Роль кветиапина в фармакотерапии биполярного аффективного расстройства

В соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), биполярное аффективное расстройство является одной из десяти ведущих причин инвалидности в мире. При данном состоянии наблюдается один из самых высоких коэффициентов самоубийств среди всех психических расстройств. Поэтому поиск препаратов, которые не просто снижают тяжесть симптомов, но и препятствуют рецидивам, по-прежнему остается актуальным. В статье Ather Muneer «Pharmacotherapy of Bipolar Disorder with Quetiapine: A Recent Literature Review and an Update», опубликованной в журнале Clinical Psychopharmacology and Neuroscience (2015; 13(1): 25-35), приведен обзор фармакологических свойств кветиапина и предоставлены обновленные данные в отношении использования этого препарата при биполярном аффективном расстройстве.

Биполярное аффективное расстройство (БАР) представляет собой набор разнородных состояний, характеризующихся выраженными изменениями настроения (Kurumaji et al., 2014). В соответствии с DSM-5, пациенты, у которых отмечались эпизоды мании и депрессии, страдают БАР I типа, а пациенты, у которых наблюдались эпизоды гипомании и развернутой депрессии, – БАР II типа. Два других подтипа, рассмотренных в DSM‑5, – это циклотимическое расстройство, длительно существующее состояние, характеризующееся незначительными изменениями настроения, наличием эпизодов гипомании и депрессии, не отвечающих критериям развернутого депрессивного эпизода и БАР, и резидуальное состояние, при котором врач подозревает БАР, но не имеет достаточно информации, чтобы установить окончательный диагноз (Ghaemi et al., 2014).К сожалению, диагностические биомаркеры пока не разработаны, поэтому врач устанавливает диагноз, полагаясь на анамнестические сведения и исследование психического статуса.

Кветиапин впервые получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1997 г. для лечения острых эпизодов шизофрении у взрослых. Благодаря фармакологическим свойствам его вскоре стали использовать и при других психоневрологических расстройствах, в частности при аффективных и тревожных расстройствах, расстройствах аутистического спектра, деменции и делирии (Hawkins et al., 2013). Эффективность, показанная в двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, стала основой для лицензирования кветиапина для использования при биполярной мании, биполярной депрессии, большом депрессивном расстройстве, в качестве поддерживающего лечения при БАР в виде монотерапии или дополнения к другим лекарственным средствам (Sanford et al., 2011). На сегодняшний день кветиапин является одним из наиболее часто назначаемых при БАР препаратов и используется на всех этапах его лечения (Plosker et al., 2012).

Фармакокинетика кветиапина

С 2006 г. на фармацевтическом рынке кветиапин стал доступен в 2 формах: короткого (IR) и пролонгированного (XR) действия. При использовании в дозе в пределах терапевтического диапазона кветиапин демонстрирует линейную фармакокинетику, период полувыведения – приблизительно 7 часов. Кветиапин IR и XR обеспечивают равную биодоступность. Время до достижения пиковой концентрации в плазме – 5 часов для кветиапина XR, 2 часа – для кветиапина IR. Кроме того, при использовании кветиапина XR высокий уровень в плазме поддерживается в течение более длительного периода, следовательно, для поддержания терапевтической концентрации препарат достаточно применять один раз в сутки. Кветиапин IR необходимо принимать, по крайней мере, два раза в сутки (Bui et al., 2013).

Кветиапин метаболизируется в печени с образованием различных метаболитов, лишь 1% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) является основным метаболитом кветиапина и образуется под действием изоферментов CYP 3A4 в системе цитохрома P450 (López-Muñoz et al., 2013). Минимальное количество метаболизируется с помощью CYP 2D6 в 7-гидроксикветиапин, который не обладает какими-либо активными свойствами. Широкий спектр эффективности кветиапина, скорее всего, связан с его способностью модифицировать системы дофаминергической, серотонинергической и норадреналинергической нервной передачи, а его действие является следствием влияния как кветиапина, так и норкветиапина (Altamura et al., 2012).

