Венлафаксин в лечении депрессивных расстройств: от фармакологии – к фармакотерапии

С.Г. Бурчинский,
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», Киев

Проблема эффективного и безопасного лечения психических расстройств различного генеза в настоящее время является важнейшей медико-социальной задачей. В связи с этим психофармакология и психофармакотерапия в последние годы вышли в число ведущих областей фармакологии, психиатрии и медицины в целом.

Согласно данным ВОЗ, около 30-35% населения развитых стран принимает те или иные психотропные средства [6]. Это вызвано как продолжающимся ростом заболеваемости психической патологией, особенно непсихотического регистра, в частности различными пограничными, реактивными состояниями и др., так и существенным прогрессом в области разработки и внедрения в клиническую практику высокоэффективных психофармакологических средств нового поколения [2], важное место среди которых занимают антидепрессанты.

В настоящее время антидепрессанты являются одной из наиболее интенсивно разрабатываемых групп психотропных средств. Так, например, в США в начале XXI в. они занимали первое место как по количеству изучаемых новых соединений, так и по объему капиталовложений в создание новых препаратов [26].

Учитывая значимость депрессивных расстройств в заболеваемости, инвалидизации и экономических затратах в развитых странах [4, 5], особую актуальность приобретает эволюция клинической картины депрессий, наблюдаемая в последние десятилетия, а именно:

• увеличение числа атипичных, стертых, коморбидных клинических форм;

• увеличение частоты и тяжести рецидивов;

• повышение резистентности к проводимой терапии конвенционными антидепрессантами – трициклическими (ТЦА) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Кроме того, отдельно необходимо выделить тенденцию к учащению полипрагмазии при лечении депрессий за счет увеличения количества параллельно принимаемых других психо- и соматотропных средств, а также к ухудшению переносимости многих препаратов первого поколения, особенно ТЦА [3, 6, 50, 53].

В связи с этим в психофармакологии возникла необходимость разработки новых препаратов, с одной стороны, с расширенным механизмом действия, включающим влияние на различные нейромедиаторные системы, и, соответственно, обладающих более широким спектром клинико-фармакологических эффектов; с другой – сохраняющих выраженную селективность воздействия на отдельные звенья синаптической структурно-функциональной организации и, следовательно, характеризующихся высоким уровнем безопасности.

В этом плане особый интерес представляют антидепрессанты нового поколения, так называемые препараты двойного действия, одним из наиболее интересных и эффективных представителей которых является венлафаксин.

Венлафаксин впервые был синтезирован в 1990 г. [63], а в течение 1994-1996 гг. внедрен в клиническую практику в США, Канаде, ряде стран Европейского Союза, а затем и в других государствах. С химической точки зрения препарат представляет собой производное бета-фенилэтиламина, которое отличается по своей структуре от других известных антидепрессантов [46].

Основным механизмом действия венлафаксина является селективное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина в нейрональных синапсах различных регионов ЦНС. Препарат обладает высоким сродством к участкам обратного захвата серотонина и норадреналина и одновременно является слабым ингибитором обратного захвата дофамина [11]. При этом серотонинергическое действие венлафаксина в 3-5 раз более выражено, чем адренергическое (по критерию величины активной ингибирующей концентрации [36, 40]. В то же время при оценке данного действия на моделях in vivo оба упомянутых компонента действия выражены примерно одинаково [46]. В процессе биотрансформации в организме венлафаксин образует ряд метаболитов, основной из которых – О-дезметилвенлафаксин – обладает сопоставимой с исходной молекулой активностью в отношении ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. Таким образом, в реализации упомянутого эффекта задействованы как сам венлафаксин, так и его основной метаболит.

Если in vitro ингибирующая активность венлафаксина в отношении обратного захвата серотонина уступает по мощности препаратам СИОЗС, то по оценке in vivo их действие сопоставимо по выраженности [23]. Таким образом, можно предполагать, что в реализации клинико-фармакологических эффектов венлафаксина ингибирование обратного захвата медиаторов является первичным, но не единственным механизмом, запускающим сложный комплекс взаимодействий нейромедиаторных систем на уровне целостного мозга и, возможно, связанных со структурным сходством венлафаксина и бета-фенилэтиламина – физиологического модулятора активности моноаминергических процессов в ЦНС.

