Раздел:
- Клинические исследования

Рисперидон в лечении детей дошкольного возраста с кондуктивным расстройством

Кондуктивное расстройство (КР) характеризуется агрессивным или другим антисоциальным поведением и обычно возникает в детстве или юношестве.

Данное заболевание может приводить к диссоциальному поведению или импульсивному изменению личности, а также часто сочетается с другими психиатрическими диагнозами, такими как расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ). Немедикаментозные подходы являются терапией выбора у лиц с КР, но, к сожалению, они не всегда эффективны. Рисперидон – наиболее изученный препарат, который назначают для лечения КР. Однако о применении этого препарата у детей дошкольного возраста, страдающих КР но в остальном развивающихся нормально, известно немного. С тем чтобы получить больше данных об эффективности и безопасности рисперидона в лечении таких пациентов, Ercan et al. провели 8-недельное исследование, о результатах которого сообщается в журнале Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health (2011; 5: 10).

Кондуктивное расстройство – наиболее тяжелая форма нарушения социального поведения, которая является одним из самых частых психиатрических нарушений у детей и подростков. Согласно некоторым данным, КР является причиной 30-50% обращений в клинику (Steiner et al., 1997; Kazin et al., 1985). В соответствии с критериями DSM-IV распространенность КР в сочетании с оппозиционным расстройством составляет примерно 5%.

Основные категории симптомов этого заболевания:

• физическая агрессия/угроза нанести вред людям или животным;

• разрушение имущества;

• эпизоды обмана или совершения краж;

• серьезные нарушения адекватных возрасту правил.

Диагноз КР ассоциирован с неблагоприятными исходами. Так, по результатам 7-летнего исследования, лишь 15% пациентов достигли ремиссии к среднему и позднему подростковому возрасту (Lahey et al., 2002). Согласно другим данным, спустя 3-4 года от начала развития расстройства от 45 до 90% больных все еще соответствуют критериям КР. Другие исследователи (Christopher et al., 2005) сообщают о том, что у 40% пациентов с КР имеет место антисоциальное расстройство личности, остальные испытывают трудности в отношениях на работе. У таких больных повышен риск злоупотребления различными веществами, нарушений настроения, тревожных и соматоформных расстройств.

КР в зависимости от возраста дебюта разделяют на две категории – детское и подростковое. В DSM-IV подчеркивается неблагоприятный исход для лиц, у которых расстройство дебютировало в раннем возрасте. Такие пациенты в большей мере склонны к антисоциальному поведению и демонстрируют более выраженную агрессию. Прогноз КР с дебютом в детстве связан с плохой академической успеваемостью и социальным поведением в период умственного и поведенческого взросления.

Есть достоверные данные, что нарушения социального поведения проявляются в раннем детстве и характеризуются умеренной стабильностью. Однако правомерность применения критериев КР по DSM-IV к детям дошкольного возраста является предметом дискуссий. Одни исследователи считают, что нетипичное поведение у детей дошкольного возраста является преходящим расстройством развития (Campbell et al., 2002), а другие – что это проявление нарушений отношений между ребенком и родителями (Anders et al., 1989). С другой стороны, обсуждался вопрос о том, способны ли маленькие дети на своем уровне развития совершать поведенческие акты, характеризующие расстройство, а также существуют ли функциональные эквиваленты такого поведения, которые можно было бы оценить с течением времени. Типичные проявления КР применимы к детям дошкольного возраста, так как они способны понимать концепцию правил, и значит, могут вести себя соответствующим образом (Keenan et al., 2002; Kochanska et al., 1997). По мнению Keenan et al., критерии КР по DSM-IV с некоторыми поправками, связанными с возрастом, могут быть использованы в диагностике нарушений социального поведения у детей дошкольного возраста.

В рамках исследования при участии детей в возрасте 4,5-5-лет Kim-Cohen et al. рассматривали пациентов, которые соответствовали пяти и более критериям КР (умеренно выраженного и тяжелого). Согласно их данным, распространенность тяжелого КР составила 6,6 и 2,5% соответственно.

Также изучали предиктивную правомерность КР у детей дошкольного возраста. Примечательно, что у последних сохраняются поведенческие и образовательные проблемы спустя 2 и 5 лет независимо от наличия или отсутствия симптомов КР при последующих осмотрах (Kim-Cohen et al., 2009). Вмешательства, направленные на предотвращение хронического течения КР, могут быть эффективны, если применяются в раннем возрасте (Olds et al., 1998).