Фармакодинамический профиль кветиапина

Блокада дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбическом пути считается основным механизмом антипсихотической эффективности. Как кветиапин, так и норкветиапин связываются с D1- и D2-рецепторами, при этом первый быстро отделяется от D2-рецепторов. Это объясняет необходимость введения высоких доз кветиапина для начального достижения антипсихотического действия (Kapur et al., 2000). Он также проявляет низкую способность к усилению экспрессии этих рецепторов, что объясняет низкую частоту поздней дискинезии, связанной с длительной терапией кветиапином. В нигростриарном и тубероинфундибулярном дофаминовых путях серотонин действует как ингибитор на рецепторы 5-HT2A. Кветиапин и норкветиапин оказывают сильное антагонистическое действие на эти рецепторы, что облегчает высвобождение дофамина в указанных путях и приводит к низкой частоте гиперпролактинемии и экстрапирамидных побочных эффектов (Mundo et al., 2006).

Многие симптомы депрессии, такие как ангедония, психомоторная заторможенность, замкнутость и отсутствие мотивации, связаны со снижением нейротрансмиссии дофамина в префронтальной коре (ПФК). Считается, что антагонизм норкветиапина к 5-HT2A и 5-НТ2С обеспечивает высвобождение дофамина в ПФК и играет важную роль в облегчении симптомов депрессии у пациентов с расстройствами настроения (Rasmussen et al., 2013). Обратный захват дофамина в ПФК осуществляется при медиации переносчика норадреналина. Норкветиапин (но не кветиапин) является сильным ингибитором переносчика норадреналина, тем самым добавляя еще один механизм антидепрессивной активности первичного лекарственного средства (Björkholm et al., 2013).

Кветиапин и, в большей степени, его метаболит норкветиапин способствуют серотонинергической нейротрансмиссии, проявляя себя в качестве частичных агонистов рецепторов 5-HT1A, что обеспечивает антидепрессивное и анксиолитическое действие. Норкветиапин имеет высокую аффинность к рецепторам 5-HT1A, подобно действию традиционных агонистов буспирона и гепирона. С помощью этого механизма он увеличивает серотонинергическую трансмиссию в синапсах нейронов в шве ствола мозга, а также модулирует функционирование 5-НТ в лимбической и кортикальной областях (Silverstone et al., 2012).

Активизируя 5-НТ1А-рецепторы в гиппокампе, норкветиапин может форсировать процесс регенерации нейронов за счет увеличения высвобождения трофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (Sümegi et al., 2008). Норкветиапин также имеет более высокую аффинность к рецептору 5-HT7, чем кветиапин. Участие этого рецептора в нарушении сна, циркадных ритмов при депрессии экспериментально задокументировано, и вполне возможно, что антагонизм норкветиапина в отношении рецептора 5-HT7 способствует антидепрессивному действию кветиапина (Stahl et al., 2013).

Побочные эффекты

Профиль связываемых рецепторов кветиапина и его активного метаболита норкветиапина объясняет побочные эффекты этих веществ. Оба связываются с H1-рецепторами гистамина, вызывая седацию, сонливость, повышение аппетита и увеличение массы тела. Блокирование α1-рецепторов данными соединениями объясняет ортостатическую гипотензию, встречающуюся у некоторых пациентов. Норкветиапин действует в качестве сильного антагониста мускариновых рецепторов М1, М3 и М5, что способствует появлению антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту, задержка мочи, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления и гипотермия. Некоторые исследователи считают, что гипергликемия и сахарный диабет, вызванные приемом кветиапина, прежде всего связаны с антагонистическим действием на М3-рецептор (Hauge-Evans et al., 2014). Таким образом, норкветиапин ответствен как за терапевтический эффект, так и побочные эффекты кветиапина.

Дозирование кветиапина

Во время лечения дозу кветиапина можно быстро, в течение 2-3 дней, титровать до достижения максимально рекомендованной, не опасаясь вызвать серьезные побочные эффекты.

При лечении острой шизофрении рекомендуемая начальная доза в 1-й день составляет 300 мг, ее можно увеличивать на 200-300 мг в сутки до достижения максимальной дозы 800 мг/сут.