Характерной особенностью препарата является отсутствие сродства к каким-либо постсинаптическим рецепторам (в том числе серотонин-, адрено- и дофаминергическим, а также холин-, гистаминергическим, бензодиазепиновым и др.) [40], что свидетельствует о высокой селективности данного соединения в отношении систем обратного захвата моноаминов и, следовательно, о значительно меньшей вероятности развития побочных эффектов по сравнению с препаратами ТЦА. Итогом реализации молекулярных механизмов действия венлафаксина является повышение экстранейрональных концентраций серотонина (в большей степени) и норадреналина (в меньшей степени) в таких ключевых с точки зрения патогенеза депрессивных расстройств регионах ЦНС, как голубое пятно, гиппокамп, лобная кора [49, 55].

Одним из наиболее интересных в клинико-фармакологическом плане феноменов следует назвать способность венлафаксина исключительно быстро (в течение первых 7-10 дней приема) вызывать выраженную десенситизацию постсинаптических бета-адренорецепторов, сопряженных с аденилатциклазой [12, 36]. Как известно, именно с развитием данного эффекта связывается клиническая реализация антидепрессивного действия [32, 46]. В то же время практически для всех известных антидепрессантов такая реакция развивается только при достаточно длительном введении – как правило, не менее 14-21 дня. Упомянутый уникальный эффект непосредственно связан с одним из главнейших клинических преимуществ данного препарата – быстрым началом проявления тимоаналептического действия, о чем речь будет идти ниже.

Наконец, определенную, хотя и не вполне еще ясную роль в клинических эффектах венлафаксина могут играть повышение активности кальмодулин-зависимой протеинкиназы в рецептор-эффекторном комплексе серотонинергических нейронов [44] и снижение уровня кортикотропин-рилизинг-фактора, одного из маркеров депрессивных расстройств, в спинномозговой жидкости [46].

Таким образом, венлафаксин характеризуется специфическим, комплексным механизмом действия, определяющим выраженность антидепрессивного эффекта в сочетании с низким потенциалом развития побочных эффектов. Все это и послужило основой для интенсивного клинического изучения данного препарата.

Клинические эффективные дозы венлафаксина составляют 75-350 мг в сутки. При этом в низких дозах (до 150 мг в сутки) препарат проявляет свойства СИОЗС с коротким периодом полувыведения (5 часов – для венлафаксина и 11 часов – для О-дезметилвенлафаксина). При более высоких дозах начинает проявляться и адренергический механизм [1]. В итоге, венлафаксин можно применять как СИОЗС (в малых дозах) с возможностью подключения адренергического компонента действия (при повышении дозы), если предшествующее лечение оказалось неэффективным. Такой механизм «переключения», не требующий замены препарата и реализуемый лишь изменением дозы, выгодно выделяет венлафаксин среди других антидепрессантов [22].

Венлафаксин в клиническом плане характеризуется сбалансированным действием с наличием выраженного тимоаналептического, анксиолитического и психостимулирующего компонентов [12, 33]. При этом важно подчеркнуть, что ранее всего, уже к концу 1-й недели терапии, проявляется анксиолитическое действие, а к началу 2-й недели – тимоаналептический и психостимулирующий эффекты.

Важнейшим преимуществом данного препарата является широта его терапевтического спектра – доказанность клинического эффекта при самых различных вариантах депрессивных расстройств: классических меланхолических формах эндогенных расстройств, тревожных депрессиях (как психотического, так и невротического генеза), апатико-абулических формах с преобладанием негативной аффективной симптоматики, ажитированных депрессиях и др. [1, 12, 18, 59]. Особого рассмотрения заслуживают следующие клинические формы.

Эндогенные депрессии

Большинство тяжелых клинических форм депрессий, несмотря на различия в дефинициях, характеризуются выраженной ажитацией или психомоторной ретардацией, чувством вины, бредом, склонностью к суициду, сопутствующей соматической симптоматикой и др. [30, 38]. Кроме того, тяжелые формы, как правило, наблюдаются у пациентов с длительным анамнезом, часто резистентных к проводимой ранее терапии [38, 58]. Согласно распространенной точке зрения, патогенез тяжелых клинических форм определяется комплексом нейрохимических и нейрофизиологических сдвигов как в серотонинергических, так и в адренергических системах мозга [57]. Именно у таких пациентов применение венлафаксина, антидепрессанта с двойным механизмом действия, оказывается особенно эффективным [25, 30].

