Клинико-фармакологические критерии выбора препарата в стратегии лечения атипичными нейролептиками

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Создание и внедрение в клиническую практику препаратов группы нейролептиков (антипсихотиков) в середине ХХ ст. стало настоящей революцией в психиатрии и психофармакологии, позволившей радикально изменить принципы и методы рациональной фармакотерапии шизофрении и других психических расстройств. На сегодняшний день нейролептики являются одной из основных групп современных психофармакологических средств.

Однако многолетний опыт применения «классических» (конвенционных) нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона – спровоцировал также негативные тенденции в данном процессе. Так, участились случаи труднокурабельных и практически безремиссионных фазнопротекающих психозов или длительно существующих, стереотипных, синдромально незавершенных, промежуточных бредовых вариантов с вялым течением, весьма часто резистентных к проводимой фармакотерапии.

Конвенционные нейролептики оказались малоэффективны в коррекции негативной симптоматики. Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена именно выраженностью негативных симптомов у больных шизофренией, при этом устранение резистентности сопровождалось существенным ослаблением последних [13].

Другими важнейшими недостатками конвенционной нейролептической терапии являются высокая частота развития аффективной (депрессивной и дисфорической) симптоматики (до 20% больных) и когнитивных нарушений, а также экстрапирамидные побочные эффекты (включая поздние дискинезии), токсико-аллергические реакции, злокачественный нейролептический синдром, кардиотоксичность и т.д. Не менее часто развиваются и другие соматические побочные эффекты, в том числе нейроэндокринные, связанные с повышением содержания пролактина в крови (галакторея, дисменорея, гинекомастия, сексуальные нарушения). Плохая переносимость конвенционных нейролептиков приводит к нарушению комплайенса в процессе лечения и режима фармакотерапии, следствием чего нередко является рецидив психоза.

В итоге, одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным препаратам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Препараты «нового» поколения получили общее наименование «атипичные нейролептики», к которым в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие.

Следует отметить, что каждый из атипичных нейролептиков характеризуется своеобразием механизмов действия и клинических эффектов, а также значительными различиями в характеристиках безопасности и, соответственно, особенностями терапевтического спектра. Все это определяет целесообразность назначения конкретного препарата при определенных клинических формах и синдромах [24]. Нередко решающим фактором при выборе нейролептика для конкретного пациента становится оценка безопасности фармакотерапии, основанная на знании особенностей развития тех или иных побочных реакций и возможностей их минимизации.

На фармацевтическом рынке Украины представлено большинство известных сегодня препаратов из группы атипичных нейролептиков. Среди них особое внимание следует уделить рисперидону, на долю которого приходится значительная часть всех назначений средств данной группы в отечественной клинической практике. На чем же основана такая популярность рисперидона? Прежде всего, на оптимальном сочетании эффективности, безопасности и доступности применения препарата, что заслуживает отдельного рассмотрения.

Рисперидон – это селективный моноаминергический антипсихотик с уникальным механизмом действия. В основе его эффектов, как и других атипичных нейролептиков, лежит уже упоминавшийся центральный серотонин-дофаминовый антагонизм [3, 12, 22, 23].

Рисперидон обладает выраженным сродством как к серотониновым 5-НТ2А-, так и к дофаминовым D2-рецепторам. При этом аффинитет к серотониновым рецепторам более выражен, чем к дофаминовым. Для рисперидона характерна избирательность в воздействии на дофаминовые рецепторы, расположенные в мезолимбическом и мезокортикальном трактах, с нарушением функции которых связывается появление психотической симптоматики. В терапевтических дозах препарат практически не влияет на нигростриатную и гипоталамо-гипофизарную дофаминергические системы, ответственные за формирование нежелательных побочных эффектов конвенционных нейролептиков, прежде всего экстрапирамидных и нейроэндокринных. Блокада рисперидоном дофаминовых рецепторов в мезолимбическом тракте обусловливает его основной антипсихотический эффект, для достижения которого достаточно 40-60% блокады данных рецепторов [12, 27]. Более высокая степень блокады не увеличивает эффективность нейролептиков, а приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Воздействие рисперидона на 5-НТ2А-рецепторы обеспечивает компенсаторное повышение концентрации дофамина в нигростриатной системе, что сводит к минимуму риск развития экстрапирамидных симптомов. Кроме того, благодаря влиянию рисперидона на упомянутый тип серотониновых рецепторов, локализующийся преимущественно в коре головного мозга, обеспечивается редукция дефицитарной симптоматики, свойственной шизофреническому процессу. Способность рисперидона редуцировать негативную симптоматику связывается с его воздействием на мезокортикальные дофаминовые рецепторы, активирующие функции лобной доли коры.

