Нейробиология депрессии: от анатомо-функциональных до молекулярных механизмов

О.А. Левада,
Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

Большое депрессивное расстройство (БДР) относится к наиболее серьезным и изучаемым проблемам современной психиатрии, что обусловлено как значительной распространенностью данного заболевания (16,2% на протяжении жизни), так и существенными медицинскими и социальными последствиями [45]. Урон для здоровья, наносимый депрессией, приравнивается к таковому при других хронических патологиях, таких как ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма и сахарный диабет, а экономическое бремя превосходит ущерб от указанных соматических страданий [27].

Клинически БДР проявляется не только тяжелыми нарушениями регуляции настроения, но также когнитивной дисфункцией, расстройствами сна и аппетита, утомляемостью, а также рядом метаболических и эндокринных изменений, что, без сомнения, имеет сложный нейробиологический базис [44, 61].

Целью настоящей публикации было обобщить имеющиеся современные данные относительно анатомо-функциональных аспектов БДР, основанных на достижениях нейровизуализации, а также сведения, касающиеся молекулярных и генетических механизмов расстройства. Учитывая сложность предмета исследования, из материала была намеренно исключена большая часть данных об изменениях моноаминовых систем мозга при БДР, которые были хорошо изучены и реализованы в фармакодинамических механизмах современных антидепрессантов.

Анатомо-функциональные аспекты БДР

С анатомо-функциональной точки зрения, при БДР нарушена деятельность ряда мозговых систем. К ним относятся [81]:

С точки зрения медиаторной принадлежности, данные системы относятся к префронтально-лимбической сети (включает амигдалу, переднюю поясную кору и медиальную префронтальную кору), модулируемой серотониновой нейротрансмиссией, и сети вознаграждения, сосредоточенной в вентральном стриатуме и взаимодействующей с орбитофронтальной и медиальной префронтальной корой, модулируемой дофамином [4, 94, 95, 108].

Исследования с помощью методов функциональной нейровизуализации выявили специфические изменения активности указанных выше областей мозга при БДР [46, 59]. Согласованные результаты получены относительно функционирования ряда структур, участвующих в обработке эмоциональных стимулов. Они свидетельствуют о повышении активности амигдалы, вентрального стриатума и медиальной префронтальной коры в ответ на негативные эмоциональные стимулы и о значительном снижении активности вентрального стриатума при позитивной эмоциональной стимуляции, а также во время ожидания позитивных событий и позитивного подкрепления [2, 60, 99]. Эти исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с БДР имеет место смещение внимания в сторону негативных эмоциональных стимулов и от позитивной эмоциональной стимуляции [15].

Процессы когнитивного контроля при БДР, осуществляемые префронтальными кортикальными регионами, исследованы значительно меньше [46, 59]. Тем не менее, имеющиеся данные указывают на снижение активности дорсолатеральной и вентролатеральной префронтальной коры, а также передней поясной коры у данного контингента больных [81, 85]. Описанным снижением активности фронтоцингулярных регионов (нарушением систем когнитивного контроля) в настоящее время объясняют такие клинические феномены депрессии, как нарушение концентрации и поддержания внимания, а также повышенную отвлекаемость [46].

Результаты упомянутых исследований хорошо согласуются с данными визуализационной морфометрии о снижении объема серого вещества амигдалы, передней поясной коры, а также с посмертными гистологическими данными о повреждении нейронов и нейроглии в префронтальной коре при БДР [28, 49, 87].

На протяжении последнего десятилетия описанная выше статичная нейровизуализационная модель нарушенной активности отдельных мозговых регионов при БДР была дополнена динамической моделью, оценивающей взаимосвязи между основными мозговыми нейрональными сетями как в состоянии покоя, так и в ответ на определенные стимулы.

Нейрональные сети можно охарактеризовать как набор мозговых регионов (узлов) и связей (контуров), соединяющих эти узлы [99]. Некоторые из данных сетей обеспечивают конкретные виды когнитивных функций (речь, пространственное внимание, рабочая память, исполнительные процессы и пр.) [72]. В то же время ряд других активируется при различных видах мозговой деятельности, формируя крупномасштабные взаимосвязанные нейрональные ассоциации. Они получили название встроенных нейрональных сетей (intrinsic connectivity networks) [25, 31].

