Диклофенак в лечении болевых синдромов

А.Б. Данилов,
Факультет послевузовского профессионального образования врачей
Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова

С давних пор известна взаимосвязь боли и воспаления. Сегодня самыми распространенными лекарственными средствами для купирования боли являются препараты, обладающие одновременно противовоспалительным и анальгетическим действием – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

История создания диклофенака

Прототипом современных НПВП была ацетилсалициловая кислота, которую в конце XIX в. впервые синтезировал молодой ученый Феликс Хоффман. Ее химическое строение и свойства стали теми ориентирами, которые помогли в разработке новых представителей этого класса препаратов (вначале их называли «аспириноподобными»). Мощным стимулом для разработки новых, «несалицилатных», НПВП послужила не столько недостаточная эффективность ацетилсалициловой кислоты, сколько токсичность ее высоких доз.

В 1966 г. в ходе реализации программы по разработке противовоспалительного препарата с улучшенными биологическими свойствами в исследовательской лаборатории фирмы «Гейги» для создания молекулы с необходимыми параметрами было синтезировано более 200 аналогов аминоуксусной кислоты, среди которых наиболее интересные результаты показал диклофенак натрия – натриевая соль 0-[(2,6 дихлорфенил)-амино]-фенил-уксусной кислоты.

Первоначально диклофенак применялся главным образом в лечении ревматологических заболеваний, где важны оба компонента: выраженный противовоспалительный и мощный анальгетический эффект, но в последующем область применения препарата существенно расширилась. В настоящее время диклофенак применяется в хирургии, травматологии и спортивной медицине (при поражении опорно-двигательного аппарата, повреждении мягких тканей (ушибах, растяжениях), для послеоперационного обезболивания), в неврологии (для лечения боли в спине, туннельных синдромов, мигрени), в гинекологии при дисменорее, аднекситах, в онкологии в качестве средства первой ступени обезболивания лестницы ВОЗ. Внутримышечное введение диклофенака натрия – эффективный метод борьбы с почечной и печеночной коликой. Специальная лекарственная форма диклофенака в виде капель нашла применение в офтальмологии. Врачи общей практики также назначают диклофенак при различных болевых синдромах.

Механизм действия диклофенака

Обезболивающий эффект диклофенака обусловлен несколькими механизмами. Основным механизмом действия является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины – медиаторы воспаления, боли, лихорадки [3].

Диклофенак и селективность ЦОГ

В начале 90-х годов ХХ в. были обнаружены две изоформы фермента ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Большинство положительных эффектов НПВП (подавление воспаления, боли, лихорадки) связывают с ингибицией ЦОГ-2, а развитие побочных реакций (главным образом в виде поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – с подавлением синтеза ЦОГ-1 [4].

Однако существует ряд исключений из этого правила. Было показано, что ЦОГ-1 также может играть определенную роль в развитии воспалительного процесса. ЦОГ-1 вместе с ЦОГ-2 вырабатывается синовиальной оболочкой у больных ревматоидным артритом (РА) [5]. Вероятно, с этим связана меньшая эффективность селективных ЦОГ-2 при некоторых болевых синдромах. В ходе последних исследований было обнаружено повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 [6].

Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, однако в большей степени – ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-1 у диклофенака менее выражено, чем у ибупрофена и напроксена, в связи с чем диклофенак реже вызывает поражение ЖКТ. В то же время ингибирование ЦОГ-1 (хотя и в меньшей степени, чем у неселективных НПВП) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ЦОГ-2 ингибиторами в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ-1 (например при РА). Ингибирование ЦОГ-2 у диклофенака менее выражено, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [6]. Такой сбалансированный эффект диклофенака обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения.

Другие механизмы анальгетического действия диклофенака

Помимо ингибирования простагландинов выявлены и другие механизмы действия диклофенака. В экспериментальном исследовании было показано, что диклофенак натрия может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [7]. В определенной мере препарат может влиять и на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина-6 и повышая содержание интерлейкина-10 [8]. Такое изменение соотношения этих продуктов способствует замедлению секреции противовоспалительных факторов. Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под влиянием диклофенака натрия, также может приводить к снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани [9].