Исключительно важным в данном контексте представляется раннее проявление тимоаналептического эффекта (уже к концу 1-й – началу 2-й недели лечения) с сохранением эффективности на протяжении всего 6-недельного курса лечения острого депрессивного эпизода. Это свойство является уникальной характеристикой венлафаксина как антидепрессанта [21], особенно ценным, по сравнению с СИОЗС, именно при тяжелых клинических формах. В прямых сравнительных исследованиях была доказана более высокая эффективность венлафаксина у данной категории больных по сравнению с флуоксетином [15] и сопоставимая эффективность при более раннем проявлении тимоаналептического действия и лучшей переносимости по сравнению с препаратами ТЦА [10]. В последующем отмеченные преимущества венлафаксина по сравнению со всеми препаратами СИОЗС были подтверждены в обширном метаанализе [52].

Выявленный факт большей эффективности венлафаксина по сравнению с СИОЗС в терапии тяжелых депрессий прямо связывают с наличием двойного механизма действия [55]. При этом более раннее проявление тимоаналептического эффекта при лечении венлафаксином служит предиктором полноты ремиссии по результатам курсового приема препарата [51], а также рассматривается как важный фактор снижения риска суицидального поведения на начальном этапе лечения.

Особенно эффективен препарат оказался при депрессиях с явлениями ажитации, бреда и психомоторной ретардации, то есть при клинических формах, в патогенезе которых важную роль играют комплексные нарушения моноаминергических систем мозга (катехол- и индоламинов). Именно в таких ситуациях, когда применение ТЦА или СИОЗС оказывается неэффективным либо опасным, назначение препарата с комплексным селективным воздействием на серотонин- и адренергические процессы имеет существенные преимущества [30, 58, 64].

Наконец, по сравнению с ТЦА, венлафаксин более эффективно предупреждает развитие рецидивов при долгосрочной поддерживающей терапии сроком до 1 года [20, 34]. Так, в большом мультицентровом исследовании PREVENT была доказана эффективность данного препарата в рамках длительной противорецидивной терапии сроком 1 и 2 года [29, 31], проявившаяся в достоверном уменьшении частоты рецидивов и их тяжести по сравнению с плацебо.

Депрессии в гериатрической практике

При депрессиях в пожилом и старческом возрасте значительно возрастает резистентность к проводимой фармакотерапии в сочетании с повышением чувствительности к побочным эффектам антидепрессантов [54]. Именно поэтому применение ТЦА в этой возрастной группе из-за наличия сопутствующей патологии и/или развития побочных эффектов часто оказывается нецелесообразным, а препараты СИОЗС в тяжелых случаях могут быть недостаточно эффективны.

Венлафаксин обладает целым рядом преимуществ для применения в психогериатрии. Прежде всего, ему свойственны благоприятные фармакокинетические характеристики. Он является очень слабым ингибитором системы цитохрома Р450, незначительно связывается с белками плазмы [41] и, соответственно, обладает весьма незначительным потенциалом межлекарственного взаимодействия. В связи с этим коррекция дозы у пожилых пациентов, так же как и при патологии печени, не является необходимой и требуется лишь при выраженной печеночной или почечной недостаточности [24, 54].

Здесь уместно остановиться на побочных эффектах венлафаксина. В связи с наличием линейной фармакокинетики в терапевтическом диапазоне доз его побочное действие также является дозозависимым. В целом, профиль побочных эффектов венлафаксина близок к таковому для СИОЗС и включает головную боль, диспепсические расстройства, нарушения сна, чувство усталости, сексуальные дисфункции, а также эпизодическое повышение артериального давления, очевидно, связанное с адренергическим компонентом действия. Подавляющее большинство отмеченных реакций наблюдается в начале лечения, как правило, проходит при продолжении терапии и может быть предупреждено или существенно ослаблено путем адекватного титрования дозы [8]. Таким образом, безопасность венлафаксина существенно выше, чем у ТЦА, что непосредственно определяет лучшую переносимость лечения и соблюдение комплаенса при назначении данного препарата.

Многочисленные клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность и безопасность венлафаксина в терапии депрессивных расстройств в гериатрической практике, особенно при наиболее частых в данной возрастной группе тревожных депрессиях [14, 47, 54]. Важно подчеркнуть эффективность венлафаксина в терапии постинсультных депрессий, так как, согласно данным специальных исследований, при данной форме наиболее целесообразно применение антидепрессантов с адренергическим компонентом действия [17]. При этом переносимость венлафаксина существенно выше, чем препаратов ТЦА (кломипрамин, доксепин), что позволяет рассматривать его как антидепрессант выбора у данной категории пациентов [54].

