скрыть меню

Применение мемантина в комбинации с донепезилом у пациентов с болезнью Альцгеймера

 

 

Болезнь Альцгеймера (БА) – это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором у пациентов, как правило, отмечаются снижение когнитивных способностей, трудности с выполнением повседневных действий, а также поведенческие и нейропсихиатрические расстройства. К сожалению, на сегодняшний день эффекты фармакотерапии носят временный характер, и ни один из известных препаратов не показал влияния непосредственно на причину заболевания. Следовательно, лечение БА на сегодняшний день по-прежнему направлено на облегчение симптомов и замедление их прогрессирования, что позволяет продлить у пациентов начальные, более функциональные стадии болезни. С этой целью наиболее широко применяют ингибитор холинэстеразы (иХЭ) донепезил и антагонист глутаматных N-метил-D-аспартатных peцепторов (NMDA) мемантин. A. Atri et al. в статье «Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy», опубликованной в журнале Alzheimer’s Research & Therapy (2013; 5 (6): 1-11), привели результаты метаанализа исследований, в котором оценивалась эффективность комбинированной терапии мемантином и донепезилом.

Мемантин является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-peцепторов. Препарат разрешен для применения в США и странах ЕС у пациентов с БА, имеющих < 20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) (Folstein et al., 1975). Донепезил – иХЭ, одобренный в странах ЕС для лечения легкой и умеренной БА, а в США и некоторых других странах также при тяжелой БА. Оба препарата продемонстрировали свою эффективность в качестве монотерапии для уменьшения симптомов заболевания (Winblad, Poritis, 1999; Reisberg et al., 2003; Wilkinson, Andersen, 2007; Rogers et al., 1998; Feldman et al., 2001; Windblad et al., 2001, 2009; Birks, Harvey, 2006; McShane et al., 2006). Кроме того, частота клинических ухудшений, которая оценивалась по трем параметрам (когнитивные функции, общее состояние, функциональная активность), снижалась при лечении мемантином у пациентов с умеренной и тяжелой БА, донепезилом – у лиц с БА легкой и умеренной степени тяжести (Wilkinson, Andersen, 2007; Wilkikson et al., 2009).

Поскольку мемантин и донепезил имеют разные и взаимодополняющие механизмы действия, вместе они оказывают комплексное положительное влияние на клинические симптомы больных (Gauthier, Molinuevo, 2012). В ходе проведенных исследований фармакокинетических и фармакодинамических свойств данных препаратов при участии здоровых добровольцев были представлены доказательства того, что мемантин и донепезил могут безопасно использоваться в комбинированном лечении (Periclou et al., 2012). Следовательно, безопасность добавления мемантина к постоянной терапии иХЭ была подтверждена у пациентов с БА (Tariot et al., 2004; Porsteinsson et al., 2008).

В двух 24-недельных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с применением плацебо изучали эффективность и безопасность лечения мемантином в дозе 20 мг/сут в сочетании с иХЭ. Так, в испытании MEM-MD-02 подтвердилось положительное действие мемантина (10 мг дважды в день) по сравнению с плацебо у пациентов со средетяжелой формой БА (5-14 баллов по MMSE; n = 404), постоянно принимавших донепезил (Tariot et al., 2004). Согласно полученным данным, мемантин значительно уменьшал симптомы БА по всем исследуемым критериям: когнитивной деятельности, поведению, общему состоянию и функциональной активности. В MEM-MD-12 также отмечали эффективность и безопасность мемантина (20 мг/сут) по сравнению с плацебо у пациентов с БА от легкой до средней степени тяжести (10-22 балла по MMSE; n = 433), находившихся на стабильном лечении любым иХЭ (Porsteinsson et al., 2008). В ходе исследования мемантин превосходил плацебо только в улучшении когнитивных функций. Тем не менее, следует отметить, что переносимость комбинированной терапии была хорошей у всех участников обоих РКИ (Tariot et al., 2004; Porsteinsson et al., 2008). Расхождения в результатах вышеуказанных РКИ, вероятно, обьясняются разницей в исходной тяжести заболевания и применением различных иХЭ (Porsteinsson et al., 2008).

Кроме того, было проведено специальное исследование, целью которого являлся обьединенный анализ данных MEM-MD-02 и MEM-MD-12, а также проверка гипотезы о том, что потенциальная эффективность мемантина нивелировалась по причине исходной гетерогенности групп пациентов. Также исследователи поставили перед собой задачу оценить эффективность применения 20 мг/сут мемантина по сравнению с плацебо у пациентов, получавших стабильную дозу донепезила (10 мг/сут) в двух подгруппах: с БА от средней до тяжелой степени выраженности (5-19 баллов по MMSE) и со средней тяжестью БА (10-19 баллов по MMSE).