Помимо выраженной противовоспалительной активности препарат обладает мощным анальгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление [10]. Он оказывает комплексное воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений, обеспечивая эффективное подавление болевого синдрома различной этиологии; оказывает как центральное, так и периферическое антиноцицептивное воздействие.

Центральная анальгетическая активность диклофенака натрия опосредована опиоидными рецепторами, о чем свидетельствует то, что этот эффект блокируется налоксоном [11]. По-видимому, это связано с влиянием диклофенака натрия на обмен триптофана. После введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация метаболитов триптофана, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений [12].

Локальный антиноцицептивный эффект препарата, вероятно, связан не только с подавлением синтеза простагландинов, поскольку в нескольких экспериментальных моделях болевого синдрома местное применение таких ингибиторов синтеза простагландинов, как индометацин и целекоксиб, в отличие от диклофенака натрия, не позволяло добиться значительного анальгетического эффекта [13]. Периферическое обезболивающее воздействие диклофенака натрия не связано с опиоидным эффектом, поскольку не устраняется налоксоном. В то же время применение соединений, блокирующих образование оксида азота (NO) и активацию гуанилатциклазы, подавляло анальгетическое воздействие диклофенака натрия. Подобный эффект оказывали также ингибиторы различных типов калиевых каналов [13-16]. В культуре клеток мозжечка крысы диклофенак натрия усиливал активность калиевых каналов, повышая выход калия из клетки [17]. Эти результаты позволяют предположить, что периферический антиноцицептивный эффект данного препарата может быть связан с активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и гуанозинцикломонофосфата (цикло-ГМФ).

Таким образом, анальгетический эффект диклофенака может быть обусловлен его воздействием на различные уровни и звенья патогенеза болевого синдрома. Помимо обезболивающего эффекта, связанного со снижением воспаления в зоне повреждения за счет ингибирования простагландинов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), диклофенак может снижать боль, уменьшая воспаление и посредством других механизмов, воздействуя на калиевые каналы на периферическом уровне, а также уменьшать восприятие боли через центральные механизмы (за счет увеличения синтеза предшественника серотонина – триптофана) в мозговой ткани.

Показания для применения диклофенака

Несмотря на широкий спектр существующих в настоящее время НПВП и создание в последние годы нового класса симптоматических противовоспалительных средств (селективные ингибиторы ЦОГ-2), наиболее популярным препаратом среди НПВП остается диклофенак натрия.

Применение диклофенака в ревматологии

С самого начала своего появления диклофенак нашел широкое применение в ревматологии. Важной особенностью, позволившей ему вытеснить другие препараты из группы НПВП, применявшиеся до этого, была его высокая противоболевая и анальгетическая активность наряду с хорошей переносимостью.

Действие диклофенака проявляется в уменьшении продолжительности утренней скованности, уменьшении боли (в покое и при движении), снижении припухлости, отечности суставов, а также улучшении функциональной способности суставов, что способствует увеличению объема движений. Диклофенак является препаратом выбора при большинстве ревматологических заболеваний, применяется для лечения воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний (артриты, артрозы и др.).

Применение диклофенака в общемедицинской практике, ортопедии, травматологии, спортивной медицине

Наиболее часто в общемедицинской практике встречаются нарушения опорно-двигательного аппарата. Его патология разнообразна по этиологии и патогенезу. Боль может быть вызвана травмой, дегенеративными процессами, воспалением, дисплазиями, трофическими изменениями (остеопороз). Механизмы развития заболевания могут быть воспалительными, механическими, неврогенными и др. Выраженное анальгезирующее действие диклофенака при умеренной и сильной боли, воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстрое облегчение спонтанной боли и боли при движении, уменьшение воспалительного отека на месте раны сделали этот препарат одним из самых необходимых для лечения нарушений опорно-двигательного аппарата, которые встречаются в общеврачебной практике, ортопедии, травматологии, спортивной медицине, неврологии.