Для поддерживающей терапии шизофрении рекомендуемая суточная доза составляет 400-800 мг/сут. При биполярной мании рекомендуется назначать 300 мг в 1-й день, 600 мг – во 2-й день, максимальная доза – 800 мг в 3-й день. Диапазон рекомендуемых доз составляет 400-800 мг/сут (Locklear et al., 2013).

При лечении депрессивных эпизодов в рамках БАР необходимо начинать с дозы 50 мг в 1-й день, увеличивать до 100 мг во 2-й день, до 200 мг в 3-й день и с 4-го дня назначать максимально рекомендуемую дозу 300 мг/сут. Для поддерживающего лечения БАР I типа кветиапин используют в дозе 400-800 мг/сут в комбинации с препаратом лития или дивалпроексом.

При использовании кветиапина для лечения большого депрессивного расстройства в комбинации с антидепрессантом начальная доза составляет 50 мг в 1- и 2-й день. Доза может быть увеличена до 150 мг на 3- и 4-й день, рекомендуемая доза для применения в комбинации при большом депрессивном расстройстве составляет 150-300 мг/сут (Bortnick et al., 2011).

Антипсихотики в фармакотерапии БАР

Атипичные антипсихотики были введены в клиническую практику для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения; эти препараты обладали такой же эффективностью в лечении данных расстройств, как и типичные антипсихотики. Атипичные антипсихотики отличаются от типичных тем, что являются более эффективными в борьбе с негативными и когнитивными симптомами шизофрении и связаны с меньшей частотой фармакоиндуцированных экстрапирамидных побочных эффектов, включая позднюю дискинезию (Meltzer et al., 2013). Вскоре после их выхода на рынок появились клинические данные, которые указывали на эффективность антипсихотиков второго поколения (АВП) в лечении БАР в качестве монотерапии или дополнения к классической схеме лечения стабилизаторами настроения (Gao et al., 2014).

Добавление типичных антипсихотиков к стабилизаторам настроения привело к ускорению начала действия и лучшему контролю ажитации и психотического поведения во время маниакальных эпизодов БАР. Типичные антипсихотики являются эффективным средством против мании, однако неэффективны против депрессивных симптомов, а их длительное применение при БАР было связано с индукцией вторичных депрессивных симптомов. Поэтому такая комбинация лекарственных средств обычно не рекомендуется.

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что АВП могут быть эффективны не только в лечении острой мании, но и в терапии других фаз БАР (Singh et al., 2012). Например, монотерапия оланзапином столь же эффективна, как и лечение классическими стабилизаторами настроения (литий, дивалпроекс) для поддерживающей терапии БАР. Кроме того, оланзапин в комбинации с флуоксетином, как и монотерапия оланзапином, оказались более эффективными, чем плацебо в лечении биполярной депрессии. Более поздние исследования других АВП предоставили доказательства эффективности кветиапина, арипипразола и луразидона в лечении депрессивной фазы БАР, а также в качестве поддерживающей терапии (Sanford et al., 2012).

Кветиапин в качестве стабилизатора настроения

Для успешного фармакологического ведения пациентов с БАР необходимо достичь следующих целей:

• контроль маниакальных и смешанных эпизодов;

• лечение депрессивных эпизодов и субдепрессивных симптомов;

• предотвращение перехода заболевания в маниакальную фазу во время лечения антидепрессантами;

• стабилизация настроения между эпизодами во избежание рецидивов.

Традиционные стабилизаторы настроения, такие как литий и антиконвульсанты, являются препаратами первой линии для достижения вышеупомянутых целей, имея при этом ряд недостатков. Клиническая эффективность этих так называемых классических стабилизаторов настроения была ограничена тяжелыми маниакальными и смешанными эпизодами, биполярной депрессией и поддерживающей терапией. Кроме того, они имеют узкий терапевтический индекс и требуют частых обследований для определения концентрации в плазме во избежание токсичности и побочных эффектов (Malhi et al., 2011).