Рисперидон также связывается с α1-адренорецепторами и, в меньшей степени, с Н1-гистаминовыми и α2-адренорецепторами. Низкое сродство к Н1-гистаминовым рецепторам объясняет слабую выраженность седативного эффекта препарата. Кроме того, благодаря данной особенности при фармакотерапии рисперидоном не развиваются такие осложнения, как булимия и значительное повышение веса.

Необходимо отметить, что рисперидон не обладает сродством к холинергическим рецепторам, в связи с чем при его применении не характерно появление как периферических (нарушения зрения, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания и эякуляции), так и центральных (когнитивные расстройства) антихолинергических эффектов [12].

Упомянутый своеобразный фармакологический спектр действия рисперидона на рецепторные структуры ЦНС позволяет выделить два фундаментальных аспекта, отличающих данный препарат:

• комплексное, многостороннее нормализующее воздействие на нейромедиаторный дисбаланс в головном мозге, возникающий при шизофрении и, соответственно, максимальная патогенетическая направленность выявляемых клинико-фармакологических эффектов;

• селективность воздействия на определенные подтипы дофаминовых и серотониновых рецепторов в конкретных регионах головного мозга, что определяет высокую степень безопасности препарата.

Многочисленные испытания эффективности рисперидона позволили выявить основные особенности его клинического действия. Так, рисперидон характеризуется высокой эффективностью при применении его в рамках всех трех основных этапов терапии шизофрении: купирующей, стабилизирующей и противорецидивной. Наиболее выраженный эффект рисперидона показан при приступообразных формах шизофрении с преобладанием галлюцинаторно-бредовой и аффективно-бредовой симптоматики. При этом рисперидон проявляет важнейшие свойства, которые перечислены далее [2, 5, 15, 16, 26].

1. Способность недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза. В первую очередь это отражается во влиянии на острую психотическую симптоматику, представленную чувственным бредом, напряженностью, аффектом страха, тревогой и растерянностью. Данный эффект рисперидона проявляется в течение первой недели терапии. С общим антипсихотическим действием препарата связывается его способность препятствовать прогредиентности течения заболевания.

2. Селективное антипсихотическое действие выявляется в воздействии на галлюцинаторную, псевдогаллюцинаторную и бредовую симптоматику. Установлено, что из всего имеющегося на сегодняшний день арсенала нейролептиков антигаллюцинаторный эффект наиболее выражен именно у рисперидона.

Важно подчеркнуть, что рисперидон продемонстрировал свою эффективность также при терапии подострых и хронических галлюцинаторно-параноидных состояний в рамках приступообразно-прогредиентной и непрерывно текущей форм шизофрении. Редукция психопатологической симптоматики при этих формах происходит постепенно. Следует отметить, что при подобных состояниях классические нейролептики обладают недостаточной эффективностью [12, 27]. Кроме того, на фоне терапии рисперидоном очень редко отмечаются явления неспецифической седации, заторможенности и сомнолентности, характерные для конвенционных препаратов.

Одним из основных достоинств рисперидона считается его эффективность в отношении негативной симптоматики, а именно первичной, собственно дефицитарной негативной симптоматики, а также вторичных негативных проявлений, обусловленных психотическими расстройствами, явлениями нейролепсии, связанными с предшествующим приемом классических нейролептиков, случаями постпсихотической депрессии и психологической реакции пациентов на болезнь [1, 9, 25].

