скрыть меню

Патогенетическая коррекция двигательных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона: фокус на прамипексол

 

 

Одним из наиболее распространенных и неуклонно прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний среди пациентов старшей возрастной группы (1-2% в популяции старше 65 лет) считается болезнь Паркинсона (БП), представляющая особый интерес для современной фармакотерапии, направленной на раскрытие ключевых патобиохимических механизмов поражения мозга [1, 18].

Кроме БП, которую связывают преимущественно с нейродегенеративным процессом, выделяют синдром паркинсонизма, который может проявляться характерными акинетико-ригидными расстройствами при других повреждениях мозга (сосудистый, токсический, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический  паркинсонизм) [20].

Паркинсонизм известен издавна, первые сообщения о лечении похожих расстройств появились в 2500-1000 гг. до н. э. в дошедших до наших дней списках аюрведы, где предлагалось использовать растение mucuna puriens, содержащее дофаминэргические вещества. Некоторые симптомы, похожие на проявления паркинсонизма, описаны Галеном во II в. и Леонардо да Винчи в XV в. 

Первое клиническое описание было сделано английским врачом Джеймсом Паркинсоном в опубликованном в 1817 г. «Эссе о дрожательном параличе». Подробный клинический анализ комплекса патологии провел в 1879 г. знаменитый французский невролог Ж.М. Шарко. Кроме дрожания, затруднений при ходьбе и общей скованности, принятой в свое время Д. Паркинсоном за мышечную слабость, он ввел понятие брадикинезии. Он же предложил и новое название: болезнь Паркинсона.

Современные представления о патогенезе заболевания

Среди двигательных нарушений в неврологической симптоматике обычно выделяют: синдромы выпадения (параличи, парезы, акинетико-гипертонические варианты двигательных нарушений) и синдромы раздражения (гиперкинетико-гипотонические варианты, варианты атаксий, синдромы внезапных падений, эпилептические синдромы). Из них на долю паркинсонизма приходятся только акинетико-гипертонические варианты двигательных нарушений, включающие в себя гипокинезию, мышечную ригидность, тремор (преимущественно в состоянии покоя) и постуральные расстройства. Мышечная гипертония – гипокинезия лишает больного возможности содружественных координированных движений, а дрожание создает серьезные препятствия для самообслуживания и профессиональной деятельности.

Часто симптоматика БП не ограничивается только двигательными расстройствами. Вегетативные дисфункции, наблюдаемые у пациентов с паркинсонизмом, приносят не меньший дискомфорт и встречаются достаточно часто. В связи с особенностями патобиохимии мозга при этом заболевании динамический баланс смещается в сторону преобладания парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Характерными признаками паркинсонизма считаются артериальная гипотония и запоры как проявления вегетативной дисфункции. Обычно нарушениям движений сопутствуют повышенная сальность кожи («масляное лицо»), гиперсаливация, артрозы мелких суставов, ломкость ногтей, остеопороз, снижение массы тела. Вегетативные расстройства могут носить и пароксизмальный характер, преимущественно в виде вагоинсулярных кризов, но нередко отмечаются пароксизмы головокружений, диффузной потливости, кардиалгии, учащенное мочеиспускание.

Нарушения психики отмечаются примерно у 85% больных. У таких пациентов достаточно часто наблюдаются симптомы депрессии [2, 19]. Нередко выраженность двигательных симптомов зависит от психоэмоционального состояния больного: тремор усиливается при эмоциональном напряжении и уменьшается в состоянии покоя. Замедленное мышление (брадифрения) в сочетании с депрессией приводят к тяжелым расстройствам когнитивных функций вплоть до деменции. 

Принципы терапии БП

Степень выраженности симптомов БП напрямую связана с уровнем дофамина в нигростриарной системе головного мозга, что непосредственно влияет на выбор лекарственных препаратов. В начальной стадии заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию значительной части клеток черной субстанции. Сохранившиеся клетки способны обеспечить адекватный уровень дофамина за счет увеличения синтеза и выделения дофамина в единицу времени.

Эта стадия БП может считаться частично компенсированной, поэтому для лечения оптимальными являются препараты, нормализирующие дофаминовый обмен. Кроме того, необходимы лекарственные средства, способные замедлить дегенерацию нейронов и прогрессирование болезни; следовательно, требуются препараты, обладающие нейропротекторным эффектом.

