Стратегии нейропротекции и нейрореабилитации в лечении когнитивных нарушений

По материалам 5-го научно-образовательного форума «Академия инсульта»
(Украина, Киев, 12-13 ноября 2015 г.)

Т.В. Антонюк,
Киевская городская клиническая больница № 1 

Ежегодно к 29 октября, Всемирному дню борьбы с инсультом, Всеукраинская общественная организация «Украинская ассоциация борьбы с инсультом» при поддержке Министерства здравоохранения Украины, Национальной академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, Всемирной организации борьбы с инсультом (WSO), Европейской ассоциации борьбы с инсультом (ESO) проводит в Украине серию мероприятий в рамках образовательно-профилактической программы «Стоп инсульт».

Так, 12-13 ноября 2015 г. состоялся пятый научно-образовательный форум «Академия инсульта». Научная программа форума предусматривала образовательные мероприятия в различных формах для врачей разных специальностей: семейных врачей, врачей экстренной медицинской помощи, специалистов вторичного (специализированного) уровня оказания медицинской помощи.

Важным событием форума стало обсуждение современных стандартов оказания медицинской помощи при инсульте в мире и в Украине, новейших методов профилактики, предотвращения когнитивных нарушений после инсульта. В рамках форума состоялось заседание экспертного Нейроклуба, посвященного хроническим когнитивным нарушениям после инсульта. Целью заседания было объективное освещение стратегий нейропротекции и нейрореабилитации, современных взглядов на роль мультимодальных нейротрофических препаратов в лечении инсульта.

Торжественное открытие мероприятия началось с выступления Н.Ю. Бачинской, д.м.н., профессора, руководителя отдела возрастной физиологии и патологии нервной системы ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» с докладом «Факторы риска когнитивных нарушений при старении». Акцент был сделан на том, что когнитивные нарушения у лиц старшего возраста являются одной из чрезвычайно актуальных проблем современной нейрогериатрии и весомым фактором риска инвалидизации населения преклонного и старческого возраста вследствие развития деменции.

В мире насчитывается 24,3 млн человек, страдающих деменцией. Согласно данным ВОЗ, до 2020 г. количество пациентов с данным заболеванием увеличится вдвое, а к 2050 г. – почти втрое и превысит 115 млн человек, 70% из которых – жители развивающихся стран. Сегодня бремя когнитивных нарушений становится все тяжелее в связи с глобальным увеличением продолжительности жизни людей, то есть старением населения планеты. Автор подробно остановилась на основных причинах развития когнитивных нарушений, к которым относятся нейродегенеративные заболевания, сосудистые заболевания головного мозга, сосудисто-дегенеративные когнитивные нарушения, дисметаболические энцефалопатии, нейроинфекции и демиелинизирующие заболевания, черепно-мозговая травма, которая, по мнению докладчика, в ближайшее время может занять ведущую позицию в Украине, а также опухоли головного мозга, ликвородинамические нарушения и др.

Однако все-таки основной проблемой остается болезнь Альцгеймера (БА). Если говорить о черепно-мозговой травме, в результате которой также могут появляться когнитивные нарушения, то как минимум у 30% таких пациентов впоследствии развиваются процессы, аналогичные состояниям при БА. Запускаются механизмы, характерные для БА, в частности отложение β-амилоида, нейрофибриллярные клубочки и т. д.

Если говорить о когнитивных нарушениях при старении, то наблюдается достаточно широкий спектр клинических проявлений. Даже нормальные, физиологические изменения сопровождаются определенными нарушениями, особенно у лиц старше 75 лет. Как правило, к специалистам института пациенты попадают на этапе развития синдрома умеренных когнитивных нарушений, являющегося чрезвычайно важным этапом на пути к развитию деменции.

Васкулярная деменция может сочетаться со многими церебральными и системными нарушениями, которые оказывают серьезное влияние на когнитивную сферу у людей пожилого возраста, особенно с БА. Как правило, достаточно тяжело определить, связано ли когнитивное снижение только с сосудистыми факторами или с патогенетическими механизмами БА. Определение наличия и влияния БА на формирование деменции, ассоциированной с цереброваскулярными заболеваниями, является одним из наиболее сложных аспектов диагностики васкулярной деменции.