Для купирования галлюцинаторно-бредовых расстройств в большинстве случаев требуется применение рисперидона в дозе 6-8 мг/сут. Поддерживающая доза зависит от выраженности психопатологических проявлений, указывающих на остроту состояния и прогредиентность заболевания. При отчетливо приступообразной форме патологии поддерживающая доза рисперидона может быть постепенно снижена до 4 мг/сут. При приступообразно-прогредиентных и непрерывнотекущих состояниях, в том числе при галлюцинаторном варианте параноидной шизофрении, поддерживающая доза должна оставаться сравнительно высокой – 5-6 мг/сут [12].

Выраженное общее антипсихотическое действие рисперидона позволяет применять его для купирования гипоманиакальных, маниакальных и маниакально-бредовых состояний, отмечающихся как при биполярном аффективном расстройстве и шизоаффективном психозе, так и при приступообразных формах шизофрении [11]. При этом отчетливый эффект терапии отмечается уже в первые дни. Одновременно с ослаблением маниакального возбуждения исчезают идеи величия, проявления острого чувственного бреда и наблюдающиеся в отдельных случаях псевдогаллюцинаторные расстройства.

Для лечения лиц с маниакальными состояниями требуется относительно высокая доза рисперидона – 6-8 мг/сут, при этом целесообразно форсированное увеличение суточной дозы. Уменьшать дозировку следует очень медленно и сугубо индивидуально. Средняя поддерживающая доза в этих случаях составляет 3-4 мг/сут.

Эффективность рисперидона при депрессивно-бредовых состояниях различна и зависит от их разновидностей. Наибольшая эффективность отмечается при наличии в структуре приступа острого чувственного бреда с инсценировкой, вербальными иллюзиями и ложными узнаваниями [25, 28]. В зависимости от степени депрессивной составляющей синдрома и наличия тревоги пациенты могут нуждаться в дополнительном назначении антидепрессантов, анксиолитиков или нейролептиков с выраженным седативным действием. Доза рисперидона при данных состояниях должна повышаться сравнительно быстро и достигать 5-6 мг/сут.

Установлено, что рисперидон нашел свое применение также при купировании кататонической симптоматики. Известно, что подобные случаи крайне сложны для терапии конвенционными антипсихотиками и зачастую резистентны к проводимому лечению. Успешность терапии и степень эффективности рисперидона зависят как от дозы и длительности использования препарата, так и от выраженности проявлений кататонических симптомов. Эффект препарата отмечается значительно позже, чем при лечении аффективно-бредовых и галлюцинаторно-параноидных состояний. При доминировании в эпизоде кататонической симптоматики адекватной является доза рисперидона 4-8 мг/сут, при этом первые признаки улучшения, как правило, наблюдаются к концу 3-4-й недели лечения.

Помимо прочего, рисперидон продемонстрировал высокую терапевтическую эффективность в клинике пограничной психиатрии. В первую очередь это относится к обсессивно-фобическим, сенесто-ипохондрическим, и, в меньшей степени, к деперсонализационным состояниям, которые традиционно рассматриваются в рамках вялотекущей шизофрении [20].

Рисперидон также обладает достаточно высокой антиобсессивной активностью. При терапии фобических расстройств отмечено, что лучший эффект достигается при лечении социо- и агорафобий, в меньшей степени – панфобий [7]. Кроме того, данный препарат проявляет значительное анксиолитическое действие, что позволяет купировать тревогу, являющуюся одним из основных патогенетических механизмов обсессивно-фобических расстройств.

В рамках сенесто-ипохондрических расстройств большой удельный вес аффективных симптомов и наличие в структуре синдрома тревожно-депрессивных проявлений считаются предикторами хорошего прогноза и достаточного эффекта при терапии рисперидоном. Выраженная ипохондрическая симптоматика служит показанием для использования комбинации рисперидона с антидепрессантами [12].

Немаловажно и то, что рисперидон нашел свое применение при деперсонализационных расстройствах, а именно при нарушениях самосознания личности со специфическим ощущением отчуждения и разнообразных дереализационных феноменах. Лучший ответ на лечение отмечается в случае превалирования проявлений соматопсихической деперсонализации. При доминировании в структуре синдрома тревоги показано дополнительное назначение анксиолитиков.

