Патогенетическая коррекция двигательных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона: фокус на прамипексол

Одним из наиболее распространенных и неуклонно прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний среди пациентов старшей возрастной группы (1-2% в популяции старше 65 лет) считается болезнь Паркинсона (БП), представляющая особый интерес для современной фармакотерапии, направленной на раскрытие ключевых патобиохимических механизмов поражения мозга [1, 18].

Кроме БП, которую связывают преимущественно с нейродегенеративным процессом, выделяют синдром паркинсонизма, который может проявляться характерными акинетико-ригидными расстройствами при других повреждениях мозга (сосудистый, токсический, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический  паркинсонизм) [20].

Паркинсонизм известен издавна, первые сообщения о лечении похожих расстройств появились в 2500-1000 гг. до н. э. в дошедших до наших дней списках аюрведы, где предлагалось использовать растение mucuna puriens, содержащее дофаминэргические вещества. Некоторые симптомы, похожие на проявления паркинсонизма, описаны Галеном во II в. и Леонардо да Винчи в XV в. 

Первое клиническое описание было сделано английским врачом Джеймсом Паркинсоном в опубликованном в 1817 г. «Эссе о дрожательном параличе». Подробный клинический анализ комплекса патологии провел в 1879 г. знаменитый французский невролог Ж.М. Шарко. Кроме дрожания, затруднений при ходьбе и общей скованности, принятой в свое время Д. Паркинсоном за мышечную слабость, он ввел понятие брадикинезии. Он же предложил и новое название: болезнь Паркинсона.

Современные представления о патогенезе заболевания

Среди двигательных нарушений в неврологической симптоматике обычно выделяют: синдромы выпадения (параличи, парезы, акинетико-гипертонические варианты двигательных нарушений) и синдромы раздражения (гиперкинетико-гипотонические варианты, варианты атаксий, синдромы внезапных падений, эпилептические синдромы). Из них на долю паркинсонизма приходятся только акинетико-гипертонические варианты двигательных нарушений, включающие в себя гипокинезию, мышечную ригидность, тремор (преимущественно в состоянии покоя) и постуральные расстройства. Мышечная гипертония – гипокинезия лишает больного возможности содружественных координированных движений, а дрожание создает серьезные препятствия для самообслуживания и профессиональной деятельности.

Часто симптоматика БП не ограничивается только двигательными расстройствами. Вегетативные дисфункции, наблюдаемые у пациентов с паркинсонизмом, приносят не меньший дискомфорт и встречаются достаточно часто. В связи с особенностями патобиохимии мозга при этом заболевании динамический баланс смещается в сторону преобладания парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Характерными признаками паркинсонизма считаются артериальная гипотония и запоры как проявления вегетативной дисфункции. Обычно нарушениям движений сопутствуют повышенная сальность кожи («масляное лицо»), гиперсаливация, артрозы мелких суставов, ломкость ногтей, остеопороз, снижение массы тела. Вегетативные расстройства могут носить и пароксизмальный характер, преимущественно в виде вагоинсулярных кризов, но нередко отмечаются пароксизмы головокружений, диффузной потливости, кардиалгии, учащенное мочеиспускание.

Нарушения психики отмечаются примерно у 85% больных. У таких пациентов достаточно часто наблюдаются симптомы депрессии [2, 19]. Нередко выраженность двигательных симптомов зависит от психоэмоционального состояния больного: тремор усиливается при эмоциональном напряжении и уменьшается в состоянии покоя. Замедленное мышление (брадифрения) в сочетании с депрессией приводят к тяжелым расстройствам когнитивных функций вплоть до деменции. 

Принципы терапии БП

Степень выраженности симптомов БП напрямую связана с уровнем дофамина в нигростриарной системе головного мозга, что непосредственно влияет на выбор лекарственных препаратов. В начальной стадии заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию значительной части клеток черной субстанции. Сохранившиеся клетки способны обеспечить адекватный уровень дофамина за счет увеличения синтеза и выделения дофамина в единицу времени.

Эта стадия БП может считаться частично компенсированной, поэтому для лечения оптимальными являются препараты, нормализирующие дофаминовый обмен. Кроме того, необходимы лекарственные средства, способные замедлить дегенерацию нейронов и прогрессирование болезни; следовательно, требуются препараты, обладающие нейропротекторным эффектом.