Очень подробно Н.Ю. Бачинская остановилась на факторах риска развития деменции. Отмечено, что для БА и сосудистой деменции факторы риска идентичны, однако их значимость для развития заболевания может быть разной. Например, первоочередными факторами для БА являются возраст, отягощенный семейный анамнез, наличие генотипа ApoE4, пол, черепно-мозговая травма, уровень образования и т. д., в то время как для развития сосудистой деменции – артериальная гипертензия, перенесенные инсульты, мерцательная аритмия, атеросклероз, сахарный диабет, курение. Часто у пациентов пожилого возраста прослеживается влияние нескольких факторов риска, что усиливает неблагоприятные воздействия.

На сегодняшний день существует несколько гипотез развития деменции:

• вследствие генетического дефекта увеличивается продукция и нарушается утилизация белка-предшественника β-амилоида (β-АРР), из которого формируются так называемые сенильные, или амилоидные, бляшки. Полагают, что отложения β-амилоида в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга обладают нейротоксичностью и ответственны за развитие дегенеративных изменений в близлежащих нейронах;

• нарушение процессов фосфорилирования/дефосфорилирования, вследствие чего образуется аномальный тау-протеин, нити которого, связываясь друг с другом, слипаются в нейрофибриллярные клубочки и разрушают аксональную транспортную систему нейрона (причина расстройств нейротрофических процессов);

• метаболическая теория: в результате нарушения утилизации глюкозы накапливаются продукты перекисного окисления липидов, что приводит к нейродегенеративным процессам;

• иммунологическая теория: при активации микроглии происходит выработка воспалительных цитокинов (интерлейкинов), амилоида, что вызывает дополнительное повреждение нервной ткани.

Ведущую роль в формировании деменции при сосудистых заболеваниях головного мозга играет поражение его белого вещества, базальных ганглиев, структур гиппокампова круга, таламуса, что приводит к нарушению связи лобных отделов и подкорковых структур (феномен корково-подкоркового разобщения). Артериальная гипертензия вызывает изменения сосудистой стенки (микроатероматоз, липогиалиноз), преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. В результате этого развивается артериолосклероз, что обусловливает изменение физиологической реактивности сосудов. В таких условиях снижение артериального давления (в том числе вследствие неадекватной гипотензивной терапии) приводит к снижению перфузии и развитию ишемии белого вещества головного мозга и множественных лакунарных инфарктов (в результате их кумулятивного эффекта происходит потеря мозговой ткани).

Также выступающая озвучила новую гипотезу развития когнитивных нарушений – так называемую гипотезу динамической многосторонности, согласно которой на когнитивный резерв влияет целый ряд факторов, среди которых важное место занимает генетический фактор. Пациент в зависимости от своих генетических особенностей может определенным образом реагировать на проводимую терапию. При этом важно, что эти факторы риска сегодня рассматриваются как такие, которые либо могут быть модифицированы (гипергомоцистеинемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, черепно-мозговые травмы, стрессы, гипертензия), либо нет (возраст, пол). Наличие многих из перечисленных кардиоваскулярных факторов риска в достаточно раннем возрасте – от 20 до 39 лет – с наибольшей вероятностью приведет к развитию деменции в старшем возрасте.

В продолжение автор акцентировала внимание на постинсультных деменциях. В связи с уменьшением смертности после инсульта и увеличением в общей популяции числа лиц пожилого возраста, что наблюдается не только в развитых западных странах (на фоне увеличения средней продолжительности жизни), но и в нашей стране (на фоне относительно низких показателей), можно ожидать повышения распространенности постинсультных когнитивных нарушений, в том числе постинсультной деменции, что придает данной проблеме особую актуальность.

Когнитивные нарушения, связанные с поражением «стратегических зон», затрагивают мозговые структуры, которые ассоциированы с регуляцией когнитивной деятельности. В этом случае характерно острое или подострое развитие когнитивного дефицита, последующая его стабилизация и полное или частичное обратное развитие нейропсихологических расстройств. С возрастом увеличивается число лиц с постинсультными когнитивными нарушениями, и наличие последних является неблагоприятным фактором для продолжительности жизни. Поэтому необходимо индивидуализировать схему терапии и контролировать реакцию пациента на каждый вводимый препарат, тем более что речь идет о хроническом и постепенно прогрессирующем заболевании.