Основанием для выбора данных подгрупп пациентов было соответствие современным европейским рекомендациям по применению мемантина (от средней до тяжелой БА), а также комбинации мемантина и донепезила (БА средней тяжести). Для разграничения подгрупп использовались показатели пациентов по шкале MMSE: легкая степень (≥ 20 баллов MMSE), средняя степень (10-19 баллов по MMSE) и тяжелая степень заболевания (< 10 баллов по MMSE). Помимо этого, поскольку донепезил был наиболее часто принимаемым иХЭ, пациенты, которые использовали другие иХЭ, исключались из РКИ. К тому же анализ проводился только в подгруппах больных, получавших 10 мг/сут донепезила, для того чтобы минимизировать неоднородность и любые потенцальные эффекты недостаточной дозы.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования и пациенты

В анализ включались исследования, соответствовавшие следующим критериям: РКИ III фазы при участии лиц с БА, принимавших 20 мг/сут мемантина на фоне стабильной дозы иХЭ; период двойного слепого наблюдения не менее 24 недель, при этом большинство пациентов получали донезепил постоянно (Tariot et al., 2004; Porsteinsson et al., 2008).

Критерии включения пациентов: возраст 50 лет и старше; диагноз вероятной БА установлен в соответствии с критериями Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциации болезни Альцгеймера (ADRDA); МРТ или КТ в динамике через 12 месяцев согласно диагностическим критериям БА; лечение иХЭ в течение не менее шести месяцев, из них три месяца – со стабильным режимом дозирования. Отдельными отличающимися позициями включения в исследование были исходные показатели по шкале MMSE и принимаемый иХЭ (только донепезил в MEM-MD-02 и любой иХЭ в MEM-MD-12). В обоих испытаниях пациенты получали фиксированную суммарную дозу мемантина 20 мг/сут.

Для анализа были отобраны пациенты, получавшие 10 мг/сут донепезила. Были проанализированы две группы больных: подгруппа с БА от средней до тяжелой форм с 5-19 баллами по MMSE (MOD-SEV), что соответствует европейским рекомендациям по применению мемантина, а также подгруппа с БА средней тяжести с 10-19 баллами по MMSE (MOD) согласно европейским рекомендациям по использованию как мемантина, так и донепезила.

Группы исследования

Всего в исследование было включено 510 пациентов с БА от умеренной до тяжелой форм: 264 человека, принимавшие мемантин, добавленный к донепезилу, и 246 получавших плацебо в дополнение к донепезилу. Из них 367 больных (186 и 181 применявшие мемантин и плацебо соответственно) были частью подгруппы MOD (имели БА средней тяжести).

Критерии эффективности

Изменение когнитивных функций в исследовании MEM-MD-02 определяли согласно шкале оценки тяжести когнитивных функций (SIB), специально созданной для лиц с БА от средней до тяжелой степени выраженности, а в MEM-MD-12 – шкале оценки когнитивного статуса при болезни Альцгеймера (ADAS-сog), которая была разработана для больных БА средней тяжести (Saxton et al., 1993; Panisset et al., 1994; Schmitt et al., 1997; Rosen et al., 1984). Кроме того, в обоих РКИ с помощью шкалы повседневной активности (ADCS-ADL) изучалась функциональная активность (Galasko et al., 1997, 2005). В MEM-MD-12 использовалась шкала из 23 пунктов (ADCS-ADL-23), а в MEM-MD-02 – из 19 (ADCS-ADL-19), специально разработанная для пациентов с БА от средней до тяжелой форм (Galasko et al., 2005). Общее состояние пациентов оценивалось по результатам клинического опроса с учетом мнения ухаживающих лиц (CIBIC-рlus) (Reisberg et al., 1997; Schneider et al., 1997). В дополнение, для каждой подгруппы проводился анализ по отдельным доменам. Данные по разным когнитивным и функциональным шкалам в рамках одного домена объединялись. Таким образом, принятыми для этого метаанализа критериями эффективности были изменения за период наблюдения 24 недели в когнитивной сфере (по SIB/ADAS-сog), функциональной активности (ADCS-ADL-23/ADCS-ADL-19) и общем состоянии (CIBIC-рlus).

