сховати меню

Особливості фармакотерапії епілепсії у пацієнтів літнього віку

сторінки: 14-17

Ю.А. Бабкіна, Лужицький медичний центр, м. Любань; Медичний центр «НЕЙРОН», м. Харків

Нині захворюваність на епілепсію є найвищою серед осіб літнього віку, а етіо­логія відрізняється від такої в ­інших вікових групах. Через різницю в клінічних характерис­тиках і фізіо­логічні зміни, ­зумовлені старінням діаг­ностувати та лікувати епілепсію у пацієнтів похилого віку може бути складно­.

Мою увагу привернула стаття J.-G. Seo etal. «Pharmacological treatment of epilepsy in elderly pa­tients», опубліко­вана у виданні Journal ofClini­cal Neurology (2020; 16 (4): 556–561), яка присвячена ­підходам до фармако­логічного лікування епілепсії у ­пацієн­тів літнього віку.

Із віком, як правило, частіше розвиваються або поглиблюються різні хронічні захворювання, ­зокрема неврологічні. Саме на похилий вік (від 65 років) припадає «другий пік» ­захворюваності на епілепсію, майже в два рази вищий, ніж у ­дітей, і з віком кількість хворих прогресивно збільшується. Тож частота епілепсії в осіб віком від 80 років утричі вища, ніж у дітей.

Кількість пацієнтів похилого віку, як зазначають учені, збільшується в міру старіння населення в усьому­ світі, що призводить до підвищення кількості випадків епілепсії серед літніх людей (Stephen and Brodie, 2000).

Як свідчить практика, етіологія епілепсії у літніх пацієнтів істотно відрізняється від ­такої в інших вікових групах. Найчастіше захворювання розвивається на тлі цереброваскулярних, нейро­дегенеративних захворювань, пухлин ­головного мозку і черепно-мозкових травм (Pugh etal., 2009).

До того ж метаболічні порушення й інфекції центральної нервової системи також можуть спричинити судоми у літніх людей (Lee, 2019). Попри проведені до сьогодні ­дослідження, етіо­логія епілепсії у літніх пацієнтів приблизно в 50 % випадків залишається невизначеною (Tana­ka etal., 2013).

За наявними даними, причиною 15–40 % випадків епілепсії у літніх пацієнтів є саме церебро­­вас­кулярні захворювання (Tanaka etal., 2013; Ramsay etal., 2004; Cloyd etal., 2006).

Судоми, як відомо, можуть виникати через інфаркт ­мозку, субарахноїдальний і внутрішньо­мозковий крововилив, причому, як наголошують дослідники, в разі геморагічного інсульту напади більш імовірні, ніж за ­інфаркту головного мозку (Benbir etal., 2006; Bladin etal., 2000).

Наприклад, за результатами проведеного мета­аналізу, підтверджено, що ранні судоми, ­ураження кори головного ­мозку і крововиливи в мозок збільшують ризик розвитку постінсультної епілепсії. Відповідно до отриманих натепер даних, підвищена збудливість нейронів у зміненій інсультом тканині також може призводити до розвитку нападів (Ferlazzo etal., 2016).

Автори дійшли висновку, що артеріальна гіпертензія є основним ­чинником розвитку цереброваскулярних захворювань і лейкоареозу, який, своєю чергою, часто розвивається при епілепсії. Зокрема, ­артеріальна гіпертензія і лейкоареоз можуть мати вплив на схильність до нападів, можливо, через цереб­ральні ренін-ангіотензинові системи (Gasparini etal., 2015, 2019).

Відповідно до результатів досліджень нейро­дегенеративні захворювання становлять 10–20 % етіо­логії випадків епілепсії у пацієнтів похилого віку (Mar­tin etal., 2014; Mendez and Lim, 2003).

У літніх осіб із деменцією, за ­літературними даними, ризик виникнення епілепсії зростає в 2–10 разів (Pugh etal., 2009). Також є повідомлення про аналогічні ризики розвитку епілепсії в паці­єнтів із хворобою Альцгеймера і судинною демен­цією (Imfeld etal., 2013).

Крім того, за спостереженнями вчених, ­пухлини ­головного мозку спричиняють 5–11,8 % випадків епі­леп­сії у літніх пацієнтів, причому у 20–45 % ­пацієнтів зі згада­ною патологією саме судоми є одним із ранніх ­симптомів (Ta­naka etal., 2013; Ostrom etal., 2019).

Як зазначають дослідники, також існує залежність від типу новоутворення. Наприклад, епілепсія розвива­ється у 65–95 % пацієнтів з астроцитомою, олігодендро­гліомою і менінгіомою; у 15–25 % — зі злоякіс­ними ­гліомами (Kar­­giotis etal., 2011).

Черепно-мозкові травми призводять до розвитку майже 20 % випадків епілепсії у літніх пацієнтів, а вік > 65 років є чинником ризику розвитку епілепсії ­після ­травми голови (Brodie etal., 2009).