Напротив, кветиапин представляет прогресс в каждой из этих областей. Он успешно справляется с лечением тяжелых маниакальных и смешанных эпизодов как в режиме монотерапии, так и в составе комбинации с традиционными стабилизаторами настроения. Это касается терапии биполярной депрессии, а также поддерживающего лечения БАР (Woodward et al., 2010). Препарат обладает низким профилем побочных эффектов, как правило, хорошо переносится и не нуждается в постоянном мониторинге концентрации в плазме.

В ретроспективном исследовании, проведенном для оценки эффективности кветиапина в составе комбинированной терапии, участвовали 16 пациентов с БАР I типа (9 – со смешанным, 7 – с маниакальным эпизодом), которые принимали литий или вальпроаты в течение как минимум 3 месяцев до начала терапии кветиапином. Симптомы БАР оценивали с помощью клинического опросника CGI-BP в начале и в конечной точке исследования, когда доза кветиапина оставалась стабильной минимум в течение одного месяца. Учитывая показатели тяжести CGI-BP, добавление кветиапина привело к значительному улучшению при мании, депрессии и БАР в целом. Эффективность кветиапина была особенно очевидна при купировании бессонницы, психомоторного возбуждения, сниженного настроения, повышенного настроения; он снижал интенсивность скачки идей, раздражительности, импульсивности, речевого напора, гиперсексуальности и психотических симптомов (Sokolski et al., 2003).

Кветиапин в лечении мании и смешанных состояний

В статье, опубликованной в 2013 г., эффективность и безопасность монотерапии кветиапином изучали у детей и подростков с манией в рамках БАР I типа в 3-недельном двойном слепом контролируемом плацебо многоцентровом испытании. Пациенты в возрасте от 10 до 17 лет с диагнозом маниакального эпизода в рамках БАР I типа по DSM-IV, которые по результатам шкалы мании Янга (YMRS) набрали ≥ 20 баллов, были рандомизированы для приема кветиапина (400 или 600 мг/сут) либо плацебо. Основным критерием эффективности было изменение суммарного балла по шкале YMRS.

Среднее изменение суммарного балла по шкале YMRS от исходного уровня до конечной точки в конце 3-й недели имело такие значения: -14,25; -15,60; -9,04 для кветиапина 400 мг/сут, 600 мг/сут и плацебо соответственно. Средние изменения массы тела пациентов на 21-й день составили 1,7 кг для обеих доз кветиапина и 0,4 кг – для плацебо. В группах, принимавших кветиапин, наблюдалось более высокое среднее увеличение содержания в крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с плацебо. Побочные эффекты, связанные с кветиапином, были в основном легкой и умеренной тяжести.

Авторы пришли к выводу, что в данном исследовании кветиапин был значительно более эффективным, чем плацебо, для лечения маниакальных симптомов у молодых пациентов с манией в рамках БАР. Лечение обычно хорошо переносилось, а побочные эффекты в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов с БАР (Pathak et al., 2013).

В следующем исследовании был сделан анализ двух международных двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо испытаний, оценивающих эффективность и безопасность монотерапии кветиапином у пациентов с острой биполярной манией. Пациенты были рандомизированы для лечения в течение 12 недель кветиапином (до 800 мг/сут) или плацебо. Основным критерием эффективности было изменение общего балла YMRS от исходного уровня к 21-му дню. Комбинированный анализ включал в общей сложности 403 пациента из двух исследований монотерапии кветиапином у пациентов с БАР I типа.

Значительное улучшение по шкале YMRS наблюдалось уже на 4-й день (р = 0,021) в группе кветиапина по сравнению с плацебо. Терапевтическое преимущество кветиапина по сравнению с плацебо продолжало возрастать до 21-го (р < 0,001) и 84-го (р < 0,001) дня. Пациенты, получавшие кветиапин, чаще достигали клинического ответа, чем те, которые получали плацебо (р < 0,001). Средняя доза кветиапина у исследуемых составляла примерно 600 мг/сут. Побочные эффекты отмечались у 5% пациентов. Испытуемые, получающие кветиапин, значительно чаще по сравнениию с пациентами, получавшими плацебо, испытывали сонливость (16,3% и 4%), сухость во рту (15,8% и 3%), увеличение массы тела (9,1% и 1,5%) и головокружение (6,7% и 2,5% соответственно). Данные этого анализа подтверждаются результатами отдельных исследований и указывают, что монотерапия кветиапином является эффективной при широком диапазоне аффективных симптомов. Кветиапин обладает быстрым действием и хорошей переносимостью при лечении мании (Vieta et al., 2005).