Среди множества встроенных нейрональных сетей три играют особенно важную роль в понимании высших когнитивных и аффективных процессов. Их принято считать ключевыми. Это центральная исполнительная сеть, выпуклая сеть и сеть по умолчанию. Нарушения деятельности последней имеют особое значение при депрессии.

Сеть по умолчанию (defaultmode network) в норме инактивируется во время выполнения когнитивных заданий. Она наиболее активна, когда мозг находится в состоянии покоя [1, 47]. Узлы сети по умолчанию локализованы в задней поясной коре, медиальной префронтальной коре (вентромедиальная и дорсомедиальная), медиальной височной доле/гиппокампе и угловой извилине.

Узлы в задней поясной коре, гиппокампе и угловой извилине ассоциируются с процессами извлечения материала из эпизодической памяти, а также процессами автобиографической и семантической памяти [29, 39, 111, 112]. Специфические узлы медиальной префронтальной коры имеют отношение к самоотносительным и социальным когнитивным процессам, принятию решений, основанных на значении и регуляции эмоций [7, 40, 86, 100].

В целом сеть по умолчанию представляет собой интегративную систему для различных аспектов процессов мышления, связанных с решением внутренних задач индивида. При депрессии были выявлены специфические нарушения функционирования данной сети [90]. Визуализационные исследования, основанные на использовании метаболизма глюкозы, показали отчетливые изменения работы как всей сети по умолчанию, так и участка специфического снижения метаболизма в области подколенной передней поясной коры [71]. У пациентов с депрессивным эпизодом данный участок сети имеет наиболее отчетливое снижение функционирования по сравнению с другими ее узлами. Степень снижения активности субгенуальной поясной коры положительно коррелирует с длительностью депрессивного эпизода. Наиболее важным является тот факт, что уменьшение активности этого участка поясной коры является уникальным для депрессии.

В нормальных условиях передняя подколенная поясная кора занимается переводом эмоциональной информации от лимбических регионов мозга к префронтальным кортикальным зонам, мобилизуя последние на формирование адаптивного ответа. Когда стимулы от подколенной поясной коры достигают префронтальной области, сигнализируя о том, что ситуация должна быть разрешена немедленно, сеть по умолчанию приводится в состояние «выключения». Это дает возможность активироваться центральной исполнительной сети, что, в свою очередь, приводит к разрешению проблемы.

При депрессии данная последовательность событий нарушается. По-видимому, у таких больных сеть по умолчанию не приводится в состояние «выключения». Кроме того, формируется усиленная взаимосвязь подколенной коры с другими узлами этой сети. В результате эмоциональная информация о печали, тоске и тревоге начинает циркулировать в структурах сети по умолчанию, прежде всего между дорсомедиальной префронтальной и задней поясной корой. Так как сеть по умолчанию является субстратом психических состояний, связанных с саморефлексией, циркуляция негативных эмоциональных стимулов между ее структурами является патофизиологическим механизмом депрессивных руминаций [77, 91].

Выпуклая сеть (saliencenetwork) включает контакты между лимбическими регионами, такими как амигдала, вентральный стриатум/nudeusaccumbens, гипоталамус и связанные с ними подкорковые области (дорсомедиальный таламус, околоводопроводное серое вещество, черная субстанция/вентральная тегментальная зона). В дополнение к этому, она имеет богатые связи с паралимбическими регионами: фронтоинсулярная кора, передняя инсулярная кора, дорсальная передняя поясная кора и верхняя височная доля [22, 31, 72]. Дорсомедиальный таламус играет ключевую роль во взаимодействиях паралимбических и субкортикальных структур.