Лечение КР имеет большое значение, что объясняется рядом причин. Во-первых, симптомы КР могут приводить к серьезным трудностям в школе, социальном развитии и нарушениям здоровья. Во-вторых, повышенный риск физических травм может угрожать жизни пациента или людей, которым он может нанести вред. Высокая распространенность КР, его неблагоприятные последствия, значительная стабильность состояния во времени, а также риск нарастающего агрессивного и антисоциального поведения у пациентов, не получающих терапию, – факторы, указывающие на необходимость детального изучения лечения КР.

Терапию КР следует начинать после постановки диагноза, поскольку существует тесная связь между эффективностью лечения и возрастом, в котором оно было инициировано. Это является подтверждением значимости ранней терапии (Moretti et al., 1997). Лечение должно быть мультидисциплинарным, так как состояние часто сочетается с наличием ряда биологических, функциональных и психосоциальных факторов риска. Чаще всего применяют психосоциальные подходы (поведенческая терапия, психотерапия, консультирование родителей) в комбинации с психофармакотерапией. Наличие агрессивного поведения указывает на необходимость усиления психосоциальных методов медикаментозного лечения (Kutcher et al., 2004).

Для лечения КР и агрессии применяют стимулянты, типичные и атипичные антипсихотики и стабилизаторы настроения. Была показана эффективность большинства из них, однако ожидаемый профиль безопасности (побочных эффектов) и степень снижения выраженности симптомов, связанных с каждым отдельным препаратом, определяют отличия между ними. Как типичные, так и атипичные антипсихотики обладают способностью контролировать агрессию и эксплозивность при КР, однако лишь применение типичных антипсихотических средств связано с риском развития экстрапирамидных симптомов и поздней дискинезии (Findling et al., 2000).

Согласно существующим данным, стабилизаторы настроения, такие как литий, карбамазепин и вальпроевая кислота, обладают различной эффективностью, которая варьирует от значительной до минимальной. Необходимость мониторинга уровня препарата ограничивает применение лития у детей. Прием стимулянтов (в основном метилфенидата) также эффективен для контроля агрессии, однако эти медикаменты предпочтительны при сочетании КР с РДВГ.

В одном из первых метаанализов по применению антипсихотических средств при КР (Ipser & Stein) было показано, что литий и атипичный антипсихотик рисперидон эффективны в лечении КР как на основании общих оценок, так и в отношении снижения выраженности отдельных симптомов. Рисперидон оказывал положительный эффект и при этом обладал благоприятным профилем безопасности. В метаанализе Pappadopulos et al. рассматривали все рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучали молодых (младше 19 лет) пациентов с агрессивным поведением (расстройства социального поведения, КР, РДВГ и другие состояния, ключевым симптомом которых была агрессия). В группах больных, которым назначали рисперидон (9 исследований), отмечали более высокий показатель величины клинического эффекта по Cohen (ES = 0,9), тогда как при использовании типичных антипсихотиков аналогичный показатель составил 0,7. Эффективность стабилизаторов настроения в этом отношении была умеренной (ES = 0,4). Примечательно, что эффективность лития оценивали очень вариабельно – от 0,0 до 0,9. Испытания с применением стимулянтов (более 20) в основном включали пациентов с РДВГ и коморбидным расстройством социального поведения.

Рисперидон – атипичный антипсихотик и мощный агонист 5-НТ2- и D2-рецепторов, является наиболее часто изучаемым препаратом в рамках различных исследований с участием детей и подростков. Результаты многих трайлов свидетельствуют о высокой эффективности препарата в лечении поведенческих нарушений при КР, в частности при поддерживающей терапии. Примечательно, что в большинстве этих исследований дети имели показатель IQ ниже среднего.

По данным обобщенного анализа двух исследований, посвященных влиянию рисперидона у детей, страдающих расстройством социального поведения, с IQ ниже среднего, препарат оказывал благоприятный эффект в отношении как социальных навыков, так и проблемных элементов поведения (то есть небезопасное/тревожное поведение и др.), тогда как аффективные проявления (застенчивость, робость, привязанность к взрослым, плач или плаксивые эпизоды) не изменились (Snyder et al., 2002; Aman et al., 2002).