Как известно, все используемые на сегодняшний день противопаркинсонические препараты принято относить к группе симптоматических. Лечение каждого пациента должно быть индивидуализировано с учетом выраженности отдельных симптомов заболевания, степени функциональной дезадаптации, возраста, уровня необходимой функциональной активности, а также наличия побочных эффектов терапии.

Для пациентов младше 70 лет с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется начинать с ингибитора МАО-Б – селегилина, амантадина или агониста дофаминовых рецепторов (АДР). При дрожательной форме заболевания более эффективны антихолинергические препараты. При комплексном применении указанных средств препараты леводопы добавляются лишь при отсутствии достаточного терапевтического эффекта. У больных старше 70 лет лечение рекомендуется сразу начинать с малых доз препаратов леводопы, поскольку у лиц пожилого возраста другие группы препаратов менее эффективны и часто вызывают соматические и психические побочные эффекты.

Актуальность нейропротекции в терапии

Возможности современной неврологии в отношении модификации течения БП, предотвращения или замедления патологического процесса, предотвращения определенных этапов болезни либо обратного развития нейродегенеративных изменений, то есть всего того, что с клинических позиций определяет понятие «нейропротекция», остаются чрезвычайно ограниченными.

В идеале, стратегия нейропротекции должна быть реализована в ранней или даже пресинаптической (латентной) стадии нейродегенеративного процесса, поскольку клинически манифестные формы БП связаны с гибелью уже 60-80% дофаминергических нигральных нейронов и с соответствующим катастрофическим снижением уровня дофамина в нигростриарных окончаниях [16]. Это актуализирует разработку адекватных биомаркеров БП – нейровизуализационных, нейрофизиологических, биохимических, молекулярно-генетических и др., которые были бы информативными в максимально ранние сроки болезни.

Место агонистов дофаминовых рецепторов в терапии БП

Существенным достижением в терапии БП стало широкое применение АДР. Хотя этот класс противопаркинсонических средств известен еще с начала 1970-х годов, важное практическое значение он приобрел только с появлением препаратов нового поколения, таких как прамипексол [3, 4, 5].

Результаты многочисленных исследований показали, что в ранней стадии заболевания АДР способны на довольно длительный период отсрочить назначение препаратов леводопы и ограничить их дозу [6, 7, 10], a в поздней – корригировать моторные флуктуации и дискинезии [9, 10].

Прамипексол является высокоселективным неэрголиновым АДР, преимущественно действующим на D3 подтип D2 дофаминовых рецепторов, синтетическим производным аминобензотиазола. Период его полувыведения колеблется в пределах 8 (у лиц молодого возраста) и 12 часов (в пожилом возрасте).

Терапию прамипексолом целесообразно начинать с субтерапевтической дозы (0,125 мг/сут) с последующим ее повышением каждые 5-7 дней до достижения индивидуальной хорошо переносимой поддерживающей дозы, при которой наблюдается терапевтический эффект. У больных с БП прамипексол эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой. 

Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего результата при назначении меньших доз, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов. С другой стороны, полифармакотерапия (сочетание более 3 препаратов) нежелательна, поскольку, наоборот, может способствовать проявлению побочных действий.

Леводопа и прамипексол дополняют друг друга, и их часто назначают вместе, чтобы максимально увеличить эффективность и свести к минимуму побочные явления. Возможно, это связано с достаточно коротким периодом полураспада леводопы, что при использовании ее в качестве монотерапии часто провоцирует дискинезии и другие двигательные осложнения.

Прамипексол имеет достаточно длительный период полураспада и обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию АДР, предупреждает или снижает выраженность развившихся двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности дофаминовых рецепторов.

Новая патофизиологическая концепция предполагает, что нефизиологическая стимуляция дофаминовых рецепторов вызывает каскад патологических процессов: дисрегуляцию функции дофаминергических и недофаминергических рецепторов стриатума, образование патологических интрацеллюлярных импульсов в стриарных нейронах и базальных ганглиях, что в итоге приводит к моторным флуктуациям и дискинезиям. Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к индуцированию различных изменений генной экспрессии в стриарных нейронах. Эти данные являются основанием для выбора в качестве первой линии терапии у молодых пациентов, а также больных пожилого возраста без декомпенсированных сопутствующих заболеваний именно АДР. 