Резистентные депрессии

Проблема резистентности в настоящее время является одной из ведущих в фармакотерапии депрессий. Примерно у 25% пациентов с депрессиями проводимое лечение оказывается неэффективным, что требует переключения на другой препарат или применения комбинированной терапии. Это повышает риск развития побочных эффектов и суицида, а также существенно увеличивает стоимость лечения. Поэтому весьма важна достаточная эффективность (33-50%) венлафаксина при лечении депрессий, резистентных не менее чем к трем различным препаратам из группы антидепрессантов (в том числе СИОЗС) при предыдущем лечении [42, 59].

Особо следует подчеркнуть доказанную при резистентных депрессиях более высокую эффективность переключения терапии с препарата СИОЗС на венлафаксин по сравнению с переводом пациентов на другой препарат СИОЗС [9]. Это дает основание рекомендовать венлафаксин в качестве препарата выбора не только по сравнению с ТЦА, но и с СИОЗС в лечении первичного депрессивного эпизода с целью профилактики развития фармакорезистентности [42].

Преимущества венлафаксина

Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о возможности существенной оптимизации фармакотерапии депрессий с помощью венлафаксина [35]. Важно подчеркнуть эффективность данного препарата именно при наиболее серьезных, проблемных с точки зрения курабельности клинических формах – тяжелых ажитированных, бредовых, апатико-абулических, резистентных, гериатрических – в сочетании с благоприятными характеристиками безопасности.

Таким образом, преимущества венлафаксина в клинической практике являются следующими:

1. Сочетание селективности и комплексного фармакологического действия (селективный блокатор обратного захвата серотонина и норадреналина, и более слабый – обратного захвата дофамина) – представитель нового поколения антидепрессантов.

2. Возможность сочетания широкого терапевтического спектра (разные типы депрессий и тревожных расстройств) и высокого уровня безопасности (минимальное число побочных эффектов и противопоказаний к применению, отсутствие возрастных изменений фармакокинетики и, соответственно, необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста).

3. Возможность эффективного клинического применения:

а) эндогенные и психогенные депрессии (комплексный механизм действия);

б) меланхолические формы депрессий (комплексный механизм действия);

в) тревожные депрессии (серотонинергический компонент действия);

г) апатико-абулические формы депрессий с преобладанием негативной аффективной симптоматики (катехоламинергический компонент действия);

д) ажитированные формы депрессий (серотонинергический компонент действия).

4. Более быстрое наступление клинического ответа по сравнению с препаратами ТЦА и СИОЗС (снижение суицидальной опасности).

5. Сопоставимая или даже более высокая эффективность по сравнению с препаратами ТЦА или СИОЗС при лечении эндогенных депрессий. При терапии меланхолических форм депрессий равная эффективность с препаратами ТЦА при более высоком уровне безопасности венлафаксина и большая эффективность по сравнению с препаратами СИОЗС.

6. Большая эффективность по сравнению с препаратами ТЦА или СИОЗС при лечении ажитированных депрессий и клинических форм с психомоторной ретардацией.

7. Высокая эффективность при рефрактерных депрессиях (в том числе при неэффективности или невозможности применения препаратов ТЦА или СИОЗС).

8. Большая эффективность по сравнению с препаратами ТЦА при долговременной поддерживающей терапии (сроком до 1 года) – более эффективная профилактика рекуррентных депрессивных эпизодов.

9. Возможность применения в низких дозах (до 150 мг) в качестве препарата СИОЗС и изменения механизма действия путем повышения дозы (за счет включения катехоламинергических механизмов) при неэффективности предшествующего лечения.

10. Минимальное подавление в ходе процесса биотрансформации системы цитохрома Р450 и, соответственно, ограниченный потенциал межлекарственного взаимодействия.

При этом следует отметить, что фармакотерапевтический потенциал венлафаксина не исчерпывается депрессиями. Убедительные данные свидетельствуют об эффективности этого средства при различных видах тревожных расстройств: генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) [27], панических атаках [43], социальной фобии [7], а также при обсессивно-компульсивных расстройствах [19, 45]. Вполне вероятно, что в ближайшем будущем рамки применения венлафаксина в психиатрии существенно расширятся.