В ходе анализа общих данных ответ на терапию определялся не как улучшение, а как отсутствие ухудшения. Одновременное ухудшение во всех трех доменах от исходного уровня к концу периода наблюдения указывало на общее клиническое ухудшение. Значимое клиническое ухудшение определялось как снижение на ≥ 4 пункта по ADAS-сog или на ≥ 5 балла по SIB, а также любое снижение по ADCS-ADL-19/ADCS-ADL-23 и CIBIC-рlus. Эти данные соответствовали среднему снижению когнитивных функций, которое наблюдалось у пациентов с БА от средней до тяжелой форм в течение шести месяцев и в итоге рассматривалось как клинически значимое когнитивное ухудшение (Wilkikson, Andersen, 2007).

Помимо прочего, безопасность и переносимость оценивались с помощью смешанного анализа нежелательных явлений, в том числе их общее количество и число побочных реакций ≥ 5% в каждой из групп.

Результаты исследования

Эффективность в отдельных доменах БА

Спустя 24 недели лечения пациенты, принимавшие мемантин + донепезил (MOD-SEV), показали существенно лучшие результаты в когнитивной сфере, функциональной активности и общем состоянии, чем в подгруппе плацебо + донепезил (MOD). Общий стандартизированный эффект при приеме мемантина превышал плацебо на 0,36 (р < 0,0001) для когнитивных функций, 0,21 (р = 0,02) – для функциональной активности и 0,23 (р = 0,010) – для общего состояния.

Лечение мемантином, добавленным к донепезилу, также ассоциировалось со значительным улучшением в подгруппе MOD. Общий стандартизированный эффект для мемантина превышал плацебо на 0,28 (р = 0,008) – для когнитивных функций, 0,21 (р = 0,04) – для функциональной активности и 0,28 (р = 0,008) – для общего состояния.

Случаи прогрессирования заболевания

В подгруппе MOD-SEV клинически значимое ухудшение наблюдалось у 23 из 263 пациентов группы мемантин + донепезил (8,7%) по сравнению с 50 из 245, принимавших плацебо (20,4%). Разница в 11,7% в данном случае является достоверной (р = 0,0002). В подгруппе MOD клинически значимое ухудшение наблюдалось у 11 из 185 больных при приеме мемантина в дополнение к донепезилу (5,9%) по сравнению с 27 из 180 участников группы плацебо (15,0%); достоверная разница составила 9,1% (р = 0,006).

Безопасность и переносимость

Частота побочных эффектов, наблюдавшихся в течение 24 недель, была сопоставимой у пациентов, получавших мемантин и плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями в подгруппе MOD-SEV (≥ 5% пациентов при приеме мемантина и донепезила) были головокружение, возбуждение, спутанность сознания, диарея и назофарингит. В подгруппе MOD (≥ 5% пациентов, получавших мемантин и донепезил) чаще всего отмечали головокружение, диарею, неустойчивость при ходьбе и инфекцию мочевыводящих путей. В обеих подгруппах больных частота случаев возникновения тревожного состояния была статистически достоверно ниже среди применявших мемантин по сравнению с группой плацебо. Других статистически значимых различий между группами лечения по частоте возникновения побочных эффектов ≥ 5% не наблюдалось.

Обсуждение

Эфективность

В анализ Atri et al. включены данные, полученные в ходе двух 24-недельных РКИ III фазы (MEM-MD-02 и MEM-MD-12), посвященных эффективности приема 20 мг/сут мемантина, добавленного к донепезилу в стабильной дозе у 510 пациентов с БА (< 20 баллов по MMSE). Стандартизированные к средним величины свидетельствовали в пользу комбинированной терапии мемантином и донепезилом по сравнению с плацебо, добавленному к стабильной дозе донепезила.

В исследовании MEM-MD-02, в котором наблюдалось значительное преимущество мемантина перед плацебо в когнитивной сфере, функциональной активности и общем состоянии, популяция пациентов полностью совпадала с изучавшейся в ходе метаанализа (5-14 баллов по MMSE, постоянный прием донепезила) (Tariot et al., 2994; Scmitt et al., 2006; Feldman et al., 2006). Следовательно, данные из MEM-MD-02 способствовали получению положительных результатов в анализе Atri et al. Что касается MEM-MD-12, из него были включены только данные лиц с БА средней тяжести, принимавших донепезил в дозе 10 мг/сут (Porsteinsson et al., 2008). В этой отдельной субпопуляции было обнаружено превосходство мемантина над плацебо в когнитивной сфере, функциональной активности и общем состоянии, сопоставимое по величине с наблюдавшимся у пациентов в исследовании MEM-MD-02. Эти данные, объединенные в метаанализе с полученными в MEM-MD-02, были статистически значимыми.