Следует отметить высокую эффективность рисперидона в геронтопсихиатрии, где проблемы сочетания эффективности и безопасности приобретают ключевое значение. В данной возрастной группе побочные явления антипсихотической терапии не только возникают чаще, чем в молодом и среднем возрасте, и переносятся тяжелее, но нередко носят необратимый характер. В первую очередь это относится к экстрапирамидным симптомам, центральным и периферическим антихолинергическим эффектам, а также к таким осложнениям, как резкое ухудшение когнитивного функционирования или спутанность сознания [28].

Рисперидон широко применяется при шизофренических психозах пожилого и старческого возраста, а также зарекомендовал себя в качестве препарата выбора при психотических и поведенческих симптомах у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной формами деменции [8, 17]. Стартовая доза в данных случаях должна составлять 0,5 мг/сут и назначаться не менее чем на два дня. Дальнейшее увеличение дозы рекомендуется проводить индивидуально и постепенно, не более чем на 0,5 мг/сут. Рекомендуемая оптимальная доза – 1-2 мг/сут.

Особого внимания заслуживает обоснование применения рисперидона в качестве инструмента длительной противорецидивной терапии. Так, была выявлена сопоставимая с конвенционными нейролептиками противорецидивная активность данного препарата, что в сочетании с благоприятными характеристиками безопасности и влиянием на негативную симптоматику послужило основанием для его использования с целью предотвращения рецидивов и поддержания устойчивости ремиссии [14, 18]. В частности, установлено, что риск возникновения обострений на фоне противорецидивного лечения рисперидоном в 1,5-2 раза ниже, чем при применении классических антипсихотиков. При этом рисперидон не только не вызывает большинство побочных эффектов, свойственных последним, но в процессе долгосрочной терапии способствует восстановлению ряда когнитивных функций, рассматривающихся в качестве важных клинических проявлений шизофренического процесса [14]. На фоне длительного использования рисперидона зачастую исчезает необходимость в назначении корректоров для купирования экстрапирамидной симптоматики, что позволяет избежать риска развития центральных и периферических холинолитических побочных эффектов. Таким образом, упомянутая терапия позволяет не только максимально снизить риск рецидива заболевания, но и обеспечивает так называемое «дозревание» ремиссии, которое проявляется в постепенной редукции как позитивной, так и негативной симптоматики [6, 19].

Рисперидону практически не присущи такие серьезные осложнения терапии конвенционными препаратами, как злокачественный нейролептический синдром, поздние дискинезии и кардиотоксичность. В плане риска развития акатизии рисперидон более безопасен, чем оланзапин. Вероятность возникновения экстрапирамидных побочных реакций (тремор, брадикинезия) увеличивается с повышением дозы и становится клинически значимой только при дозах свыше 8 мг/сут [2, 17]. Как правило, они возникают в начале лечения после достижения терапевтических доз и успешно купируются при назначении холинолитической терапии. Также весьма невелика возможность развития антихолинергических побочных эффектов. В этом отношении рисперидон безопаснее как конвенционных препаратов, так и атипичных антипсихотиков, среди которых клозапин [21]. Достаточно редко при лечении рисперидоном наблюдаются и нейрометаболические нарушения (повышение веса, гиперлипидемия), которые нередко становятся серьезной клинической проблемой при применении клозапина и оланзапина [2, 21]. К наиболее распространенным нежелательным реакциям при лечении рисперидоном относятся бессонница, тревога и головная боль. Нарушения сна, как правило, развиваются в первые дни терапии и не зависят от времени приема препарата в течение суток. Для их купирования рекомендуется дополнительно назначать снотворные средства, в том числе нейролептики с седативным эффектом. Кроме того, на фоне терапии рисперидоном может отмечаться гиперпролактинемия. У мужчин это проявляется снижением либидо и гинекомастией, у женщин – аноргазмией, галактореей и нарушениями менструального цикла. Данные осложнения носят функциональный (обратимый) характер и также являются дозозависимыми [10, 21]. При выраженных проявлениях гиперпролактинемии рекомендуется назначение агонистов дофаминовых рецепторов. Крайне редко при приеме рисперидона встречается ортостатическая гипотензия, которая зачастую не представляет серьезной клинической проблемы.