Рисперидон также изучали в разрезе контроля агрессии у детей и подростков с биполярным расстройством и общим нарушением развития. Препарат оказался эффективен при этих состояниях и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, особенно в низких дозах.

Что касается вопроса лечения КР у детей дошкольного возраста, данных недостаточно, и необходимо уделить больше внимания диагностической оценке. Адекватная оценка развития и функциональных способностей представляется исключительно важной. По причине незначительного количества данных контролируемых исследований и доказательств в отношении медикаментозного лечения, поведенческие интервенции, направленные на повышение родительских навыков и другие подходы, такие как поведенческая терапия с участием родителей, рекомендуются в качестве вмешательств первой линии у нормально развивающихся детей. Медикаментозная терапия на фоне адекватного мониторинга является вторым шагом в лечении детей с умеренными/тяжелыми симптомами и функциональными нарушениями, которые сохраняются после психотерапевтических воздействий (Gleason et al., 2007). Рисперидон рекомендован в качестве препарата первой линии в лечении детей с расстройством социального поведения и выраженной агрессией, что не сочетается с РДВГ (Aman et al., 2002; Reyes et al., 2006; Gleason et al., 2007; Connor et al., 2002).

В нескольких исследованиях рисперидон применяли у детей дошкольного возраста. Полученные результаты свидетельствовали о его эффективности и безопасности. Результаты 3-летнего наблюдения за 53 детьми дошкольного возраста с первазивным нарушением развития показали, что рисперидон позволяет эффективно контролировать поведенческие расстройства и оказывает долгосрочное влияние на дисрегуляцию. Наиболее частым побочным явлением было повышение аппетита и уровня пролактина, которое клинически не проявлялось. По данным одного ретроспективного исследования, которое включало детей с агрессией, связанной с различными патологическими состояниями, терапия рисперидоном приводила к среднему снижению выраженности симптомов на 36% (Cesena et al., 2002).

Критерии КР по DSM-IV применимы в отношении детей дошкольного возраста. Принимая во внимание стабильность симптомов, высокий риск развития коморбидностей и эффективность раннего вмешательства, лечение таких пациентов представляется очень важным. Медикаментозная терапия необходима в ситуациях, когда психотерапевтические вмешательства безуспешны.

Целью исследования, проведенного Ercan et al., было получение предварительных данных о переносимости и эффективности монотерапии рисперидоном у детей дошкольного возраста с КР и тяжелыми поведенческими нарушениями, которые в остальном нормально развиваются. Это – первый трайл, в рамках которого эффективность монотерапии рисперидоном изучали у детей дошкольного возраста с КР и нормальным интеллектом.

Материалы и методы исследования

Это было 8-недельное открытое моноцентровое исследование. Родители всех пациентов дали письменное согласие на участие их детей. На момент поступления в центр пациенты не принимали каких-либо препаратов. Главный специалист первым интервьюировал всех детей с применением Kiddie-SADS Lifetime Version (K-SADS-PL).

КР было диагностировано у 16 детей (13 мальчиков и 3 девочки). Все дети также страдали коморбидным РДВГ. Другие психические заболевания, которые могли сопровождаться вспышками гнева и агрессией (аффективные расстройства), были исключены с использованием K-SADS-PL. В этот же день проводилась беседа с родителями. Собирали полный медицинский, психический анамнез, а также данные о развитии. Все дети были из мало- или среднеобеспеченных семей.

При первом визите детей осматривал детский невролог, который проводил полное физическое и неврологическое обследование. Кроме того, были выполнены биохимический анализ крови с определением пролактина, ЭЭГ и ЭКГ. Ни в одном случае при проведении упомянутых тестов нарушения выявлены не были. Для диагностики задержки развития применяли Ankara Developmental Screening Inventory (ADSI). Ни у одного участника не диагностировали задержку умственного развития.

Критерии включения были определены следующим образом:

• пациенты дошкольного возраста (3-6 лет для Турции);

• диагностированное КР (допускается коморбидное РДВГ, но не другие психиатрические диагнозы);

• тяжелое течение заболевания – балл по шкале общего клинического впечатления (CGI) ? 6;

• отсутствие ответа на тренинговые программы для родителей;

• дети не должны принимать препараты на момент включения (однако все пациенты в недавнем времени недолго применяли метилфенидат);

• в остальном участники должны иметь нормальное развитие;

• при медицинском обследовании не должны быть выявлены нарушения;

• родителям необходимо подписать информированное согласие.