Один из важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения АДР – их возможный нейропротекторный эффект. Взаимодействие между генетическими и внешними факторами является основой нейродегенеративного процесса при БП. Патофизиологические механизмы нейродегенерации реализуются с помощью оксидантного стресса, образования свободных радикалов, развития митохондриальной и протеосомальной дисфункции, а также воспалительных процессов.

Эффективность прамипексола

Согласно последним рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ и Европейской секции Общества двигательных расстройств (EFNS/ MDS-ES, 2013), выбор препаратов должен зависеть от стадии заболевания, возраста пациента, преобладающих клинических проявлений, когнитивной сохранности пациента, тяжести моторных нарушений с учетом риска развития двигательных и нейропсихиатрических осложнений на фоне назначенной терапии. Авторы руководства в качестве вариантов терапии ранней стадии у пациентов, которые ранее не принимали другого лечения, рекомендуют применение прамипексола в виде пероральных или трансдермальных форм [15].

Клиническая эффективность прамипексола доказана в ходе многочисленных длительных и непродолжительных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований при лечении ранних и развернутых стадий БП. 

При монотерапии прамипексолом в ранних стадиях снижалась степень выраженности двигательных нарушений: показатели унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS, III часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с ухудшением на 6,9% в группе пациентов, получавших плацебо. Кроме того, значительно улучшалась повседневная активность. 

Также, согласно рекомендациям EFNS/MDS-ES (2013), прамипексол показал свою эффективность в сокращении продолжительности периода «выключения» [10, 11, 15]. Важно отметить, что при применении высоких доз АДР потребность в леводопе иногда снижалась, и, как следствие, уменьшались дискинезии [10].

При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП (CALM-PD) прамипексол значительно снижал развитие двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Начальная терапия прамипексолом в течение 2 и 4 лет уменьшала риск возникновения моторных флуктуаций у пациентов в ранней стадии БП (феноменов «истощения» эффекта дозы, «включения-выключения») на 30% по сравнению с леводопой, а лекарственных дискинезий – на 50%. Однако общее улучшение по шкале UPDRS через 2 года терапии было более выражено в группе леводопы, а оценка по шкалам качества жизни не отличалась между двумя группами.

В рамках CALM-PD исследования проводилось субисследование CALM-PD-CIT с применением методик нейровизуализации (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), целью которого являлась оценка возможного нейропротективного действия прамипексола. В исследование были включены 82 пациента из 301, принимавших участие в CALM-PD, которые находились в ранних стадиях БП. Согласно его результатам, опубликованным в 2002 г., процент потери дофаминергических нейронов был существенно меньше в группе прамипексола.

В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании с участием 291 пациента [9] оценивалась эффективность прамипексола при моторных флуктуациях по сравнению с плацебо. Кроме уменьшения моторных флуктуаций прамипексол продемонстрировал эффективность в отношении длительности и тяжести off-периодов по сравнению с плацебо, а также позволил снизить дозу леводопы. Задокументированные нежелательные побочные явления не отличались от таковых у других препаратов этой группы.

Помимо эффективности в лечении ригидности и акинезии прамипексол уменьшал выраженность тремора, что было показано в ходе исследования с участием 16 пациентов в поздних стадиях БП (11 участников принимали прамипексол, 5 – плацебо). Положительная динамика отмечалась уже на этапе приема 0,75 мг/сут (в 35% – уменьшение тремора и 22% – акинезии по шкале UPDRS во время on-периодов). Пациенты, принимавшие 4,5 мг/сут, демонстрировали в 61% уменьшение тремора и 65% – ригидности и акинезии. У тех, кто получал плацебо, улучшения данных симптомов не наблюдались.

Результаты исследования продемонстрировали, что прамипексол может быть полезен также у пациентов в поздних стадиях БП, способствуя снижению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий [17]. Наиболее существенное влияние препарат оказывал на феномен «истощения конца дозы» леводопы и дискинезии периода выключения. В то же время положительное влияние на непредсказуемые выключения и другие варианты дискинезий оказалось менее стойким.