В другом документе описано изучение эффективности кветиапина в лечении агрессии и ажитации при мании, потенциально разрушительных и опасных особенностей БАР. 407 пациентов с манией при БАР I типа были рандомизированы для монотерапии кветиапином (200-800 мг/сут) или плацебо в течение 12 недель; в то же время 402 пациента – для приема кветиапина (200-800 мг/сут) или плацебо в комбинации с литием или дивалпроексом в течение 3 или 6 недель. Оценку тяжести ажитации проводили по подшкале возбуждения шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), подшкале риска агрессии PANSS и пунктам YMRS, имеющим отношение к ажитации.

Результаты продемонстрировали, что снижение баллов по подшкалам возбуждения и риска агрессии PANSS было отмечено уже на 4-й день при приеме кветиапина и плацебо. Данные показатели были более выраженными при монотерапии кветиапином по сравнению с плацебо. При комбинированной терапии на 21-й день отмечено незначительно большее снижение баллов по подшкале возбуждения PANSS у пациентов со схемой лечения кветиапин + литий/дивалпроекс, чем плацебо + литий/дивалпроекс. По подшкале риска агрессии PANSS на 21-й день отмечено значительно большее снижение баллов у пациентов со схемой лечения кветиапин + литий/дивалпроекс, чем плацебо + литий/дивалпроекс. Исследование ясно показало, что кветиапин является эффективным и приемлемым препаратом выбора для лечения ажитации и агрессии при биполярной мании (Buckley et al., 2007).

Еще одно рандомизированное двойное слепое трехнедельное испытание (фаза III) поставило цель определить эффективность и переносимость монотерапии кветиапина фумаратом пролонгированного действия в лечении маниакальных симптомов у пациентов с БАР I типа. Пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с БАР I типа (последний эпизод мании или смешанный, с частой сменой фаз или без таковой) были рандомизированы для получения плацебо или кветиапина XR в качестве монотерапии один раз в сутки (300 мг/сут в 1-й день, 600 мг/сут во 2-й день, 400-800 мг/сут с 3-го по 22-й день).

Результаты показали, что по сравнению с плацебо (n = 159) кветиапин XR (n = 149; средняя суточная доза 604 мг) значительно снижал тяжесть маниакальных симптомов начиная уже с 4-го дня и до конца исследования. Данный препарат продемонстрировал значительное улучшение по шкале депрессии Монтгомери – Асберг (MADRS) от исходного уровня к концу исследования на 22-й день по сравнению с плацебо. Уровни ответа и ремиссии были значительно выше в группе кветиапина XR, чем в группе плацебо к концу исследования. Неблагоприятные события были легкой и умеренной тяжести. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с приемом препарата, включали седацию, сухость во рту и сонливость. Испытание показало, что кветиапин XR (400-800 мг 1 раз в сутки) в виде монотерапии способен демонстрировать эффективность начиная с 4-го дня и, как правило, хорошо переносится пациентами с маниакальными или смешанными эпизодами БАР I типа (Cutler et al., 2011).

Кветиапин в лечении биполярной депрессии

Исследования с длительным наблюдением за пациентами с БАР показали, что такие больные гораздо больше страдают от симптомов депрессии, чем мании (Ketter et al., 2014). Симптомы депрессии могут проявляться в форме острого эпизода депрессии, который может потребовать госпитализации, или хронических пороговых симптомах в комбинации с расстройствами тревожного спектра, связанными с употреблением психоактивных веществ, расстройствами пищевого поведения и стрессом (Lev-Ran et al., 2013).

Ряд исследований показал, что монотерапия кветиапином была эффективной для лечения острой биполярной депрессии, по крайней мере, у взрослых пациентов обоих полов.