Продолжил заседание В.А. Холин из ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» с докладом, посвященным подходам к диагностике умеренных когнитивных нарушений. Хорошо известно, что с возрастом у подавляющего большинства людей наблюдается ослабление когнитивных функций, которое чаще всего не выходит за рамки статистически определяемой возрастной нормы и не вызывает нарушения социальной адаптации. В последние годы пристальное внимание уделяется промежуточной стадии развития когнитивных нарушений, когда они еще не достигают степени деменции, но выходят из границ возрастной нормы. Для определения этого состояния, временные рамки которого могут колебаться от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, предлагались различные термины. Наиболее емким является «умеренные когнитивные нарушения» (УКН) – синдром, характеризующийся нерезкими признаками ухудшения памяти и/или общим когнитивным снижением при отсутствии деменции.

В 2004 г. R. Peterson пересмотрел клинические диагностические критерии данного синдрома. Эти критерии, согласно пересмотру, должны быть подтверждены нейровизуализационными и нейропсихологическими обследованиями, лабораторными исследованиями, биологическими маркерами когнитивной патологии (АpоЕ, β-амилоид, тау-протеин, гомоцистеин). Также важным обстоятельством является отсутствие выраженных нарушений повседневной активности, то есть деменции.

При дальнейшем изучении было выделено четыре подтипа синдрома УКН:

1) амнестический монофункциональный тип с избирательным нарушением памяти;

2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушения памяти и других когнитивных нарушений;

3) мультифункциональный тип без нарушения памяти, характеризующийся множественными когнитивными нарушениями при относительно сохранной памяти;

4) монофункциональный неамнестический тип с вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций.

Следует отметить, что в данной классификации не учитывается природа мнестических нарушений и возможность взаимодействия когнитивных функций, в силу чего, например, при избирательном нарушении внимания и регуляторных функций вторично это может привести к нарушению выполнения тестов на память. В процессе исследования было выяснено, что различные подтипы УКН могут трансформироваться в различные формы деменции, в том числе и БА, деменцию с тельцами Леви, первичную прогрессирующую афазию. Согласно наблюдениям, уже через 6 лет от момента диагностики УКН у 80% пациентов когнитивные способности трансформировались в тяжелую деменцию.

Автор подробно остановился на факторах, способствующих развитию когнитивных нарушений, к которым на современном этапе относят потерю синапсов и нейронов, амилоидогенез, изменение фосфорилирования белков, липидного состава мембран, нейротрансмиссии, повреждение белого вещества мозга, снижение перфузии, увеличение вязкости крови, оксидантный стресс.

К неблагоприятным прогностическим факторам, повышающим риск трансформации в деменцию, относятся: низкий уровень интеллектуальной активности, исходно низкий уровень образования, наследственная предрасположенность к деменции (в частности носительство аллеля е4 АpoE), сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия), низкие показатели отсроченного воспроизведения и тестов на регуляторные функции, наличие аффективных нарушений, атрофия гиппокампа по данным КТ/МРТ. С другой стороны, умеренное употребление алкоголя (не более 1 стандартной дозы в день), средиземноморская диета, умственная активность, дозированные физические нагрузки, эмоционально насыщенная жизнь с широкими социальными контактами снижают риск развития деменции.

Что касается основных подходов к диагностике УКН, безусловно, основным методом является проведение нейропсихологического тестирования и нейровизуализации с целью дифференциальной диагностики. Дополнительную информацию можно получить при проведении клинической электроэнцефалографии, с помощью когнитивных вызванных потенциалов. В клинической практике обычно применяются наиболее простые и нетрудоемкие методики тестов для скрининговой диагностики деменции. Речь идет о краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), тесте рисования часов. Автор продемонстрировал модифицированную шкалу Mini-cog, в состав которой входят три блока, направленные непосредственно на воспроизведение информации, тест рисования часов и отсроченное воспроизведение продемонстрированных в первом блоке предметов. Также в клинической практике используют Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MOCA SCORES). Она считается высокочувствительным тестом для оценки додементных когнитивных нарушений. Также проводят оценку различных функций: памяти, отстроченного вспоминания, внимания, речи, абстрактного мышления, ориентации и т. д.