При лечении ортопедических и травматических повреждений также имеет значение форма выпуска препарата. Возможность комбинирования топических и системных форм диклофенака позволяет добиться максимальной эффективности при сведении к минимуму возможных побочных эффектов. Местные формы наиболее широко применяются при заболеваниях внесуставных тканей (тендовагинит, бурсит, ревматическое поражение мягких тканей), травмах сухожилий, связок, мышц и суставов. Системные формы, такие как таблетки, суппозитории, растворы для инъекций, – при массивных повреждениях (сочетанные и комбинированные травмы, послеоперационные состояния, травмы головы, переломы крупных костей и т. п.).

Применение диклофенака в неврологии

Диклофенак нашел широкое применение для купирования болевых синдромов в неврологической практике. Он показан для лечения острой боли в спине, при туннельных синдромах (синдром запястного канала, синдром кубитального канала и др.), при мигрени.

Длительность применения и способ введения препарата зависят от интенсивности болевого синдрома. При умеренных болевых синдромах, не ограничивающих двигательные возможности пациента, возможны аппликации на болевые участки (спазмированную мышцу) гелей и мазей, содержащих диклофенак натрия, в течение 7-10 дней. При интенсивной боли, существенно ограничивающей передвижение пациента в пределах помещения, применяется инъекционный способ введения диклофенака натрия в течение 3-7 дней с переходом в дальнейшем на пероральную форму [18]. Имеются сообщения о более высокой эффективности фонофореза с диклофенаком по сравнению с применением препарата в форме мази [19].

Применение диклофенака в гинекологии

Способность устранять болевые ощущения и снижать выраженность кровопотери при первичной дисменорее позволили применять диклофенак в гинекологической практике [20]. При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально, обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов ее можно увеличить до 150 мг/сут. Прием диклофенака следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней. Диклофенак может использоваться также при воспалительных заболеваниях малого таза, в том числе аднекситах.

Способ применения и дозы: какую лекарственную форму выбрать?

Несомненным преимуществом диклофенака является многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардированного действия), раствор для парентерального введения, суппозитории, а также формы, используемые для локальной терапии: мази, кремы, гели, спрей, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата. Возможность комбинировать различные способы введения у одного и того же пациента позволяет снизить риск развития побочных реакций.

Диклофенак в форме таблеток

Таблетированные формы диклофенака выпускаются в различных дозировках. Дозу и режим применения препарата для каждого пациента устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания. Средняя рекомендуемая доза для взрослых – 100-150 мг/сут. Максимальная суточная доза – 200 мг. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии может быть достаточно суточной дозы 75-100 мг.

Суточную дозу следует разделить на несколько приемов. При необходимости купирования ночной боли или утренней скованности в дополнение к приему препарата в течение дня можно назначать диклофенак в виде свечей перед сном; при этом суточная доза не должна превышать 150 мг. По достижении клинического эффекта дозу снижают до минимальной поддерживающей.

Детям в возрасте от 6 до 15 лет (включительно) назначают только таблетки по 25 мг. Суточная доза составляет 0,5-2 мг/кг массы тела (в 2-3 приема, в зависимости от тяжести заболевания).

Подросткам в возрасте от 16 до 18 лет можно назначать таблетки по 50 мг, которые следует запивать большим количеством жидкости, желательно до еды. Таблетки нельзя делить или разжевывать.

Диклофенак в форме таблеток пролонгированного действия

Особую форму препарата представляет диклофенак в виде таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения активного вещества при приеме ретардированных форм диклофенака натрия эффект наступает позже, но сохраняется более длительно. Указанные особенности фармакокинетики позволяют добиться сокращения количества приемов (1-2 раза в сутки вместо 3-4 раз) при сохранении стабильной высокой концентрации препарата в очаге воспаления. Это делает предпочтительным применение диклофенака в ретардированной форме при необходимости длительного приема (при хронических болевых синдромах, в основном в ревматологической практике).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых – 75 мг, то есть 1 таблетка ретард в сутки. Такая же доза применяется в относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии. В тех случаях, когда симптомы имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, принимать таблетки ретард следует перед сном.

Таблетки проглатывают целиком, желательно во время еды. При необходимости увеличения дозы дополнительно принимают 1-2 таблетки диклофенака по 25 мг. Максимальная суточная доза – 200 мг.