Как известно, все используемые на сегодняшний день противопаркинсонические препараты принято относить к группе симптоматических. Лечение каждого пациента должно быть индивидуализировано с учетом выраженности отдельных симптомов заболевания, степени функциональной дезадаптации, возраста, уровня необходимой функциональной активности, а также наличия побочных эффектов терапии.

Для пациентов младше 70 лет с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется начинать с ингибитора МАО-Б – селегилина, амантадина или агониста дофаминовых рецепторов (АДР). При дрожательной форме заболевания более эффективны антихолинергические препараты. При комплексном применении указанных средств препараты леводопы добавляются лишь при отсутствии достаточного терапевтического эффекта. У больных старше 70 лет лечение рекомендуется сразу начинать с малых доз препаратов леводопы, поскольку у лиц пожилого возраста другие группы препаратов менее эффективны и часто вызывают соматические и психические побочные эффекты.

Актуальность нейропротекции в терапии

Возможности современной неврологии в отношении модификации течения БП, предотвращения или замедления патологического процесса, предотвращения определенных этапов болезни либо обратного развития нейродегенеративных изменений, то есть всего того, что с клинических позиций определяет понятие «нейропротекция», остаются чрезвычайно ограниченными.

В идеале, стратегия нейропротекции должна быть реализована в ранней или даже пресинаптической (латентной) стадии нейродегенеративного процесса, поскольку клинически манифестные формы БП связаны с гибелью уже 60-80% дофаминергических нигральных нейронов и с соответствующим катастрофическим снижением уровня дофамина в нигростриарных окончаниях [16]. Это актуализирует разработку адекватных биомаркеров БП – нейровизуализационных, нейрофизиологических, биохимических, молекулярно-генетических и др., которые были бы информативными в максимально ранние сроки болезни.

Место агонистов дофаминовых рецепторов в терапии БП

Существенным достижением в терапии БП стало широкое применение АДР. Хотя этот класс противопаркинсонических средств известен еще с начала 1970-х годов, важное практическое значение он приобрел только с появлением препаратов нового поколения, таких как прамипексол [3, 4, 5].

Результаты многочисленных исследований показали, что в ранней стадии заболевания АДР способны на довольно длительный период отсрочить назначение препаратов леводопы и ограничить их дозу [6, 7, 10], a в поздней – корригировать моторные флуктуации и дискинезии [9, 10].

Прамипексол является высокоселективным неэрголиновым АДР, преимущественно действующим на D3 подтип D2 дофаминовых рецепторов, синтетическим производным аминобензотиазола. Период его полувыведения колеблется в пределах 8 (у лиц молодого возраста) и 12 часов (в пожилом возрасте).

Терапию прамипексолом целесообразно начинать с субтерапевтической дозы (0,125 мг/сут) с последующим ее повышением каждые 5-7 дней до достижения индивидуальной хорошо переносимой поддерживающей дозы, при которой наблюдается терапевтический эффект. У больных с БП прамипексол эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой. 

Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего результата при назначении меньших доз, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов. С другой стороны, полифармакотерапия (сочетание более 3 препаратов) нежелательна, поскольку, наоборот, может способствовать проявлению побочных действий.

Леводопа и прамипексол дополняют друг друга, и их часто назначают вместе, чтобы максимально увеличить эффективность и свести к минимуму побочные явления. Возможно, это связано с достаточно коротким периодом полураспада леводопы, что при использовании ее в качестве монотерапии часто провоцирует дискинезии и другие двигательные осложнения.

Прамипексол имеет достаточно длительный период полураспада и обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию АДР, предупреждает или снижает выраженность развившихся двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности дофаминовых рецепторов.

Новая патофизиологическая концепция предполагает, что нефизиологическая стимуляция дофаминовых рецепторов вызывает каскад патологических процессов: дисрегуляцию функции дофаминергических и недофаминергических рецепторов стриатума, образование патологических интрацеллюлярных импульсов в стриарных нейронах и базальных ганглиях, что в итоге приводит к моторным флуктуациям и дискинезиям. Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к индуцированию различных изменений генной экспрессии в стриарных нейронах. Эти данные являются основанием для выбора в качестве первой линии терапии у молодых пациентов, а также больных пожилого возраста без декомпенсированных сопутствующих заболеваний именно АДР. 