Венлафаксин пролонгированного действия

Вскоре после внедрения препарата в клиническую практику (в 1997 г.) была разработана и апробирована его новая лекарственная форма – венлафаксин пролонгированного действия (XR). Благодаря замедлению скорости абсорбции в желудочно-кишечном тракте XR-форма обеспечивает длительное поддержание активных концентраций препарата в плазме крови и при равной биодоступности и биоэквивалентности с обычной (IR) формой позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, что способствует достижению лучшего комплаенса и снижению риска развития побочных эффектов [62].

Основным преимуществом венлафаксина XR следует признать сглаживание пиков концентрации, что позволяет значительно снизить частоту дозозависимых побочных эффектов, таких как головная боль, диспепсические расстройства, нарушения сна и эпизодические повышения артериального давления. По мнению некоторых авторов [65], пролонгированная форма венлафаксина вдвое увеличивает пользу от его применения.

При изучении клинической эффективности было убедительно продемонстрировано преимущество XR-формы по сравнению с IR-формой при лечении как депрессивных, так и тревожных расстройств [16, 28, 61, 62]. Кроме того, венлафаксин XR показал более высокую эффективность, чем флуоксетин, в лечении острого депрессивного эпизода (как по шкале MADRS, так и по параметрам ремиссии), а также по скорости наступления анксиолитического эффекта [48].

Аналогичные преимущества венлафаксина XR были выявлены и при сравнении результатов его применения с результатами терапии другими антидепрессантами – СИОЗС (флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам) и ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин) [19, 60]. Наконец, в специальном фармакоэкономическом исследовании была доказана целесообразность выбора именно венлафаксина XR в качестве препарата первой линии терапии депрессий (как в амбулаторной, так и в госпитальной практике) по сравнению с препаратами СИОЗС или ТЦА по критерию затраты/эффективность [13].

Кроме того, при лечении XR-формой наблюдалось значительно меньшее число случаев отказа пациентов от лечения, то есть существенно повышался комплаенс в процессе терапии [16, 48]. Таким образом, именно венлафаксин XR может рассматриваться как препарат выбора в лечении депрессивных и тревожных расстройств.

Дозовый режим при применении венлафаксина XR является достаточно легко управляемым. Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг 1 раз в сутки с возможным последующим повышением (при недостаточной эффективности начальной дозы) через 2 недели до 150 мг в сутки. При более тяжелых случаях возможно применение начальной дозы 150 мг в сутки с последующим повышением (по 75 мг каждые 2 недели) до достижения желаемого результата. Максимальная суточная доза венлафаксина составляет 375 мг. В последующем рекомендуется снижение дозы до минимальной эффективной. Коррекция дозировок, как упоминалось выше, целесообразна только при выраженных формах печеночной и почечной патологии.

При лечении тревожных расстройств, в частности ГТР и социальной фобии, в значительном большинстве случаев эффективность терапии достигается при применении дозы 75 мг 1 раз в сутки, и только изредка возможно ее повышение до 225 мг/сутки в режиме, аналогичном таковому при депрессиях. Особо следует подчеркнуть целесообразность назначения минимальной эффективной дозы, поскольку фармакокинетика и, соответственно, побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми. Необходимо также исключить резкое прекращение приема препарата во избежание развития синдрома отмены, а в конце курса лечения постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель.

На фармацевтическом рынке Украины среди препаратов венлафаксина следует отметить препарат Випакс XR (Dexel Pharma, Израиль), который выпускается в форме таблеток пролонгированного действия, содержащих 75 мг и 150 мг венлафаксина. Препарат полностью соответствует все мировым критериям качества, а разнообразие дозовых форм позволяет эффективно осуществлять титрование дозы и комбинировать дозовые режимы в зависимости от тяжести состояния пациента, клинического ответа на терапию, наличия сопутствующей патологии и т. д. Инновационная схема пролонгированного высвобождения препарата обеспечивает стабильную концентрацию венлафаксина в течение суток, сглаживание пиков концентрации и, соответственно, лучшую переносимость.

В заключение необходимо подчеркнуть, что венлафаксин представляет собой качественно новый этап в фармакотерапии депрессий [37]. Накопление отечественного опыта его применения, прежде всего его наиболее эффективной формы – XR, будет способствовать расширению возможностей и перспектив антидепрессантов нового поколения в клинической практике.