Таким образом, результаты настоящего метаанализа подтверждают гипотезу о том, что неоднородность базового лечения и тяжести заболевания, возможно, повлияла на различия в исходах исследований MEM-MD-02 и MEM-MD-12. Следовательно, эти отличия могли скрыть значительные преимущества добавления мемантина к донепезилу у пациентов с БА средней тяжести.

Важно отметить, что данные, полученные Atri et al., сопоставимы с таковыми ранее опубликованных метаанализов о преимуществе монотерапии мемантином в сравнении с плацебо (Winblad et al., 2007; Doody et al., 2007). Общие стандартизированные размеры эффекта в когнитивной области составляют 0,36 в анализе Atri et al. (подгруппа MOD-SEV), 0,26 – в работе Winblad et al. (2007) и 0,29 – у Doody et al. (2007). Основное различие между данным метаанализом и ранее опубликованными состоит в том, что пациенты получали симптоматическое лечение донепезилом и, таким образом, преимущества, наблюдаемые при приеме мемантина, сравниваются с монотерапией донепезилом.

Помимо прочего, долгосрочные обсервационные когортные исследования также подтверждают данные о большей эффективности использования комбинации иХЭ по сравнению со стабильной монотерапией этими препаратами (Atri et al., 2008, 2012; Lopez et al., 2009). Однако в недавно опубликованном 52-недельном РКИ с применением плацебо DOMINO-AD подобных результатов не наблюдалось (Howard et al., 2012). Исследование включало лиц с БА от средней до тяжелой форм (средний исходный балл по MMSE – 9,1), получавших постоянную терапию донепезилом, по меньшей мере, в течение шести недель, и которым лечащий врач поменял схему лечения. Несмотря на важность испытания, в нем имелись существенные методологические ограничения, которые могли потенциально повлиять на достоверность результатов. Однако в целом по его завершении получено еще одно свидетельство преимущества продолжения терапии мемантином и донепезилом по сравнению с отменой последнего. Помимо этого, есть данные, указывающие на эффективность комбинации мемантина и донепезила в первые 30 недель исследования (на 52-й неделе количество пациентов значительно уменьшилось) (Howard et al., 2012; Shaw, 2012).

Таким образом, долгосрочные обсервационные когортные исследования, осуществляемые в естественных условиях, демонстрируют ту же закономерность, что и РКИ, а также обобщенные результаты испытаний (II класс доказательности) относительно того, что комбинированное лечение эффективнее монотерапии, которая также лучше по сравнению с плацебо или отсутствием медикаментозного лечения (Atri et al., 2008, 2012; Lopez et al., 2009).

Клиническое ухудшение

Важно подчеркнуть, что случаев значимых клинических ухудшений в подгруппе MOD-SEV среди пациентов при приеме мемантина было менее половины по сравнению с группой плацебо: 8,5 vs 18,9%; р = 0,003 (5-19 баллов по MMSE). Эти данные совпадают с ранее опубликованными относительно ухудшения среди больных, принимавших разные иХЭ (донепезил, галантамин или ривастигмин): 9,8% по сравнению с 18,3%; р < 0,01 (5-19 баллов по MMSE) (Wilkikson, Andersen, 2007). Кроме того, количество значимых клинических ухудшений в подгруппе MOD среди пациентов, получавших мемантин, также составило менее половины от таковых в группе плацебо.

Что касается данных из ранее опубликованных исследований по монотерапии мемантином и донепезилом, то число значимых клинических ухудшений при приеме мемантина по сравнению с плацебо составило 11,4 vs 23% (р < 0,001; < 20 по MMSE) и 14,4 vs 30,9% (р (р < 0,0001; 10-17 по MMSE) при использовании донепезила (Wilkikson, Andersen, 2007; Wilkikson et al., 2009).

Несмотря на то, что наиболее благоприятным исходом лечения является улучшение, как показывает практика, отсутствие ухудшения – также вполне приемлемый результат для пациентов и лиц, ухаживающих за ними. Для пациентов с БА стабилизация симптомов имеет важное значение, поскольку они могут дольше оставаться на более функциональной стадии заболевания (Geldmacher et al., 2006). Лица, осуществляющие уход, также получают выгоду от отсутствия ухудшений в состоянии больных, потому что они сохраняют независимость и, таким образом, снижается бремя ухода. Что касается исследования Atri et al., поскольку пациенты группы плацебо уже стабильно получали донепезил, добавление мемантина в схему лечения дало дополнительные преимущества за счет более выраженного снижения клинического ухудшения не только на поздних стадиях БА, но и при средней ее тяжести.

