Немоторные симптомы при болезни Паркинсона

Немоторные проявления болезни Паркинсона (БП) могут сопровождать больного на протяжении всей его жизни независимо от применяемого лечения. Именно они чаще приводят к инвалидизации и снижению качества жизни пациентов с БП. Некоторые немоторные симптомы, например психотические, могут быть ятрогенными осложнениями медикаментозного лечения моторных проявлений БП. Ятрогенные осложнения, такие как психоз и нарушение контроля над импульсами, могут не отвечать на фармакотерапию, назначаемую при БП, и повышать риск ухудшения моторных флуктуаций. Представляем вашему вниманию статью H.H. Fernandes «Nonmotor complications of Parkinson disease», опубликованную в журнале Cleveland Clinic Journal of Medicine (2012; Vol. 79, Suppl 2: S14-18), в которой освещены различные симптомы, сопутствующие БП и даны рекомендации относительно контроля немоторных и моторных проявлений данного заболевания.

Несмотря на то что определение диагноза БП основано на наличии моторных проявлений, они являются лишь «верхушкой айсберга». Немоторные флуктуации, среди которых наибольшее негативное влияние на качество жизни больных оказывают расстройства поведения, практически всегда сопровождают БП. Достаточно часто у пациентов с БП наблюдаются немоторные и психоневрологические симптомы, в том числе нарушения сна, компульсивное и импульсивное поведение, вегетативная дисфункция и психоз.

Психоневрологические и поведенческие симптомы при БП можно условно классифицировать на проявления, которые происходят в рамках заболевания, и ятрогенные осложнения, возникающие вследствие лечения моторных флуктуаций при БП.

Деменция

Деменция является немоторным симптомом БП, который развивается в 4-6 раз чаще у пациентов с БП, чем среди лиц соответствующего возраста без БП (Aarsland et al., 2001). Распространенность деменции при БП колеблется и зависит от демографических характеристик исследуемой популяции. Межгрупповая распространенность деменции среди лиц с БП составляет 40% (Cummings, 1988). По данным Aarsland et al. (2003), на протяжении 8-летнего периода наблюдения за пациентами с БП деменция была выявлена в 78% случаев.

Когнитивные и поведенческие симптомы, сопровождающие БП, оказывают существенное негативное влияние как на больных, так и на лиц, ухаживающих за пациентом, а также общество в целом. Развитие деменции и ассоциированных с ней поведенческих симптомов (например, галлюцинаций) часто приводит к помещению больного в дом престарелых, что в значительной мере повышает расходы, связанные с уходом (Aarsland et al., 1999, 2000). Следует подчеркнуть, что риск летального исхода в случае наличия деменции при БП повышается (Hughes et al., 2004).

Рассматривая фармакотерапию деменции необходимо отметить, что как минимум один препарат продемонстрировал многообещающие результаты. Так, двойное слепое контролируемое плацебо клиническое исследование ингибитора холинэстеразы ривастигмина включало более чем 500 пациентов с деменцией при БП. Состояние участников определяли с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog). У больных, рандомизированных для приема ривастигмина, отмечалось улучшение среднего показателя от исходного на три балла при первичной оценке результата по сравнению с группой плацебо (рисунок) (Emre et al., 2004). Согласно полученным данным, ривастигмин был утвержден Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для лечения деменции при БП.

Психотические симптомы: влияние избыточной стимуляции дофамина

Большинство осложнений, наблюдающихся при БП, можно объяснить развитием дофаминовой дисрегуляции вследствие приема медикаментов. Чрезмерный выброс дофамина, вызванный применением препаратов с продофаминергической активностью, проявляется дискинезиями, галлюцинациями или бредовыми идеями. Отмена леводопы может уменьшить эти проявления, однако спровоцирует дефицит дофамина, что в свою очередь приведет к ухудшению симптомов БП. Большинство пациентов с БП, у которых симптомы хорошо контролируются, испытывают дискинезии или галлюцинации легкой степени выраженности.