В исследовании EMBOLDEN I сравнивались эффективность и переносимость монотерапии кветиапином и литием с плацебо при развернутом депрессивном эпизоде в рамках БАР. 802 пациента с БАР, определенным по DSM-IV (499 – БАР I типа, 303 – БАР II типа), были случайным образом распределены в группы, принимавшие кветиапин 300 мг/сут (n = 265), кветиапин 600 мг/сут (n = 268), литий 600-1800 мг/сут (n = 136) или плацебо (n = 133) в течение 8 недель. Основным критерием эффективности выбрали изменение общего балла по шкале MADRS.

Результаты показали, что среднее изменение общего балла по MADRS от исходного уровня через 8 недель составило -15,4 в группе кветиапина 300 мг/сут, -16,1 – кветиапина 600 мг/сут, -13,6 – лития и -11,8 – плацебо. Кветиапин 600 мг/сут был значительно более эффективен, чем литий, в снижении общего балла по шкале MADRS через 8 недель. Пациенты, принимавшие кветиапин (обе дозы), но не литий, показали значительное улучшение (р < 0,05) по шкале MADRS и коэффициенту ремиссии, шкале Гамильтона для оценки депрессии и тревоги, шкале общего клинического впечатления (CGI) через 8 недель по сравнению с плацебо. Исследование продемонстрировало, что кветиапин (300 или 600 мг/сут) был более эффективен, чем плацебо, при лечении острых эпизодов депрессии при БАР. Литий существенно не отличался от плацебо по основным шкалам эффективности (Young et al., 2010).

Цель исследования EMBOLDEN II – оценить эффективность и переносимость монотерапии кветиапином и пароксетином при тяжелой депрессии при БАР. 740 пациентов с развернутым депрессивным эпизодом были рандомизированы для терапии кветиапином 300 мг/сут (n = 245), кветиапином 600 мг/сут (n = 247), пароксетином 20 мг/сут (n = 122) и плацебо (n = 126) в течение 8 недель. Основным критерием эффективности было изменение общего балла по шкале MADRS от исходного значения.

Результаты показали, что среднее изменение общего балла MADRS от исходного значения через 8 недель составило -16,19 в группе кветиапина 300 мг/сут, -16,31 – кветиапина 600 мг/сут, -13,76 – пароксетина, -12,60 – плацебо. Пациенты, принимающие кветиапин (обе дозы), но не пароксетин, показали более значительное улучшение (p ≤ 0,05) по вторичным критериям эффективности на 8-й неделе по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. Пароксетин значительно улучшил результаты по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HARS) по сравнению с плацебо (р < 0,05), но не по шкалам MADRS и Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Обе дозы кветиапина более эффективно, чем пароксетин, улучшали состояние пациентов, что отражалось в шкалах MADRS и HDRS. Наиболее распространенными побочными эффектами в группах кветиапина были сухость во рту, сонливость, седация, головокружение; в группе пароксетина – сухость во рту, седация, головная боль, бессонница, тошнота. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что кветиапин (300 или 600 мг/сут) был более эффективным, чем плацебо, при лечении острых депрессивных эпизодов при БАР (McElroy et al., 2010).

Еще одно двойное слепое контролируемое плацебо исследование оценивало эффективность кветиапина пролонгированного действия, принимаемого 1 раз в сутки, при биполярной депрессии. Субъектами стали взрослые с острой фазой депрессии в рамках БАР I или II типа, с быстрой сменой фаз или без таковой. Пациентов рандомизировали для приема кветиапина XR 300 мг ежедневно или плацебо в течение 8 недель. Основным критерием эффективности было изменение общего балла по шкале MADRS от исходного уровня за 8 недель.