Детям и подросткам до 18 лет таблетки ретард назначать не следует.

Диклофенак в форме ректальных суппозиториев

Лекарственная форма диклофенака в виде суппозиториев имеет ряд преимуществ. Свечи не вызывают тех осложнений, которые возможны при парентеральном введении лекарственных средств (развитие мышечных некрозов, инфильтратов и нагноений в месте инъекции). Свечи целесообразно назначать при невозможности перорального приема препарата (у ослабленных больных, при наличии стриктур пищевода и т. д.). При приеме per os диклофенак оказывает непосредственный повреждающий эффект на клетки слизистой оболочки желудка. При других способах введения (свечи, мази) риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ сохраняется, но существенно ниже. Вот почему при наличии признаков поражения желудка и двенадцатиперстной кишки отдается предпочтение формам диклофенака в виде свечей.

Очень часто суппозитории применяются в комбинированной терапии: в течение дня больной получает инъекции или таблетки, а перед сном – свечи, что создает лучший терапевтический эффект благодаря более равномерному и длительному поддержанию концентрации препарата в крови. При этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

Детям в возрасте от 6 до 15 лет (включительно) назначают только суппозитории по 25 мг. Суточная доза – 0,5-2 мг/кг массы тела (в зависимости от тяжести симптомов ее следует разделить на 2-3 приема). Для лечения РА суточная доза может быть увеличена до максимальной – 3 мг/кг (в несколько введений). Подросткам в возрасте от 16 до 18 лет можно также назначать суппозитории по 50 мг.

Суппозитории вводят в прямую кишку, по возможности глубоко, желательно после предварительного очищения кишечника. Их не следует разрезать на части, так как это может привести в дальнейшем к нарушению распределения диклофенака.

Диклофенак в форме раствора для инъекций

Диклофенак в форме инъекций предпочтительно применять, когда необходим быстрый обезболивающий эффект, обычно при более выраженной острой боли (почечной или печеночной колике, острой боли, связанной с повреждениями мягких тканей (ушиб, растяжение), острой боли в спине, послеоперационной боли. Обычно назначают 1 ампулу в сутки, однако в тяжелых случаях можно применять 2 инъекции в сутки с интервалом в несколько часов, чередуя места введения. Применение инъекций можно сочетать с другими лекарственными формами диклофенака. Продолжительность парентерального применения не должна превышать двух дней; при необходимости лечение продолжают, используя диклофенак в форме таблеток или ректальных суппозиториев.

При внутримышечном введении препарат вводят глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы; в течение суток применяют не более 2 ампул (150 мг). При почечной и печеночной колике диклофенак обычно комбинируют с применением спазмолитиков. При выраженном мышечном компоненте боли в спине введение диклофенака сочетают с применением миорелаксантов.

Следует избегать комбинации двух НПВП или более, поскольку их эффективность остается неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.

Диклофенак в виде средств для наружного (местного) применения

Нежелательное действие НПВП на организм резко ограничивается, если они применяются в виде локальных аппликаций. Лекарственная форма для такой терапии представляет собой смесь активного препарата с основой, которая обеспечивает всасывание под кожу. Такой способ лечения позволяет вводить препарат непосредственно в очаг поражения. При этом воздействие на другие органы и ткани оказывается минимальным.

За рубежом существуют лекарственные формы в виде пластин для приклеивания к коже, содержащих 1,3% диклофенака эполамина. Впервые такая форма появилась в Швейцарии в 1993 г. В настоящее время диклофенак в виде пластин зарегистрирован в 43 странах мира. Эта форма препарата предназначена прежде всего для тех, кто не может принимать его перорально из-за противопоказаний. Ее используют 2 раза в день при повреждении мягких тканей (ушиб, растяжение, сдавление) при условии сохранения целостности кожного покрова. Пластины удобны для применения, но их стоимость является более высокой по сравнению с другими лекарственными формами.

Данные препараты удобны для применения и легко дозируются. После нанесения на кожу активное соединение накапливается в региональных мягких тканях, и в кровоток попадает не более 6% активного вещества. При этом содержание препарата в мышцах в зоне аппликации примерно в три раза превышает его уровень в отдаленной мышечной ткани. Это делает применение гелевых форм диклофенака предпочтительным при широком круге нарушений мышечно-скелетной системы. Гелевые формы диклофенака относятся к безрецептурным лекарственным средствам и пользуются большой популярностью.