Выпуклая сеть вовлечена в процессы выявления, интеграции и фильтрования интероцептивной, вегетативной и эмоциональной информации [31]. До недавнего времени считалось, что часть структур, входящих в выпуклую сеть (передняя островковая кора вместе с дорсальной передней поясной корой), являются отдельной мозговой системой, которая имеет первоочередное значение в переработке информации, связанной с болью, сопереживанием боли и чувством отвращения [97]. Дорзальная передняя поясная кора наиболее тесно связана с разрешением конфликтных ситуаций и когнитивным контролем над эмоциями [18]. В то же время последние исследования показали, что передняя островковая и дорсальная передняя поясная кора являются частью функциональных кругов, вовлеченных в регуляцию процессов внимания, интероцепции и настроения [73]. Показана ключевая роль выпуклой сети в выявлении гомеостатически значимых стимулов среди различных внутренних и внешних влияний для управления поведением [8, 31, 73, 101]. Таким образом, выпуклая сеть является главным мотиватором или драйвером адаптивного поведения.

Дисфункция данной нейрональной сети имеет преимущественное значение для тревожных расстройств [79, 55]. В аспекте депрессии следует отметить, что индивиды, склонные к проявлениям негативных эмоций, имеют большую активацию передней островковой коры при принятии решений, даже в тех случаях, когда результат такого решения очевиден [43].

Молекулярные механизмы БДР

Известные молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез БДР, можно условно разделить на несколько категорий, которые в целом представляют собой нарушения работы различных сигнальных сетей: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, экспрессии ростовых факторов, выработки микро-РНК, продукции провоспалительных цитокинов и высвобождения гастроинтестинальных пептидов [109]. Все перечисленные патогенные факторы модулируют нейроногенез в мозговых сетях, дисфункция которых имеет место при БДР (см. выше), таким способом, что изменения в одном их участке влекут за собой нарушения в функционально связанных регионах [109].

Значительное число клинических и фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что БДР связано с нарушением адаптивного ответа на стрессорные стимулы вследствие дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [54, 110]. Нарушения динамики стрессорных гормонов являются не только постоянным признаком БДР, но могут быть и его предиктором. К ним относятся: нарушение подавления выработки кортизола дексаметазоном, повышение концентрации кортизола в сыворотке и избыточная экскреция кортизола в ответ на психологические стрессоры. Проведение дексаметазонового теста с выявлением подавления экскреции кортизола или кортикотропин-рилизинг-гормона является в настоящее время важным объективным параметром диагностики БДР и ответа на антидепрессивную терапию [23, 24].

Повышенные уровни глюкокортикоидных гормонов нарушают нейроногенез, что вносит свой вклад в развитие БДР [92]. Известно, что сывороточная глюкокортикоид-индуцированная киназа 1 (SGK1) подавляет нейроногенез. Повышение ее активности связывают с апрегуляцией гена глюкокортикоидного рецептора, что подтверждено на животных моделях депрессивного поведения [92]. Кроме того, имеются доказательства, что кортикостероиды модифицируют функцию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), играющего роль в обеспечении нейроногенеза [47].

Патогистологическими исследованиями было убедительно показано, что при БДР в различных регионах мозга, имеющих отношение к регуляции настроения (особенно в гиппокампе и префронтальной коре), происходит ряд морфологических изменений, снижающих их адаптивный ответ на различные повреждающие стимулы внешней среды [32]. В итоге это привело к раскрытию роли нейротрофинов, имеющих существенное значение в выживании нейронов и поддержании нормального функционирования нейрональных сетей при БДР.

Семейство нейротрофинов состоит из четырех отдельно секретируемых ростовых факторов: фактора роста нервов (NGF), BDNF, нейротрофина 3 (NT-3) и нейротрофина 4 (NT-4). Они связываются с рецепторами мембраны таргетных нейронов и активируют внутриклеточный каскад реакций, приводящих к трофическим эффектам. Каждый нейротрофин имеет высокое сродство к специфическим рецепторам семейства тирозинкиназы (Trk-рецепторы): NGF связывается с TrkA, BDNF и NT-4 – с TrkB, а NT-3 – с TrkC, а также с низкой аффинностью – с другими Trk-рецепторами [48, 57].