Галлюцинации при БП, как правило, визуальные, а не слуховые (как при шизофрении). Зачастую галлюцинации не представляют опасности для пациента и окружающих и выражаются зрительными видениями в форме образов людей, животных и сценоподобных картин. Около 10-40% из них являются вторичными слуховыми галлюцинациями, которые зачастую невыраженные, непараноидальные и нечеткие (голоса в толпе). Таким же образом бредовые идеи, развивающиеся у пациентов с БП, отличаются от таковых при шизофрении. При БП бредовые идеи обычно имеют параноидальную природу и стереотипную тематику (например, супружеская неверность, ощущение, что ты никому не нужен), в отличие от таковых при шизофрении, которые характеризуются другими видами бреда.

Распространенность психотических симптомов при БП, в том числе галлюцинаций и бредовых идей, составляет от 20 до 50% (Fenelon et al., 2000; Zahodne et al., 2008). На слуховые галлюцинации, которые, как правило, сопровождают зрительные, приходится около 10%. Реже встречаются бредовые идеи и галлюцинации с потерей рассудка, которые в основном отмечаются при тяжелой деменции.

Если у пациента с БП однажды развились галлюцинации, скорее всего, они будут возникать и в дальнейшем. По данным Goetz et al. (2005), в ходе 6-летнего лонгитудинального исследования распространенность галлюцинаций увеличилась с 33% в начале периода наблюдения до 55% спустя 72 месяца. В испытании PSYCLOPS, в котором изучали применение клозапина для лечения психоза при БП, стойкий психоз наблюдался в 69% случаев по истечении 26 месяцев (Factor et al., 2003).

Тяжелое бремя БП для лиц, оказывающих уход

Психотические симптомы у пациентов с БП связаны со значительным стрессом для опекуна или человека, осуществляющего уход, и увеличением случаев помещения в дома престарелых. Goets et al. показали, что у лиц с БП и сопутствующим психозом отмечался существенно более высокий риск помещения в дома престарелых по сравнению с пациентами без психоза. Прогноз для лиц с БП, которые пребывают в лечебных учреждениях для больных, нуждающихся в постоянном уходе, значительно хуже у пациентов с психотическими симптомами (Goetz, Stebbins, 1993, 1995).

Лечение психотических симптомов

Первым шагом в терапии психоза при БП должно быть выявление других причин изменений психического состояния, как, например, инфекции, электролитный дисбаланс или введение в схему лечения новых лекарственных средств. Применение противопаркинсонических препаратов в максимально низкой эффективной дозе может помочь уменьшить симптомы и тяжесть психотических осложнений. При необходимости, возможна выборочная отмена медикаментов для лечения БП в следующей последовательности: антихолинергетики, амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы B, дофаминовые агонисты, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и леводопа/карбидопа.

Если моторные симптомы не позволяют минимизировать дозировку или прекратить применение некоторых лекарственных средств, следует рассмотреть дополнение терапии атипичными антипсихотиками (ААП). До появления данной группы препаратов лечение психоза и галлюцинаций при БП было неудовлетворительным. Оно сопровождалось 100% смертностью в течение двух лет среди больных БП с психотическими симптомами, помещенных в дома престарелых, по сравнению с 32% среди пожилых пациентов, не нуждающихся в посторонней опеке (Goetz, Stebbins, 1995). При использовании ААП выживаемость среди пациентов с БП, сопровождающейся психозом, улучшилась. По данным Fernandez et al. (2004), в ходе 5-летнего исследования смертность составляла 44% среди лиц с БП, принимавших клозапин для долгосрочного лечения психоза.

Различия антипсихотиков в аффинности к рецепторам

В связи с тем, что дофамин является основным нейромедиатором в развитии психоза при БП, ААП с более слабой блокадой дофаминовых рецепторов играют основную роль в лечении психоза при БП. Главным объектом антипсихотических препаратов считаются дофаминовые D2-рецепторы. ААП обладают различным сродством к D2-рецепторам (Goldstein, 1999). Среди ААП связывание с D2-рецепторами составляет 40-70% (у рисперидона и оланзапина аффинность к таким рецепторам выше, чем у клозапина и кветиапина), а сродство к 5-HT2A-рецепторам может достигать 70%. Аффинность к 5-HT2A-рецепторам по отношению к D2-рецепторам может быть важной составляющей для терапевтической эффективности ААП. Антагонизм мускариновых, гистаминергических, норадренергических и других серотонинергических рецепторов среди ААП также различен.