Всем пациентам назначали рисперидон в стартовой суточной дозе 0,125-0,25 мг/сут в зависимости от массы тела (менее и более 20 кг соответственно). Оценку эффективности и побочных эффектов выполняли в исследовательском центре с 2-недельными интервалами. Еженедельно проводились беседы с родителями по телефону. Титрование дозы осуществляли индивидуальным образом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Планировалось не превышать дозу в 2 мг/сут. По причине нерегулярных явлений на осмотры исследование завершили 6 мальчиков и 2 девочки.

Для оценки эффективности применяли две шкалы – CGI (1 балл – «не болен», 7 – «тяжело болен») и Turgay DSM-IV Based Child and Adolescent Behavior Disorders Screening and Rating Scale (T-DSM-IV-S-C & T-DSM-IV-S-P). Результаты оценивали в начале, на 4-й и 8-неделях исследования.

Понятие «ответ на препарат» определяли как 30% снижение выраженности симптомов по субшкале T-DSM-IV-S либо уменьшение балла по CGI для оценки улучшения (GCI-I) на 2 и более.

Оценка побочных эффектов включала проведение лабораторных тестов, ЭКГ, регулярных взвешиваний, определение наличия экстрапирамидных симптомов с помощью шкалы экстрапирамидных симптомов и неврологического осмотра. Кроме того, был разработан специальный опросник с учетом побочных явлений, о которых сообщалось в других исследованиях. Статистический анализ проводили с использованием пакета SPSS 13. Показатель р < 0,05 рассматривался как статистически значимый.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациентов – 42,4 (SD = 14,3) месяца. К концу 8-й недели средняя доза рисперидона составила 0,78 мг (SD = 0,39). Максимальную дозу (1,5 мг/сут) применяли лишь у одного ребенка. Дозы рисперидона в исследовании были низкими: 5 детей (62,5%) получали препарат в дозе 1 мг/сут, 2 (25%) – 1 мг/сут и 1 – (12,5%) – 1,5 мг/сут.

Эффективность лечения была высокой: спустя 8 недель терапии у всех пациентов наблюдали клинически значимое улучшение. Средний показатель по CGI для оценки тяжести заболевания (CGI-S) в начале исследования составил 6,4 (SD = 0,5), в конце – 1,4 (SD = 0,5). Терапия рисперидоном привела к 78% снижению балла по CGI-S (р < 0,001). Состояние всех детей в значительной мере улучшилось (1 или 2 балла по CGI-I). Что касается оценки по T-DSM-IV-S, отмечалось снижение показателя на 37,8 и 40,8 для родительской и клинической форм соответственно. Все пациенты ответили на терапию. Имели место статически достоверные улучшения показателей по всем субшкалам T-DSM-IV-S.

Все дети хорошо переносили лечение. Родители 2 детей сообщали о слабо- или умеренно выраженной седации детей. Симптомы седации и сонливость отмечали в самом начале терапии, затем эти явления исчезали. Существенного или клинически значимого изменения веса не наблюдалось. Лишь один ребенок набрал 5,1% от своей массы тела. Показатели функций внутренних органов, данные ЭКГ и анализов крови не изменялись за время наблюдения.

В конце исследования было отмечено значительное статистически значимое 7-кратное повышение уровня пролактина. Среднее изменение последнего составило 33,9 ± 23,5 нг/мл (p < 0,05). Исходный показатель был 5,3 ± 1,4 нг/мл, а аналогичный в конце исследования – 70,0 ± 21,9 нг/мл. Таким образом, у всех 6 детей уровень пролактина был выше нормы, однако ни у кого не отмечались клинические признаки гиперпролактинемии. Также не наблюдалось неврологических, в том числе экстрапирамидных, побочных эффектов.

Таким образом, результаты сопоставимы с данными ранее проведенных исследований, в которых изучали применение рисперидона при расстройствах с социально неприемлемым поведением. Эти испытания различались по длительности и дизайну, включали детей и подростков, однако их данные свидетельствовали об эффективности рисперидона как средства для контроля агрессии и деструктивного поведения у детей и подростков с КР. Кроме того, проводились долгосрочные исследования, в которых была показана эффективность и безопасность рисперидона при поддерживающей терапии (Turgay et al., 2002; Findling et al., 2004; Croonenberghs et al., 2005; Reyes et al., 2006). Большинство из упомянутых наблюдений проводили с участием детей и подростков с IQ ниже среднего.