В ходе исследований, проведенных в последнем десятилетии, было доказано, что указанные нейротрофины играют ключевую роль в патогенезе депрессии и суицидального поведения [33, 62]. Установлено, что экспрессия BDNF, а также генов, регулирующих функции BDNF- и TrkB-рецепторов, снижается в посмертных образцах тканей мозга у умерших пациентов с депрессией [21]. У лиц с БДР отмечено снижение сывороточного уровня BDNF, а полиморфизмы гена BDNF признаны возможными предикторами хронификации заболевания [11, 26, 42]. Более того, экспрессия BDNF повышалась как у пациентов с депрессией, так и в экспериментальных моделях при назначении антидепрессантов, электроконвульсивной терапии и повторной транскраниальной магнитной стимуляции [20, 35, 36, 56, 68]. Имеются также сведения о собственной антидепрессивной активности BDNF и NT3, полученные на животных моделях депрессии [9, 19].

Экспрессия TrkB рецепторов BDNF также увеличивается при назначении антидепрессантов и электросудорожной терапии [78]. Однако известно, что антидепрессивные BDNF-зависимые механизмы связаны со структурными вариантами гена TrkB-рецепторов. Нормальная активность BDNF связана с длинной изоформой данного гена, короткая же изоформа оказывает негативное влияние на BDNF-сигналинг [33].

Роль других нейротрофинов в патогенезе БДР менее ясна и требует в настоящее время дальнейшего изучения.

С начала нынешнего тысячелетия внимание исследователей привлекли некодирующие малые РНК (микро-РНК), которые подавляют активность генов, комплементарно спариваясь с участками мРНК и ингибируя их трансляцию, а также непосредственно взаимодействуя с ДНК в процессе РНК-зависимого метилирования [16].

Прикладное значение микро-РНК состоит в следующем [109]:

Стало известно, что микро-РНК, как и нейротрофины, вовлечены в процессы выживания нейронов, синаптогенеза и нейрональной пластичности, а их участие в патогенезе психических расстройств интенсивно изучается [34]. Изменения нескольких типов микро-РНК обнаружены при БДР: miR-30e, miR-182 и miR-132 [5, 34]. Установлено, что сывороточный уровень miR-132 и miR-182, которые подавляют экспрессию BDNF, повышается у пациентов с БДР [5]. В преклинических исследованиях также показано, что экспрессия miR-212, имеющей отношение к синтезу BDNF, повышается в зубчатой извилине и сыворотке после электросудорожной стимуляции [93]. Дальнейшие исследования микро-РНК должны существенно улучшить понимание механизмов БДР и открыть новые возможности терапии [109].

Доказательства участия иммунной системы в патофизиологии БДР в настоящее время не вызывают сомнений [69, 70]. Как указывалось выше, БДР характеризуется гиперэкскрецией глюкокортикоидов. Несмотря на их противовоспалительный эффект, у пациентов с БДР регистрируют повышенные уровни провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа и некоторых растворимых рецепторов интерлейкинов [3, 66]. Провоспалительные цитокины участвуют не только в инициальном иммунном ответе и воспалительных реакциях, но также обладают важными метаболическими и эндокринными эффектами, включая метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринные функции и нейропластичность [109].

Отмечено, что введение интерлейкина 6 вызывает депрессивное поведение у экспериментальных животных и нейтрализует антидепрессивный эффект флуоксетина [41]. У пациентов, принимающих провоспалительные цитокины с лечебной целью, такие как альфа-интерфероны, развиваются депрессивные эпизоды, клинически неотличимые от эндогенных БДР [96]. Важно отметить, что у пациентов с БДР экспрессия ряда цитокинов, вовлеченных в механизмы клеточной смерти, увеличена в мозговых регионах, связанных с процессами подкрепления [6]. Вовлечение цитокинов в организацию поведения и различные функции нервной системы подтверждается также наличием специфических рецепторов к ним в гиппокампе и гипоталамических ядрах [53]. Провоспалительные цитокины стимулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, активируют секрецию гомона роста и ингибируют выработку тиреотропного гормона [63]. Все указанные эффекты имеют место при БДР.