Результаты свидетельствуют, что кветиапин XR 300 мг 1 раз в сутки (n = 133) продемонстрировал более значительное улучшение симптомов депрессии по сравнению с плацебо (n = 137) с 1-й по 8-ю недели. Среднее изменение общего балла MADRS на 8-й неделе составило -17,4 в группе кветиапина XR и -11,9 – плацебо (р < 0,001). Частота клинического ответа (снижение ≥ 50% общего балла по MADRS) и ремиссии (общий балл по MADRS ≤ 12) на 8-й неделе были значительно выше в группе кветиапина XR по сравнению с плацебо. Кветиапин XR помог в лечении основных симптомов депрессии. Исследование показало, что монотерапия кветиапином XR (300 мг 1 раз в сутки) была значительно более эффективной, чем плацебо, для лечения эпизодов острой депрессии при БАР. Неблагоприятные действия были сходны с известными побочными эффектами кветиапина (Suppes et al., 2010).

В недавно опубликованном метаанализе проведено систематическое рассмотрение эффективности и переносимости кветиапина в качестве монотерапии или в комбинации со стабилизаторами настроения при лечении острой биполярной депрессии. Авторы включили все рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых кветиапин сравнивали с другими лекарственными средствами, включая плацебо, у пациентов с развернутым депрессивным эпизодом в рамках БАР I и II типа.

Количество пациентов, включенных в 11 РКИ, достигло 3488, два исследования были проведены у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет. Изменение общего балла шкал депрессии было значительно выше в группе кветиапина по сравнению с группой плацебо (среднее различие -4,66, 95% ДИ от -5,59 до -3,73). Существенное различие наблюдалось уже с 1-й недели. Лечение кветиапином было связано со значительным улучшением общего клинического впечатления, качества жизни, сна, функционирования, снижением тревожности.

Таким образом, монотерапия кветиапином была эффективной при острой биполярной депрессии, а также в качестве профилактики смены фазы на манию/гипоманию. Наиболее частыми побочными эффектами были экстрапирамидные реакции, седация, сонливость, головокружение, усталость, запор, сухость во рту, повышенный аппетит и увеличение массы тела (Suttajit et al., 2014).

Кветиапин в качестве поддерживающей терапии БАР

БАР является часто рецидивирующим состоянием. Существует несколько утвержденных схем для предотвращения рецидивов БАР. Одним из таких вариантов поддерживающей терапии является комбинация кветиапина и лития или дивалпроекса натрия. При анализе двух крупных рандомизированных контролируемых плацебо испытаний определяли безопасность и эффективность кветиапина в сочетании с литием или дивалпроексом для профилактики аффективных нарушений у пациентов с БАР I типа. В данном обобщенном анализе пациенты получали открытым способом кветиапин (400-800 мг/сут) + литий/дивалпроекс до достижения, по крайней мере, 12 недель клинической стабильности перед рандомизацией для двойного слепого комбинированного лечения кветиапином (400-800 мг/сут) или плацебо + литий/дивалпроекс в течение максимум 104 недель. Основным критерием эффективности было время до первого аффективного эпизода после рандомизации.

Результаты анализа показали, что из 3414 пациентов, проходивших стадию стабилизации, были рандомизированы 1326 лиц. Между группами кветиапин + литий и кветиапин + дивалпроекс не было различий в риске рецидива аффективных событий. Среди пациентов, получающих плацебо и литий, риск рецидива мании был значительно выше, чем среди пациентов, получавших плацебо и дивалпроекс. Данные о безопасности, как правило, не отличались от известных профилей. Исследование показало, что у пациентов с БАР I типа, ранее прошедших стабилизацию с помощью кветиапина и лития или дивалпроекса, поддерживающая терапия кветиапином способна значительно увеличить время до рецидива аффективного события (мании или депрессии) по сравнению с плацебо, независимо от того, какая комбинация применялась ранее (Suppes et al., 2013).

Следующее РКИ изучало эффективность и безопасность монотерапии кветиапином в качестве поддерживающего лечения БАР I типа по сравнению с переходом на плацебо или литий. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с БАР и текущим или недавним эпизодом мании, депрессии или смешанным получали открытым способом кветиапин (300-800 мг/сут) в течение 4-24 недель. Пациенты, достигшие стабилизации, были рандомизированы для продолжения терапии кветиапином или для перехода на плацебо или литий (0,6-1,2 мэкв/л) до 104 недель в двойном слепом исследовании.