Учитывая то, что депрессия встречается приблизительно у 40% пациентов с БП и негативно влияет на качество их жизни, значительным преимуществом прамипексола, о котором также говорилось в руководстве EFNS/ MDS-ES (2013), является его антидепрессивный эффект [15]. Так, в небольшом исследовании продолжительностью 8 месяцев отмечалось уменьшение тревоги и подавленности при приеме перголида и прамипексола [12]. Также, антидепрессивное действие прамипексола при БП было подтверждено в контролируемом плацебо испытании, где улучшение объяснялось непосредственным антидепрессивным эффектом, а не влиянием на моторные функции [13].

Выводы

В заключение необходимо отметить, что лечение прамипексолом пациентов с БП обеспечивает достаточно хороший контроль двигательных нарушений, при этом эффективность препарата не зависит от степени тяжести болезни. Прамипексол преимущественно влияет на выраженность тремора, гипокинезии, ригидности, в меньшей степени – постуральной неустойчивости, к тому же корректирует широкий спектр нервно-психических симптомов заболевания.

Коррекция различных симптомов путем использования одного препарата является перспективной ввиду возможности ограничения полифармакотерапии БП.  Однако в случае необходимости назначения прамипексола в комбинации с другими группами противопаркинсонических препаратов можно уменьшить суточную дозу леводопы без потери фармакотерапевтического эффекта.

На фоне лечения прамипексолом у пациентов в ранних и поздних стадиях БП наблюдается уменьшение выраженности когнитивных и аффективных нарушений, улучшение качества жизни и социального функционирования.

Литература

1. Koller W. How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed? // Neurolgy. – 2004. – N 42, Suppl. 1. – P. 4-5.
2. Mierau J., Schingnitz G. Biochimical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine Da receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. – 1992. – Suppl. 215. – P. 161-170.
3. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson’s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. – 1999. – Vol. 52. – P. 1227-1229.
4. Olanow C.W., Schapria A., Rascol O. Continious dopamine-receptor stimulation in early Parkinson’s disease // Trends. Neurosci. – 2000. – Suppl. 23. – P. 117-126.
5. Hobson D.E., Lang A.E., Martin W.R. et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson’s disease // 2002. – 287 (4). – P. 455-463.
6. Rinne U., Bracco F., Chouza C. et al. Early treatment of Parkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of double-blind study // Drugs. – 1998. – Vol. 55, Suppl. 1. – Р. 72-81.
7. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease // JAMA, 2000. – 284. – Р. 231-238.
8. Rascol O., Brooks D., Korczyn A. et al. A five year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirol or levodopa // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 341. – P. 1284-91.
9. Lieberman A., Ranhosky, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease // Neurology. – 1997. – Vol. 49. – P. 162-163.
10. Weiner WJ, Reich SG. Agonist or levodopa for Parkinson disease: ultimately, it doesn’t matter; neither is good enough // Neurology. – 2008. – Vol. 71 (7). – P. 470-1.
11. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, et al. Cochrane Database Syst Rev., 2003.
12. Manson AJ, Hanagasi H, Turner K, et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson’s disease: clinical and pharmacokinetic observations // Brain. – 2002. – Vol. 124. – P. 331–340.
13. Rektorová I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomized study // Eur. J. Neurol. – 2003. – Vol. 10 (4). – P. 399-406.
14. Barone P, Poewe W, Tolosa E, et al. Efficacy of double-blind, placebo-controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease. Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders. – 2010. – Suppl. 1. – 291 p.
15. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R., et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease // Eur. J. Neurol. – 2013. – Vol. 20. – P. 5-15.
16. Shapira A.H. Treatment options in the modern management of Parkinson disease // Arch Neurol. – 2007. – Vol. 64. – P. 1083-8.
17. Pinter M.M., Pogarell O., Oertel W.H. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1999. – Vol. 66. – P. 436-441.
18. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн. Избранные лекции по неврологии / Под ред. В.Л. Голубева. – M.: Эйдос Медиа, 1999. – С. 395-421.
19. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона // Неврол. журн. – 2004. – № 3. – С. 25-30.
20. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. В кн.: Экстрапирамидные расстройства / Под ред. В.Н. Штока и соавт. – М.: MЕДпресс-информ, 2002. – C. 94-122.

Подготовила Татьяна Антонюк