Растет количество доказательств о взаимодействии микробиоты кишечника с функционированием головного мозга (ось мозг – кишечник) [109]. Согласно этой точке зрения, микробиота может влиять на химические изменения в мозге и, соответственно, на поведение. Есть свидетельства того, что микробиота кишечника у животных с симптомами стресса и депрессии отличается от таковой у здоровых животных [30]. Различные сигнальные пептиды, вырабатываемые гастроинтестинальной системой, особенно лептин, грелин и холецистокинин, оказывают прямое влияние на ЦНС, в том числе на нейроногенез, а значит могут вовлекаться в патогенез БДР [37, 89, 98]. В то же время вопрос о роли дисбаланса кишечной микрофлоры в патофизиологии депрессии далек о своего решения. Не исключено, что эти изменения могут быть вторичными относительно нарушенной кинетики желудочно-кишечного тракта у пациентов с БДР.

Генетические предпосылки БДР

Исходно данные о генетическом компоненте БДР были получены с использованием близнецовых и семейных исследований. Согласно одному из последних обзоров, посвященных близнецовым исследованиям, наследуемость рекуррентного БДР составляет 37% [102]. В результате изучения семей было показано, что родственники первой линии пробандов с рекуррентным БДР имеют удвоенный риск заболеть данным расстройством [104].

По современным данным, БДР не является моногенным заболеванием. Его развитие связано с деятельностью нескольких генов во взаимодействии с влияниями внешней среды [105]. Не вдаваясь в подробности методологий генетических исследований [64, 67], краткое резюме генетических предпосылок БДР представлено ниже.

В настоящее время наиболее понятными являются результаты исследований генов, продукты деятельности которых влияют на функционирование мозговых систем регуляции аффективных процессов. Показано, что риск развития БДР ассоциируется с полиморфизмами нескольких генов: гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1, гена моноаминооксидазы А типа, гена киназы-3-гликогенсинтетазы (играет ключевую роль в процессах фосфорилирования, регуляции метаболических энзимов и многих факторов транскрипции), гена метаботропного глутаматного рецептора GRM3 [10, 75, 84, 113].

Ряд работ посвящен генетическим вариациям, а также ответам на терапию и резистентности к антидепрессантам. Существенное их число касается функционального инсерционно-делеционного варианта региона промотора белка-переносчика серотонина (5HTTLPR) в гене белка-переносчика серотонина (SLC6A4). В специальном метаанализе показаны две важные ассоциации [74]. Первая касается длинного аллеля 5HTTLPR, усиления активности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и уменьшения количества побочных эффектов данных препаратов [58, 76]. Второй является взаимосвязь между коротким аллелем 5HTTLPR и повышением риска побочных реакций пароксетина при снижении таковых миртазапина [38]. Различные единичные нуклеотидные полиморфизмы гена рецептора серотонина 2А типа ассоциируются с неоднозначными исходами лечения СИОЗС [83, 107].

Единичные нуклеотидные полиморфизмы гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) связывают с ответом на прием СИОЗС и дезипрамина, а полиморфизмы ряда глютаматергических генов (например, GRIK4) имеют отношение к эффективности и переносимости циталопрама [12, 50, 58, 65].

Генетические вариации FKBP5 – гена протеина, регулирующего связывание с глюкокортикоидным рецептором, ассоциированы с ответом на антидепрессанты, тогда как генетические модификации гена калиевого канала (TREK1), медиирующего механизмы действия СИОЗС, – с отсутствием такового [17, 80, 82, 103]. Варианты гена катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ), нарушающие активность данного фермента, приводят к фармакологической резистентности к различным антидепрессантам [14, 106].

Среди «нетрадиционных» генов-кандидатов предиктором на эффективность антидепрессантов также могут быть вариации генов рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), белка, связывающего кортикотропин-рилизинг-гормон (CRHBP), уронил-2-сульфотрансферазы и интерлейкина 11 [13, 15, 51].

Интегративные нейробиологические подходы к изучению БДР

В последние годы растет необходимость в исследованиях, интегрирующих генетические, молекулярные и визуализационные подходы в изучении БДР [59]. Они призваны идентифицировать взаимосвязи между генетическими предпосылками, молекулярными механизмами, работой нейрональных систем и особенностями клинических проявлений у пациентов с БДР. Это должно стать очередным шагом в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе БДР, и в перспективе определить предикторы ответа на терапию.

Список литературы находится в редакции.

Архів психіатрії. – 2015. – 1 (80). – С. 76-82.