Нежелательные явления

В ходе исследований при БА средней тяжести и тяжелой ее формы комбинированное лечение мемантином и донепезилом хорошо переносилось и имело сопоставимую частоту нежелательных явлений с сочетанным приемом плацебо и донепезила. В каждом отдельном испытании, MEM-MD-02 и MEM-MD-12, также отмечалось, что комбинация мемантина и донепезила безопасна и хорошо переносится пациентами, а схожий уровень безопасности наблюдался и в DOMINO-AD (Tariot et al., 2004; Porsteinsson et al., 2008; Howard et al., 2012). Следует отметить, что случаев возникновения тревожного состояния было в два раза меньше среди пациентов, получавших мемантин, по сравнению с таковыми в группе плацебо. В дополнение, снижение данного показателя у больных при приеме мемантина наблюдалось и в ранее опубликованных исследованиях (Doody et al., 2007). Более того, у значительного количества пациентов с БА средней и тяжелой степени выраженности (3-14 баллов по MMSE), уже имевших симптомы тревожности/агрессии или психоза, уменьшение симптомов отмечалось в течение шести месяцев (Wilcock et al., 2008). Профили безопасности, наблюдавшиеся в ранее опубликованных исследованиях, также свидетельствуют о том, что использование мемантина может быть ассоциировано с сокращением частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые обычно связаны с приемом иХЭ (Tariot et al., 2004; Olin et al., 2010).

Сильные стороны исследования

Данное исследование проводилось по результатам двух 24-недельных РКИ с одинаковыми критериями включения/исключения. Благодаря дизайну испытания, была возможность провести анализ данных более однородных групп пациентов, что позволило в полной мере выявить потенциальные положительные результаты. Кроме того, метод обработки данных помог выявить не только статистически значимое преимущество, но и выраженность клинических эффектов.

Клиническое ухудшение определялось путем комбинации показателей по трем различным шкалам, и в итоге удалось определить, являлось ли ухудшение состояния больных результатом истинного прогрессирования заболевания или же статистических колебаний, которые могут иметь место в отдельных доменах БА (Wilkikson, Andersen, 2007).

Важно подчеркнуть, что ожидаемая выгода, связанная с лечением, была сбалансирована с потенциальным риском от приема препаратов, что обеспечило обоснованное представление о соотношении риск/польза от применяемой стратегии лечения для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Следовательно, данное исследование подтверждает хороший профиль безопасности комбинации мемантина и донепезила у пациентов с БА средней и тежелой степени тяжести.

Выводы

Согласно полученным результатам можно сделать вывод, что добавление мемантина в схему лечения пациентов с БА средней степени тяжести, принимающих иХЭ, имеет важное практическое значение. В ходе исследования, проведенного путем метаанализа масштабных РКИ, были предоставлены доказательства значительной выгоды от применения мемантина у лиц с БА от средней до тяжелой степени выраженности, постоянно принимавших стабильные дозы донепезила. Полученные данные, с учетом имеющейся доказательной базы, подтверждают, что комбинированная терапия ассоциируется с клинически значимым уменьшением прогрессирования БА в течение 24-недельного периода, что оказывает модифицирующее действие на течение болезни, позволяет пациентам дольше сохранять когнитивные способности и функциональную активность, а следовательно, и независимость от посторонней помощи. Более того, было показано, что добавление мемантина в схему лечения пациентов, принимающих донепезил, является безопасным, комбинация препаратов хорошо переносится, а также имеет дополнительные преимущества в плане возникновения нежелательных эффектов по сравнению с монотерапией донепезилом.

Таким образом, добавленине мемантина к донепезилу связано с благоприятным соотношением риск/польза в лечении пациентов с БА средней и тяжелой степени тяжести и предоставляет дополнительные преимущества для больных, осуществляющих уход лиц и общества в целом.

Подготовила Лариса Калашник

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2015 Год

Содержание выпуска 2-2, 2015

Содержание выпуска 10 (74), 2015

Содержание выпуска 6 (70), 2015

Содержание выпуска 5 (69), 2015

Содержание выпуска 4 (68), 2015

Содержание выпуска 3 (67), 2015

Содержание выпуска 1 (65), 2015

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.