Литература

1. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. – М.: Бином, 2004. – 415 с.
2. Бурчинский С.Г. Сертралин: механизмы действия, клиническая эффективность и место в современной психиатрии и неврологии // Журн. практ. лікаря. – 2004. – № 2. – С. 47-51.
3. Бурчинский С.Г. Проблема фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессанта // Здоров’я України. – 2005. – № 6. – С. 15.
4. Голдберг Д., Бенджамин С., Крид Ф. Психиатрия в медицинской практике. – К.: Сфера, 1999. – 304 с.
5. Михайлов Б.В. Депрессии как междисциплинарная проблема современной медицины // Арх. психіатр. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 182-187.
6. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Рос. мед. журн. – 2002. – Т. 10, № 12-13. – С. 64-68.
7. Altamura A.C., Piolo R., Vitto M. et al. Venlafaxine in social phobia : a study in selective serotonin reuptake inhibitor non-responders // Int. Clin. Psychopharmacol. – Vol. 14. – P. 239-245.
8. Anderson I.M., Nutt D.J., Deakin J.F.W. et al. Evidenced-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines // J. Psychopharmacol. – 2000. – Vol. 14. – P. 3-20.
9. Barak Y., Swartz M., Barcuch Y. Venlafaxine or a second SSRI: switching after treatment failure with an SSRI among depressed inpatients: a retrospective analysis // Progr. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat. – 2011. – Vol. 35. – P. 1744-1747.
10. Benkert O., Grunder G., Wetzel H. et al. A randomizes, double-blind comparison of a rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in inpatients with major depression and melancholia // J. Psychiat. Res. – 1996. – Vol. 30. – P. 441-451.
11. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade of newly developed antidepressants on biogenic amine uptake inro rat brain synaptosomes // Life Sci. – 1993. – Vol. 52. – P. 1023-1029.
12. Burnett F.E., Dinan T.G. Venlafaxine: pharmacology and therapeutic potential in the treatment of depression // Hum. Psychopharmacol. – 1998. – Vol. 13. – P. 153-162.
13. Casciano J., Arikian S., Tarride J.-E. et al. A pharmacoeconomic evaluation of major depressive disorder // Epidemiol. Psychiat. Soc. – 1999. – Vol. 8. – P. 220-231.
14. Cervera-Enguis S., Baca-Baldomero C., Garcai-Calvo R. et al. Depression in primary care: effectiveness of venlafaxine extended-release in elderly patients. Observational study // Arch. Gerontol. & Geriatr. – 2004. – Vol. 38. – P. 271-280.
15. Clerc G.E., Ruimy P., Verdeau-Pailles A. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia // Int. Clin. Psychopharmacol. – 1994. – Vol. 9. – P. 139-143.
16. Cunningham L.A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression // Ann. Clin. Psychiat. – 1997. – Vol. 9. – P. 157-164.
17. Dahmen N., Marx J., Hopf H.C. et al. Therapy of early poststroke depression wiyh venlafaxine: safety, tolerability, and efficacy as determined in an open, uncontrolled clinical trial // Stroke. – 1999. – Vol. 30. – P. 691-692.
18. Davidson J.R.T. Achieving remission with venlafaxine and fluoxetine in major depression: its relationship to anxiety symptoms // Depression & Anxiety. – 2002. – Vol. 16. – P. 4-13.
19. Einarson T.R., Arikian S.R., Casciano J. et al. Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized conrolled trials // Clin. Ther. – 1999. – Vol. 21. – P. 296-308.
20. Entsuah R., Rudolph R.L., Hackett D. et al. Efficacy of venlafaxine and placebo during long-term treatment of depression: a pooled analysis of relapse rates // Int. Clin. Psychopharmacol. – 1996. – Vol. 11. – P. 137-145.
21. Entsuah R., Derivan A., Kikta D. Early onset of antidepressant action of venlafaxine: pattern analysis in intent-to-treat patients // Clin. Therapeut. – 1998. – Vol. 20. – P. 517-526.
22. Frazer A. Serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitors: prediction of clinical effects from in vitro potencies // J. Clin. Psychiat. – 2001. – Vol. 62, suppl. 12. – P. 16-23.
23. Gartside S.E., Umbers V., Sharp T. Inhibition of 5-HT cell firing in the DRN by non-selective 5-HT reuptake inhibitors: studies on the role of 5-HT1A autoreceptors and noradrenergic mechanisms // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 130. – P. 261-268.

Список литературы, включающий 65 пунктов, находится в редакци