ADOS-G) на 30-м и 60-м месяцах.

Всем пациентам выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, метаболическое и генетическое обследование, включая CGH и поиск новых мутаций. Была выделена отдельная группа детей с неопределенной этиологией, у которых не выявили структурных, метаболических или генетических нарушений. Из 69 пациентов 62 находились под наблюдением в течение 24 месяцев после инициального скрининга. В этот период 42 человека были способны заполнить шкалу CHAT. На 30-м или 60-м месяцах, в зависимости от того, достиг ли ребенок 24-месячного возраста, 44 пациентам (30 мальчикам и 14 девочкам) была проведена оценка по шкале ADOS-G.

Пациенты проходили лечение в соответствии со стандартизированным протоколом, согласно которому вигабатрин был первым в списке среди назначаемых препаратов, за ним следовали синтетический адренокортикотропный гормон (sACTH), а у рефрактерных больных – топирамат в случае необходимости. В результате проведенной терапии в 96% случаев наблюдалось достижение медикаментозной ремиссии на протяжении восьми недель с момента установления диагноза. Ни в одном случае не было отмечено срыва ремиссии.

Среди включенных в исследование больных 22 (50%) составили представители белой, 16 (36%) – азиатской, один (3%) – негроидной и пять (11%) – смешанной расы. Из 42 пациентов, оцененных по шкале CHAT, у 11 (26%) был определен повышенный риск развития РАС. У троих из них наблюдалась средняя степень риска, еще у троих – средняя – высокая и у троих – высокая; у двух больных риск был высоким, но степень – не определена. Среди 44 детей, прошедших оценку по шкале ADOS, у 10 выявили наличие РАС. Большинство пациентов (n = 35), состояние которых определяли по CHAT, впоследствии оценивались и по ADOS. Несмотря на то что шкалу CHAT использовали в качестве скрининга, она показала высокую точность в постановке диагноза, который устанавливался при помощи ADOS.

Анализ полученных данных показал, что РАС чаще развивается у мальчиков, чем у девочек (26,7 и 14,3% соответственно), что, однако, не подтвердилось статистически (р = 0,46). Представители небелой расы имели значительно более высокий риск развития РАС (40,9 vs 4,5% соответственно; р = 0,009). Действительно, среди детей с РАС 9 из 10 были из Южной Азии (n = 3), Восточной Азии (n = 4) и Латинской Америки (n = 2). Симптоматические ИС наблюдались у 27 (61%) пациентов, а у 17 (39%) имела место невыявленная этиология. У больных РАС были установлены туберозный склероз (n = 3), фокальная кортикальная дисплазия (n = 2), церебральные дисгенезии (n = 2), цереброваскулярные состояния (n = 1), нейрофиброматоз типа 1 (n = 1) и делеция 11q22.3 (n = 1).

Как видно из приведенных данных, туберозный склероз и фокальные кортикальные дисплазии – две основных причины, приведшие к развитию РАС у данных пациентов. Было установлено, что электрофизиологические изменения, такие как фокальные, мультифокальные и генерализованные спайки, связаны с диагнозом РАС. Наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ было более характерно для детей с РАС, чем без такового (52,7 vs 13,9% соответственно; p < 0,001). Также в группе РАС наблюдалась более частая локализация эпилептиформной активности в лобной и височной областях (21,4 vs 2,7%; p < 0,001 и 18,7 vs 5,2% соответственно; p = 0,002). Эти показатели не зависели от того, в каком полушарии локализовалась эпилептиформная активность. Коэффициент развития у детей с/без РАС в разных временных точках (на 0, 6, 24 и 60-м месяце) существенно не отличался, однако паттерн временного восстановления имел значительные различия. В группе без РАС было показано значительное улучшение между каждым визитом в отличие от группы с РАС. Кроме того, у детей без РАС отмечалось среднее возрастание индекса развития на 11 единиц между каждым визитом, с общим повышением на 34,3 ± 30,4 за 60-месячный период наблюдения. К концу исследования 100% детей с РАС имели тяжелую задержку психического развития, тогда как среди пациентов без РАС этот показатель составил 32%.

Авторы исследования указывают на то, что важным его исходом является определение факторов риска развития РАС у пациентов с ИС, а именно принадлежность к небелой расе и устойчивое наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ во время визитов. У всех детей с РАС была установлена точная этиология. Выявлено, что туберозный склероз, фокальная кортикальная дисплазия, нейрофиброматоз и церебральные дисгенезии связаны с нарушением путей распространения рапамицина у млекопитающих, что приводит к патологическому синаптическому синтезу белка. Делеция 11q нарушает синаптогенез, что также ассоциируется с РАС. Развитие синаптической дисфункции, вызванной патологическим синаптическим синтезом белка у пациентов с ИС, указывает на перспективу поиска методов терапии, предупреждающих появление РАС.

Кроме того, следует отметить, что пути мТОР играют центральную роль в синтезе синаптического белка. В недавних исследованиях была показана роль нисходящих путей мТОР на развитие РАС, а также отмечена возможность разработки персонализированного лечения аутистикоподобного поведения, вызванного мутацией eIF4E. Предыдущие исследования демонстрируют, что восходящие мТОР-сигналы также связаны с развитием РАС. Такие мутации, как TSC1/TSC2, NF1 и PTEN могут вести к развитию аутизма с/без ИС, действуя как негативный регулятор мТОР комплекса 1, активируемого путями фосфоиноситид-3-киназы. Эти данные свидетельствуют о необходимости тщательного обследования детей с ИС для определения этиологии с прогностической целью. Помимо этого, важно установить целевое лечение вышеуказанных состояний.

Развитие РАС, в большей степени среди детей небелой расы, также поддерживает генетический механизм данного состояния. Подобное распределение было в недавнем времени описано в калифорнийском исследовании при участии детей азиатской расы с РАС без ИС. Так, генетическая предрасположенность путей мТОР к дисфункции в данной группе пациентов, вероятно, поможет ответить на вопрос, почему подобные заболевания приводят к развитию РАС только у некоторых больных несмотря на одинаковый терапевтический ответ. Другая особенность, отличающая детей с/без РАС в данном исследовании, – устойчивые эпилептиформные изменения на ЭЭГ, присутствующие после проведенного лечения. То, что некоторые пациенты по-прежнему имели ИС, может несколько искажать понимание того, что сама эпилептиформная активность связана с развитием РАС. Однако в этом плане только четыре человека имели ИС ко времени второго визита (через две недели после начала терапии), и у двоих из них симптомы аутизма не наблюдались.

Таким образом, анализируя собственно эпилептиформные феномены, следует отметить, что локализация очагов эпилептиформной активности в височной и лобной областях значительно чаще имела место в группе РАС (71%), что совпадает с данными исследования Рииконен. В этом испытании с применением ПЭТ было показано, что выявление гипометаболизма в височных областях билатерально является придиктором развития РАС у пациентов с ИС. Результаты еще одного исследования указывают на то, что помимо височных долей гипометаболизм также наблюдается и в лобных.

Так, несмотря на раннюю эффективную терапию, частота РАС в исследуемой когорте больных осталась высокой – в пределах 9-35%. Полученные результаты не подтвердили гипотезу о том, что раннее лечение снижает частоту развития РАС. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для выявления нейробиологических механизмов, лежащих в основе данного заболевания.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.