Таким образом, рисперидон является высокоэффективным и безопасным атипичным антипсихотиком, обладающим рядом клинических преимуществ, среди которых:

• широта терапевтического эффекта (воздействие на позитивную и негативную симптоматику);

• положительное влияние на когнитивные функции и аффективные проявления;

• быстрота наступления эффекта;

• эффективность применения на всех этапах терапии шизофрении;

• высокий уровень безопасности;

• оптимальный комплайенс в процессе лечения.

Из препаратов рисперидона, представленных на фармацевтическом рынке Украины, следует отметить соответствующий современным стандартам качества отечественный препарат Эридон (ООО «Фарма Старт»), выпускаемый в виде таблеток, содержащих 4 мг рисперидона (30 или 60 таблеток в упаковке). Эридон является одним из наиболее доступных в экономическом плане препаратов рисперидона, используемых в современной клинической практике. Последний фактор нередко играет определяющую роль при выборе того или иного атипичного антипсихотика, особенно в условиях длительного противорецидивного лечения.

Подводя итоги, следует отметить, что дальнейшая разработка стратегий фармакотерапии атипичными нейролептиками, а также выявление их новых свойств и возможностей являются предметом интенсивных клинических исследований во всем мире. В этом плане опыт лечения рисперидоном в отечественной психиатрии подтверждает высокий потенциал и многообещающие перспективы применения данного препарата в различных клинических ситуациях [5, 9, 16]. Кроме того, дальнейшее расширение сферы использования рисперидона поможет оптимизировать стратегию и тактику терапии ведущих форм психической патологии в соответствии с современными мировыми стандартами.

Литература

1. Аведисова А.С., Спасова С.А., Файзуллоев А.З. Рисполепт при терапии вялотекущей шизофрении и его влияние на когнитивные функции // Рос. психиат. журн. – 2002. – № 1. – С. 42-46.
2. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. – М.: Бином, 2004. – 415 с.
3. Бородин В.И. Атипичные антипсихотики – эффективная терапия при шизофрении // Здоров’я України. – 2007. – № 6/1. – С. 68.
4. Бурчинский С.Г. Клозапин (Лепонекс): клинико-фармакологические особенности и место в современной психиатрии // Укр. вісн. психоневрол. – 2003. – Т. 11, Вип. 4. – С. 45-49.
5. Влох І.Й., Степаненко Л.В. та ін. Дослідження ефективності Рисполепту при лікуванні параноїдної шизофренії // Укр. вісн. психоневрол. – 2002. – Т. 10, Вип.4. – С. 63-66.
6. Вовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В. и др. Постприступная депрессия при шизофрении: подходы к терапии // Соц. клин. психиат. – 2002. – Прилож. – С. 18-28.
7. Волель Б.А. Современные психофармакологические подходы в лечении обсессивно-компульсивных расстройств // Психиат. психофармакотер. – 2002. – № 3. – С. 104-106.
8. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В. Рисперидон (рисполепт) в лечении психотических и поведенческих симптомов деменции // Клин. геронтол. – 2001. – № 5-6. – С. 60-68.
9. Гнатюк С.М., Михняк С.І., Сувало Н.І. та ін. Клінічний досвід терапії психічних розладів рисперідоном // Арх. психіат. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 43-45.
10. Горобец Л.Н., Ермолаева Л.Г., Литвинов А.В. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками // Журн. неврол. психиат. – 2006. – Т. 106, № 8. – С. 35-41.
11. Громов Л., Чайка Л., Гомон О. Фармакодинамические особенности нейролептиков нового поколения // Вісн. фармакол. фарм. – 2003. – № 12. – С. 2-9.
12. Каледа В.Г. Место рисполепта в современной психофармакотерапии. – М.: НЦПЗ РАМН, 2003. – 14 с.

Список литературы, включающий 28 пунктов, находится в редакции