Однако данных нейропсихологических методик на этапе УКН может быть недостаточно. Поэтому для уточнения диагноза часто необходимо динамическое наблюдение за пациентом и повторные клинико-психологические исследования. Интенсивное нарастание выраженности когнитивных нарушений является предиктором формирования когнитивных расстройств в будущем. Важно отметить, что при нормальном старении снижение памяти и других когнитивных способностей носит практически стационарный характер. Для дифференциальной диагностики физиологической возрастной когнитивной дисфункции с начальными признаками патологического ухудшения высших мозговых функций существенное значение имеет анализ характера нарушений памяти. Результативность мнестических тестов снижается как при нормальном старении, так и при различных нейрогериатрических заболеваниях.

Лечение пациентов с синдромом УКН должно быть индивидуальным и влиять на патогенетические факторы нарушений когнитивных функций, которые определяются при клиническом и инструментальном исследовании в каждом конкретном случае. Поэтому важно дифференцировать сосудистый нейропсихологический профиль от нейродегенеративных процессов. Так, для сосудистой деменции характерно нарушение функций, основанных на внимании: сосредоточение, беглость речи, способность подавлять неадекватные реакции, гибкость мышления. У таких пациентов замедляются процессы мышления, нарушается произвольное внимание: больные испытывают трудности в переключении с одного вида деятельности на другой, нарушаются аналитические способности. В то же время при нейродегенеративном типе когнитивных расстройств в первую очередь наблюдается отстроченное вспоминание, особенно при отвлечении внимания. Нарушаются также зрительно-пространственные функции, нарушения речи носят номинативный характер. Значительные отличия отмечают при проведении МРТ. Так, при нейродегенеративных типах когнитивных нарушений преобладают гипокампальная атрофия, в то время как у больных с сосудистой патологией часто отмечается наличие лакун, повреждение белого вещества, наличие инфарктов стратегических зон.

Подробно докладчик остановился на принципах терапии умеренных когнитивных нарушений. Как при нейродегенеративном процессе, так и при сосудистой мозговой недостаточности патогенетически оправданным является воздействие на модифицируемые факторы риска (питание, физическая активность, когнитивная стимуляция, контроль липидов, артериальной гипертензии, глюкозы). Следующий пункт – использование терапевтических стратегий. Базовая терапия должна быть этиотропной и патогенетически обусловленной с учетом тяжести и характера нарушений, лекарственные вещества должны обладать нейропротекторными свойствами. Существенную роль в лечении и профилактике додементных когнитивных расстройств в последнее время играют немедикаментозные подходы (когнитивная стимуляция, физическая активность, диета).

Заседание Нейроклуба завершил профессор С.П. Московко, заведующий кафедрой нервных болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Свою лекцию он посвятил современным представлениям о когнитивных нарушениях, акцентируя внимание на методах их диагностики, а также актуальности профилактики. К сожалению, многолетние активные поиски стратегий и терапевтических решений, направленных на улучшение прогнозов у пациентов с когнитивным дефицитом, не принесли удовлетворительных результатов. Очевидные успехи в снижении прогрессирования нарушений достигнуты, в первую очередь, благодаря своевременной диагностике и назначению терапии.

Дискуссии мирового неврологического сообщества вокруг таких терапевтических направлений, как нейропротекция и нейрорегенерация, по-прежнему продолжаются. В качестве первичных методов нейропротекции, по мнению спикера, рассматривается комплекс профилактических мер, направленных на борьбу с модифицируемыми факторами риска развития когнитивных нарушений (социальные и индивидуальные стратегии). При этом более ранние диагностика и начало терапии значительно повышают шансы на успех лечения.

Активное изучение патогенеза нейрогериатрических заболеваний в настоящее время дает основания ожидать в недалеком будущем разработки способов предотвращения развития деменции при диагностике нарушений и в начале патогенетической терапии на этапе синдрома УКН. Современная концепция нейропротекции базируется на следующем основном постулате: одни и те же механизмы отвечают как за повреждение нейронов, так и за процессы нейропротекции, нейропластичности, нейрорегенерации, неонейрогенеза. Подобные механизмы, а также агенты, способные влиять на их выраженность прямо или опосредованно, в настоящее время активно изучаются.