Один из важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения АДР – их возможный нейропротекторный эффект. Взаимодействие между генетическими и внешними факторами является основой нейродегенеративного процесса при БП. Патофизиологические механизмы нейродегенерации реализуются с помощью оксидантного стресса, образования свободных радикалов, развития митохондриальной и протеосомальной дисфункции, а также воспалительных процессов.

Эффективность прамипексола

Согласно последним рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ и Европейской секции Общества двигательных расстройств (EFNS/ MDS-ES, 2013), выбор препаратов должен зависеть от стадии заболевания, возраста пациента, преобладающих клинических проявлений, когнитивной сохранности пациента, тяжести моторных нарушений с учетом риска развития двигательных и нейропсихиатрических осложнений на фоне назначенной терапии. Авторы руководства в качестве вариантов терапии ранней стадии у пациентов, которые ранее не принимали другого лечения, рекомендуют применение прамипексола в виде пероральных или трансдермальных форм [15].

Клиническая эффективность прамипексола доказана в ходе многочисленных длительных и непродолжительных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований при лечении ранних и развернутых стадий БП. 

При монотерапии прамипексолом в ранних стадиях снижалась степень выраженности двигательных нарушений: показатели унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS, III часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с ухудшением на 6,9% в группе пациентов, получавших плацебо. Кроме того, значительно улучшалась повседневная активность. 

Также, согласно рекомендациям EFNS/MDS-ES (2013), прамипексол показал свою эффективность в сокращении продолжительности периода «выключения» [10, 11, 15]. Важно отметить, что при применении высоких доз АДР потребность в леводопе иногда снижалась, и, как следствие, уменьшались дискинезии [10].

При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП (CALM-PD) прамипексол значительно снижал развитие двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Начальная терапия прамипексолом в течение 2 и 4 лет уменьшала риск возникновения моторных флуктуаций у пациентов в ранней стадии БП (феноменов «истощения» эффекта дозы, «включения-выключения») на 30% по сравнению с леводопой, а лекарственных дискинезий – на 50%. Однако общее улучшение по шкале UPDRS через 2 года терапии было более выражено в группе леводопы, а оценка по шкалам качества жизни не отличалась между двумя группами.

В рамках CALM-PD исследования проводилось субисследование CALM-PD-CIT с применением методик нейровизуализации (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), целью которого являлась оценка возможного нейропротективного действия прамипексола. В исследование были включены 82 пациента из 301, принимавших участие в CALM-PD, которые находились в ранних стадиях БП. Согласно его результатам, опубликованным в 2002 г., процент потери дофаминергических нейронов был существенно меньше в группе прамипексола.

В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании с участием 291 пациента [9] оценивалась эффективность прамипексола при моторных флуктуациях по сравнению с плацебо. Кроме уменьшения моторных флуктуаций прамипексол продемонстрировал эффективность в отношении длительности и тяжести off-периодов по сравнению с плацебо, а также позволил снизить дозу леводопы. Задокументированные нежелательные побочные явления не отличались от таковых у других препаратов этой группы.

Помимо эффективности в лечении ригидности и акинезии прамипексол уменьшал выраженность тремора, что было показано в ходе исследования с участием 16 пациентов в поздних стадиях БП (11 участников принимали прамипексол, 5 – плацебо). Положительная динамика отмечалась уже на этапе приема 0,75 мг/сут (в 35% – уменьшение тремора и 22% – акинезии по шкале UPDRS во время on-периодов). Пациенты, принимавшие 4,5 мг/сут, демонстрировали в 61% уменьшение тремора и 65% – ригидности и акинезии. У тех, кто получал плацебо, улучшения данных симптомов не наблюдались.

Результаты исследования продемонстрировали, что прамипексол может быть полезен также у пациентов в поздних стадиях БП, способствуя снижению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий [17]. Наиболее существенное влияние препарат оказывал на феномен «истощения конца дозы» леводопы и дискинезии периода выключения. В то же время положительное влияние на непредсказуемые выключения и другие варианты дискинезий оказалось менее стойким.