Среди ААП клозапин по-прежнему является золотым стандартом терапии БП. Эти выводы сделаны на основании результатов трех небольших (от 6 до 60 пациентов) двойных слепых контролируемых плацебо исследований при участии больных БП с ятрогенным психозом, развившимся вследствие нарушения дофаминергической передачи (Pollak et al., 2004; The Parkinson Study Group, 1999; Wolters et al., 1990). В ходе нескольких открытых исследований кветиапин улучшал психотические симптомы, связанные с БП, однако в двойных слепых клинических исследованиях подобные результаты отмечены не были (Ondo et al., 2005; Fernandez et al., 2009).

Потеря холинергических нейронов и последствия для лечения

В исследованиях с применением аутопсии потеря холинергических нейронов при БП являлась более значимой, чем при болезни Альцгеймера. Это позволяет предположить, что прохолинергические препараты могут уменьшать симптомы деменции при БП как основного фактора риска развития галлюцинаций. В открытых испытаниях ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывали влияние на снижение частоты галлюцинаций у больных деменцией с тельцами Леви и лиц с деменцией при БП. Двойные слепые исследования таких пациентов были сосредоточены на эффективности ингибиторов холинэстеразы относительно деменции и галлюцинаций. Есть сообщение, что при использовании прохолинергического средства у пациентов с БП наблюдалось ухудшение паркинсонизма, но исследования ингибиторов ацетилхолинэстеразы не подтвердили этого факта, и было отмечено лишь преходящее увеличение тремора.

В открытом испытании при участии пожилых пациентов с БП и сопровождающим ее психозом прием ондансетрона, антагониста 5-НТ3-рецепторов, ассоциировался с умеренным снижением галлюцинаций и бредовых идей (Zoldan et al., 1995). Согласно некоторым данным, для больных БП с психозом и сопутствующей депрессией применение антидепрессантов и электросудорожной терапии может быть эффективным (Voon, Lang, 2004; Ozer et al., 2005).

Депрессия

При инициации терапии депрессии, сопровождающей БП, в первую очередь необходимо распознать депрессию и дифференцировать от колебаний настроения, которые могут наблюдаться при БП. В то время как депрессия может длиться от нескольких недель до нескольких лет и развиться на любых стадиях заболевания, колебания настроения иногда происходят ежедневно по многу раз и проявляются как немоторные флуктуации в период «выключения» (при ослаблении действия предыдущей дозы препарата). Расстройство настроения в основном возникает у пациентов, которые страдают моторными флуктуациями. В качестве стратегии лечения депрессии рекомендовано применение антидепрессантов, тогда как при колебаниях настроения, сопутствующих БП, целесообразно увеличить дозу леводопы.

Диагностирование депрессии при БП должно базироваться на критериях депрессии Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV). Многие из этих критериев могут быть непосредственно симптомами БП, например ангедония, снижение/повышение веса или аппетита, бессонница или сонливость, психомоторная заторможенность, утомляемость.

Также не следует упускать из виду значение стандартизированных рейтинговых шкал. По данным Shulman et al. (2002), их эффективность превосходит таковую при диагностике депрессии у пациентов с БП, пришедших на прием к врачу-неврологу. В качестве сравнения исследователи использовали такие инструментарии, как шкала депрессии Бека, шкала тревоги Бека, шкала тяжести астении и питтсбургский опросник качества сна. Согласно полученным результатам, депрессия при БП на основании мнения невролога ошибочно не была диагностирована более чем в 50% случаев.

Большинство лекарственных средств, используемых для лечения депрессивного расстройства, также являются эффективными при симптомах депрессии у пациентов с БП. В двойных слепых контролируемых исследованиях было показано превосходство нортриптилина, циталопрама, дезипрамина и прамипексола над плацебо в улучшении настроения (Devos et al., 2008; Menza et al., 2009; Barone et al., 2010; Fernandez, Merello, 2010).

Апатия

Наложение симптомов апатии и депрессии друг на друга может усложнить выявление апатии. Последняя может проявляться отсутствием мотивации или целенаправленного поведения. Признаки апатии включают в себя (Marin, 1991):

Следует отметить, что методы лечения апатии, сопровождающей БП, четко не определены. Если апатии сопутствует депрессия, можно попробовать применение антидепрессантов.