Примечательно, что в данном исследовании не было отмечено существенное повышение веса пациентов через 2 месяца (средняя исходная масса тела – 16 кг; на 8-й неделе – 16,3 кг). Более того, родители не сообщали о повышении аппетита у детей. Эти данные отличаются от аналогичных, полученных в других исследованиях (Pandina et al., 2006). Возможно, это связано с тем, что данное наблюдение было краткосрочным.

В ранее проведенных исследованиях кроме увеличения массы тела были отмечены простудоподобные симптомы и незначительные желудочно-кишечных нарушения.

В данном наблюдении подобных побочных эффектов не наблюдалось. Кроме того, для оценки когнитивных функций специфические тесты не применялись, однако родители не сообщали о каких-либо когнитивных нарушениях. Лишь у 2 детей отмечали симптомы седации в начале исследования. Некоторые родители сообщали, что после лечения дети лучше фокусировались на ежедневных активностях, играх и лучше вели себя в социальном отношении.

Семикратное повышение уровня пролактина было ожидаемым, но все же значимым исходом терапии рисперидоном. Это увеличение не сопровождалось клиническими симптомами. По данным ранее проведенных исследований, часто сообщается о повышении уровня пролактина как об одном из исходов лечения. В некоторых испытаниях сообщали о клинически значимых последствиях гиперпролактинемии, таких как гинекомастия, преходящая аменорея или галакторея (Turgay et al., 2002; Croonenberghs et al., 2005); в других, наоборот, об их отсутствии (Snyder et al., 2002; Aman et al., 2002). Возможное развитие нежелательных эффектов гиперпролактинемии, таких как ускоренный рост и созревание, должно тщательно мониторироваться. В дальнейших исследованиях значительное внимание необходимо уделить гиперпролактинемии, индуцированной рисперидоном, у молодых пациентов. Кроме повышения уровня пролактина, других патологических изменений лабораторных тестов в этом трайле не отмечали.

Это исследование создает основания для проведения подобных ему в будущем. Тем не менее, следует обратить внимание на некоторые ограничения. Во-первых, маленькая выборка пациентов снижала возможность статистической обработки информации, во-вторых, несовершенство инструментов, предназначенных для оценки детей дошкольного возраста, также создавало ряд ограничений.

Выводы

Возможность применения понятия КР у детей дошкольного возраста была четко установлена. Ранние интервенции позволяют замедлить прогрессирование данного заболевания. Вмешательствами первой линии считают психотерапевтические подходы, которые включают тренинги для родителей и поведенческие методы. Однако в ситуациях, когда ответа на вышеприведенные методы не отмечается, клиницисты сталкиваются с недостаточными эмпирическими данными в отношении эффективности и безопасности медикаментов у детей. Рисперидон наиболее изучен в этом отношении, однако большинство трайлов было проведено при участии детей школьного возраста. Исследования, включавшие дошкольников, обычно проводились с участием детей с задержкой развития. Однако вопросы терапии тяжелых поведенческих нарушений у нормально развивающихся детей дошкольного возраста требуют дальнейшего изучения, поскольку побочные явления и эффективность препаратов могут отличаться от таковых у детей постарше. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что рисперидон может быть эффективен в лечении КР у детей дошкольного возраста, которые в остальном развиваются нормально и обладают средним уровнем интеллекта. На фоне тщательного мониторинга и постепенного титрования дозы препарат хорошо переносится. Полученные результаты следует интерпретировать как предварительные, генерирующие гипотезы данные, что связано с существенными ограничениями этого исследования. Необходимо еще раз отметить, что назначать препараты детям дошкольного возраста рекомендуется лишь в тех случаях, когда другие методы лечения и семейные вмешательства оказались неэффективными, а нарушение развития ребенка влияет на социальные отношения, физическое и психическое здоровье. Если начата медикаментозная терапия, ее следует проводить с осторожностью, а также назначать частые последующие интервью на фоне постоянного мониторинга. Для определения эффективности и безопасности рисперидона у детей дошкольного возраста необходимы дальнейшие кратко- и долгосрочные рандомизированные контролируемые плацебо исследования.

Подготовил Константин Кремец

* * *