Из 2438 пациентов, начавших открытый прием кветиапина, 1226 (50,3%) лиц были рандомизированы для двойной слепой фазы. Время до наступления рецидива было значительно больше в группе кветиапина по сравнению с плацебо (ОР 0,29; 95% ДИ 0,23-0,38; р < 0,0001) и в группе лития по сравнению с плацебо (ОР = 0,46; 95% ДИ 0,36-0,59; р < 0,0001). Кветиапин и литий значительно увеличили время до рецидива как маниакальных, так и депрессивных событий по сравнению с плацебо. У пациентов, состояние которых стабилизировалось во время лечения кветиапином, продолжение приема данного препарата значительно увеличило время до рецидива по сравнению с переходом на плацебо. Перевод пациента на прием лития также более эффективен, чем плацебо, для профилактики аффективных нарушений (Weisler et al., 2011).

В недавно опубликованном исследовании рассматривается долгосрочная эффективность кветиапина в виде монотерапии биполярной депрессии при объединении данных исследований EMBOLDEN I и II. Пациенты (n = 584) с БАР I и II типа (последний эпизод – депрессия), которые достигли ремиссии после 8 недель лечения кветиапином (300 или 600 мг/сут), были рандомизированы для приема кветиапина в той же дозе или плацебо в течение 26-52 недель или до рецидива аффективного эпизода.

Риск рецидива аффективного эпизода при употреблении кветиапина был значительно ниже, чем при приеме плацебо. Кветиапин связан с более низким риском рецидива депрессивных событий, однако риск рецидива мании/гипомании существенно не снижается. Коэффициенты выхода из исследования составили 4,3%, 4,0% и 1,7% в группе приема кветиапина 300 мг/сут, 600 мг/сут и плацебо соответственно. Данные по безопасности, в том числе изменения липидного и гликемического профиля, согласуются с известными побочными эффектами кветиапина. Эффективность монотерапии кветиапином при биполярной депрессии сохранялась в течение всего лечения – 26-52 недель. В целом, кветиапин переносился хорошо (Young et al., 2014).

Еще в одном исследовании рассматривалось воздействие кветиапина на пациентов со смешанными симптомами в рамках БАР I. Данные двух исследований (D1447C00126, D1447C00127) объединили, смешанные эпизоды анализировали отдельно. Пациенты получали комбинацию кветиапин (400-800 мг/сут) + литий/дивалпроекс до достижения, по крайней мере, 12 недель клинической стабильности с последующим двойным слепым лечением кветиапином (400-800 мг/сут) или плацебо + литий/дивалпроекс в течение 104 недель. Основным критерием эффективности было время до первого аффективного эпизода после рандомизации. Общее количество больных составило 1326, из которых у 445 отмечался смешанный эпизод в начале исследования.

219 пациентов получали комбинацию кветиапин + литий/дивалпроекс, 226 – плацебо + литий/дивалпроекс. В первой группе реже сообщали об аффективных нарушениях, чем во второй (21 и 54% соответственно). Аффективные нарушения включали смешанный эпизод (6,4 и 22,1%), эпизод мании (5,0 и 13,3%) или депрессии (9,6 и 18,6%). Анализ показал, что у пациентов с БАР I типа комбинация кветиапин + литий/дивалпроекс значительно увеличивала время до рецидива аффективных нарушений по сравнению с плацебо (Vieta et al., 2012).

Выводы

Кветиапин является АВП, который вначале использовался для лечения острой шизофрении. В последующем во многих испытаниях было установлено, что он также является эффективным средством для лечения БАР. Препарат эффективен в случае маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодов как в качестве монотерапии, так и в составе комбинации с другими стабилизаторами настроения. Тот же эффект прослеживается и при поддерживающей терапии БАР.

Таким образом, кветиапин, являясь уникальным фармакологическим средством, одобренным FDA для лечения БАР на всех этапах, становится в последние годы одним из наиболее широко назначаемых препаратов при данном расстройстве. В целом, кветиапин безопасен и хорошо переносится, однако следует помнить о его возможных метаболических побочных эффектах и принимать соответствующие меры.

Подготовила Мария Ковальчук