Серийная транскраниальная магнитная стимуляция (сТМС) используется для оценки деятельности и функции специфических связей внутри головного мозга с целью определить изменения в поведении. В рандомизированном контролируемом плацебо исследовании первичной целью сТМС с точкой приложения на среднедорсолатеральную префронтальную кору являлось снижение апатии при БП. Согласно полученным результатам, у пациентов, рандомизированных в группу сТМС, наблюдалось некоторое уменьшение апатии, которое, однако, значительно не отличалось от такового у больных, получавших плацебо (Fernandez et al., 2010).

Нарушение контроля над импульсами и компульсивное расстройство

Расстройство контроля над импульсами характеризуется неспособностью сопротивляться желанию действовать. В результате неадекватное, иррациональное удовлетворение своих желаний может ухудшать отношения с друзьями и родственниками, снижать социальное функционирование, а также негативно влиять на рабочий процесс.

Среди примеров нарушения импульсного контроля при БП выделяют патологическое увлечение азартными играми, гиперсексуальность, компульсивные покупки, чрезмерные расходы и переедание. У пациентов, принимающих дофаминергические средства, данное состояние развивается в 2-3 раза чаще по сравнению с теми, которые получают другие препараты для лечения БП. Агонисты дофаминовых рецепторов обладают селективностью взаимодействия с D3-рецепторами, что влияет на возникновение расстройства контроля над импульсами при БП. Это связано с тем, что D3-рецепторы широко распространены в отделе головного мозга (вентральном стриатуме), отвечающем за поведенческие аддикции и зависимость от психоактивных веществ. Применение леводопы в более высоких дозах также ассоциировалось с нарушением импульсного контроля.

Патологический гэмблинг, или неспособность контролировать увлечение азартными играми приводит к снижению социальных, профессиональных, материальных и семейных ценностей. Данное расстройство может развиваться примерно у 8% пациентов с БП (Grosset et al., 2006).

К факторам, связанным с нарушениями контроля над импульсами при БП, относятся молодой возраст, отсутствие спутника жизни, семейный анамнез, отягощенный данным заболеванием, и терапия леводопой. Модификация лечения агонистами дофаминовых рецепторов или леводопой играет важную роль при ведении пациентов с расстройством контроля над импульсами, вызванным данными препаратами.

Компульсивное расстройство в отличие от нарушений контроля над импульсами выделено в отдельный класс. У пациентов с данным заболеванием отмечаются повторяющиеся стереотипные и упорядоченные действия, чтобы уменьшить внутреннюю тревогу и избежать нанесения вреда себе или окружающим.

Бессмысленное манипулирование предметами, или пандинг представляет собой сложные стереотипные движения, напоминающие целенаправленные действия, в виде бессмысленного перекладывания, собирания и перестановки различных предметов (в том числе уборка или, наоборот, захламление). Человек, страдающий данным расстройством, не осознает разрушительности и бессмысленности своих поступков. Следует отметить, что пандинг развивается на фоне длительной дофаминергической терапии. Его распространенность у пациентов с БП, находящихся на дофаминергической терапии, колеблется от 1,4 до 14% (Miyasaki et al., 2007; Evans et al., 2004). Уменьшение поведенческих стереотипий отмечается в случае снижения дозировки либо отмены леводопы.

Выводы

Деменция, психотические симптомы, нарушения настроения и расстройство контроля над импульсами – важные немоторные проявления, сопровождающие БП, которые усложняют лечение данного заболевания. Определенные немоторные флуктуации являются неотъемлемыми симптомами БП. Также некоторые из них развиваются вследствие осложнений, связанных с терапией, которая применяется при моторных симптомах БП. Важно подчеркнуть, что деменция и психотические симптомы оказывают значительное негативное влияние на пациентов, осуществляющих уход лиц и общество в целом. Инициация терапии подразумевает применение противопаркинсонических препаратов. Как было показано, использование ААП ассоциировалось с повышением выживаемости среди больных БП.

Расстройства настроения, такие как депрессия и апатия, могут усложнять диагностику. В случае наличия депрессии при БП возможно применение лечения, аналогичного таковому при депрессии, не связанной с БП.

В заключение следует отметить, что на фоне терапии дофаминергическими агонистами и леводопой есть вероятность развития расстройств контроля над импульсами у пациентов с БП. Проявления компульсивного расстройства при БП можно уменьшить путем сокращения дозировки или прекращения приема леводопы.

Подготовила Елена Коробка