Учитывая то, что депрессия встречается приблизительно у 40% пациентов с БП и негативно влияет на качество их жизни, значительным преимуществом прамипексола, о котором также говорилось в руководстве EFNS/ MDS-ES (2013), является его антидепрессивный эффект [15]. Так, в небольшом исследовании продолжительностью 8 месяцев отмечалось уменьшение тревоги и подавленности при приеме перголида и прамипексола [12]. Также, антидепрессивное действие прамипексола при БП было подтверждено в контролируемом плацебо испытании, где улучшение объяснялось непосредственным антидепрессивным эффектом, а не влиянием на моторные функции [13].

Выводы

В заключение необходимо отметить, что лечение прамипексолом пациентов с БП обеспечивает достаточно хороший контроль двигательных нарушений, при этом эффективность препарата не зависит от степени тяжести болезни. Прамипексол преимущественно влияет на выраженность тремора, гипокинезии, ригидности, в меньшей степени – постуральной неустойчивости, к тому же корректирует широкий спектр нервно-психических симптомов заболевания.

Коррекция различных симптомов путем использования одного препарата является перспективной ввиду возможности ограничения полифармакотерапии БП.  Однако в случае необходимости назначения прамипексола в комбинации с другими группами противопаркинсонических препаратов можно уменьшить суточную дозу леводопы без потери фармакотерапевтического эффекта.

На фоне лечения прамипексолом у пациентов в ранних и поздних стадиях БП наблюдается уменьшение выраженности когнитивных и аффективных нарушений, улучшение качества жизни и социального функционирования.

Литература

  1. Koller W. How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed? // Neurolgy. – 2004. – N 42, Suppl. 1. – P. 4-5.
  2. Mierau J., Schingnitz G. Biochimical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine Da receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. – 1992. – Suppl. 215. – P. 161-170.
  3. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson’s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. – 1999. – Vol. 52. – P. 1227-1229.
  4. Olanow C.W., Schapria A., Rascol O. Continious dopamine-receptor stimulation in early Parkinson’s disease // Trends. Neurosci. – 2000. – Suppl. 23. – P. 117-126.
  5. Hobson D.E., Lang A.E., Martin W.R. et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson’s disease // 2002. – 287 (4). – P. 455-463.
  6. Rinne U., Bracco F., Chouza C. et al. Early treatment of Parkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of double-blind study // Drugs. – 1998. – Vol. 55, Suppl. 1. – Р. 72-81.
  7. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease // JAMA, 2000. – 284. – Р. 231-238.
  8. Rascol O., Brooks D., Korczyn A. et al. A five year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirol or levodopa // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 341. – P. 1284-91.
  9. Lieberman A., Ranhosky, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease // Neurology. – 1997. – Vol. 49. – P. 162-163.
  10. Weiner WJ, Reich SG. Agonist or levodopa for Parkinson disease: ultimately, it doesn’t matter; neither is good enough // Neurology. – 2008. – Vol. 71 (7). – P. 470-1.
  11. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, et al. Cochrane Database Syst Rev., 2003.
  12. Manson AJ, Hanagasi H, Turner K, et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson’s disease: clinical and pharmacokinetic observations // Brain. – 2002. – Vol. 124. – P. 331–340.
  13. Rektorová I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomized study // Eur. J. Neurol. – 2003. – Vol. 10 (4). – P. 399-406.
  14. Barone P, Poewe W, Tolosa E, et al. Efficacy of double-blind, placebo-controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease. Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders. – 2010. – Suppl. 1. – 291 p.
  15. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R., et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease // Eur. J. Neurol. – 2013. – Vol. 20. – P. 5-15.
  16. Shapira A.H. Treatment options in the modern management of Parkinson disease // Arch Neurol. – 2007. – Vol. 64. – P. 1083-8.
  17. Pinter M.M., Pogarell O., Oertel W.H. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1999. – Vol. 66. – P. 436-441.
  18. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн. Избранные лекции по неврологии / Под ред. В.Л. Голубева. – M.: Эйдос Медиа, 1999. – С. 395-421.
  19. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона // Неврол. журн. – 2004. – № 3. – С. 25-30.
  20. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. В кн.: Экстрапирамидные расстройства / Под ред. В.Н. Штока и соавт. – М.: MЕДпресс-информ, 2002. – C. 94-122.

Подготовила Татьяна Антонюк

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.