Диклофенак в составе комбинированных препаратов для купирования боли

Существуют также лекарственные формы (мази, гели), в которых диклофенак является одним из основных компонентов. Сочетание нескольких лекарственных препаратов с различными механизмами действия позволяет повысить эффективность терапии.

Безопасность применения

Диклофенак обладает оптимальным сочетанием анальгезирующего и противовоспалительного эффектов и хорошей переносимостью, поэтому при отсутствии противопоказаний может применяться в течение длительного периода. Исследования подтвердили, что лечение диклофенаком в достаточно высоких дозах (150 мг) при длительном применении (до 8 месяцев и более) хорошо переносилось пациентами [2]. Разумеется, диклофенак, как и любой НПВП, может иметь побочные эффекты и противопоказания. Однако побочные эффекты, среди которых в первую очередь следует отметить ульцерацию слизистой оболочки ЖКТ, развиваются чаще у лиц с факторами риска.

К факторам риска поражения слизистой оболочки ЖКТ относятся:

• возраст старше 65 лет;

• язвенная болезнь в анамнезе;

• прием пищи, повышающей желудочную секрецию (острая, жирная, соленая пища);

• большие дозы или одновременный прием нескольких НПВП;

• сопутствующая терапия глюкокортикоидами;

• женский пол, так как обнаружена повышенная чувствительность женщин к данной группе препаратов;

• курение;

• прием алкоголя;

• наличие Нelicobacter pylori.

В связи с этим лечение необходимо начинать с наименьшей рекомендуемой дозы, особенно в группах риска. У лиц, относящихся к таким группам, суточная доза диклофенака не должна превышать 100 мг, предпочтение следует отдавать лекарственным формам диклофенака короткого действия и назначать его либо по 50 мг 2 раза в сутки, либо по 25 мг 4 раза в сутки.

Диклофенак следует принимать после еды. При длительном приеме необходимо воздержаться от употребления алкоголя, так как диклофенак, как и алкоголь, метаболизируется в печени. При появлении жалоб со стороны ЖКТ необходимо провести эзофагогастродуоденоскопию, а при систематическом приеме диклофенака эту процедуру следует назначать каждые 4-6 месяцев, так как НПВП-гастропатии часто бывают бессимптомными — «немыми».

При необходимости длительного применения диклофенака, что особенно актуально в ревматологии, целесообразно назначать его вместе с мизопростолом, защищающим слизистую оболочку желудка от повреждения.

У пациентов с гипертонией необходимо контролировать уровень артериального давления, у больных бронхиальной астмой на фоне приема диклофенака может наблюдаться обострение. У пациентов с хроническими заболеваниями печени и почек применяют небольшие дозы препарата, контролируя уровень печеночных ферментов.

Перед назначением диклофенака врачу необходимо уточнить, принимает ли пациент какие-либо другие препараты в связи с сопутствующими заболеваниями, чтобы избежать возможных осложнений при использовании диклофенака в сочетании с другими лекарственными средствами. Известно, что диклофенак повышает концентрацию в плазме крови дигоксина, лития, циклоспорина А, является нефротоксичным, усиливает токсичность метотрексата. На фоне калий-сберегающих диуретиков диклофенак усиливает риск гиперкалиемии, а на фоне антикоагулянтов – риск кровотечений. Диклофенак снижает эффект диуретиков, гипотензивных и снотворных средств. Одновременный прием противодиабетических средств может привести как к гипо-, так и гиперкалиемии.

После внедрения диклофенака в клиническую практику прошло уже более 30 лет. За это время появилось много новых НПВП, что значительно расширило возможности оказания эффективной помощи больным, поскольку индивидуальная реакция на лечение весьма вариабельна. Однако диклофенак в этом лечебном арсенале занимает особое место. Сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и разнообразие лекарственных форм препарата позволяют подобрать оптимальную терапию при широком круге болевых синдромов.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Лечащий врач, 2009, № 5