Діагностика: клінічні ознаки хвороби у літніх пацієнтів

вгору

Існує кілька відмінностей щодо клінічних ознак епілепсії в літніх осіб. Зокрема, найпоширенішим типом нападів у пацієнтів згаданої вікової категорії є саме вогнищеві напади; натомість ­генералізовані припадки час­тіше виникають у дорослих пацієнтів ­молодшого віку. Такі припадки, як зазначають дослідники, найчас­тіше відбуваються без втрати свідомості, і хоча епілеп­сія у літніх пацієнтів може проявлятися як гене­ралізований тоніко-­клонічний напад, здебільшого ­згодом вияв­ля­ється, що це був не розпізнаний ­раніше фокальний або білатеральний тоніко-­клонічний припа­док (­Col­lins etal., 2004).

Клінічні симптоми вогнищевого нападу в літніх пацієнтів значно різноманітніші й атипові. Для них харак­тер­ніші менш специфічні симптоми ­припадків і аури порівняно з молодими дорослими ­пацієнтами, не спостерігаються ороаліментарний і ручний ­автоматизми. Навпаки, єдиною ознакою фокальних припадків із пору­шенням свідомості можуть бути ­короткочасне запа­морочення і нерухомий погляд із подальшим коротко­часним порушенням свідомості або ­сплутаністю сві­домості (Collins etal., 2006).

Розпливчасті симптоми і брак типового автоматизму теж ускладнюють діагностування таких ­нападів. У літніх осіб зазвичай тривалість ­постіктальної ­сплутаності свідомості більша, ніж в інших дорослих пацієнтів; ­іноді вона може тривати декілька днів або навіть ­тижнів. ­

Літні пацієнти, як зазначають ­дослідники, більш схильні до травмувань, спричинених судомами; ­зокрема падіння може при­звести до травм ­голови або переломів кісток (Cloyd etal., 2006).

На додаток до раніше згаданих клінічних характеристик, як зауважують вчені, частота ­епілептичного статусу вища серед літніх пацієнтів, аніж в ­інших віко­вих групах (Rohracher etal., 2016).

Смертність, пов’язана з епілептичним статусом, зале­жить від віку і становить приблизно 50 % серед осіб віком від 80 років (Leppik, 2018).

Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE) і Американське товариство з вивчення епілепсії/Американ­ська академія неврології (AES/AAN) на підставі переконливих доказових даних рекомендували ламотриджин і габа­пентин як ефективні монотерапевтичні засоби для нелікованих пацієнтів із нещодавно діагносто­ваними фокальними пароксизмами (Glauser etal., 2013; Kanner etal., 2018).

Проте досі немає жодних рекомендацій для пацієнтів ­похилого віку з іншими типами нападів. Літні ­пацієнти ­чутливі до побічних реакцій протиепілептичних препа­ратів, а на ефективність лікування епілепсії більший вплив мають несприятливі явища цих лікарських ­засобів і пов’язані з ними порушення безперервності терапії, ніж дієвість медикаментозних заходів.

Тому на початку лікування епілепсії у літніх ­пацієнтів необхідно брати до уваги фармакодинамічні та фармако­кінетичні параметри ­протиепілептичних препаратів, ­супутні розлади та супутнє лікування.

За клінічними даними, «нові» протиепілептичні пре­па­рати підходять для ліку­вання епілепсії у літніх ­пацієнтів краще за «старі», ­завдяки меншому ризику побічних ефектів і лікарських взаємодій (Kaur etal., 2019).

Фармакологічні міркування

вгору

Старіння супроводжується певними ­фізіологічними змінами, що позначаються як на фармакодинамічних, так і фармакокінетичних параметрах ­протиепілептичних препаратів. До таких фармакодинамічних змін ­належить зменшення кількості та чутливості рецепторів, а також здатності підтримувати стабільні рівні протиепілеп­­тич­них засобів. Це своєю чергою призводить до того, що побічні ефекти вказаних препаратів у літніх осіб, як правило, є серйознішими, ніж у інших дорослих ­пацієнтів. Тож клініцистам зазвичай необхідно призначати літнім ­пацієнтам ­протиепілептичні препарати, почи­наючи з низького рівня їхнього дозування, і діяти ­повільно, щоб ­звести до найменшого ризику небажаних реакцій (Brodie etal., 2009).

Фармакокінетичні зміни також позначаються на часі абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення проти­епілептичних препаратів в осіб похилого віку. Наприклад, нирковий кліренс зменшується з віком, тому в літніх пацієнтів ­дозування цих препаратів слід кори­гу­вати відповідно до ­кліренсу креатиніну (Italiano and Perucca, 2013; Lee, 2019).

Деякі протиепілептичні засоби метаболізуються в печінці і, оскільки функція печінки також прогресивно погіршується з віком, подальше зниження сироваткового альбуміну може призвести до збільшення вільної фракції згаданих препаратів, підвищуючи у такий ­спосіб ризик несприятливих ефектів (Italiano and Pe­rucca, 2013).

Якщо лікар вибирає протиепілептичні препарати для літнього ­пацієнта, також важливо пам’ятати про можливість лікарської взаємодії, адже більшість із цих пацієнтів приймає інші медикаментозні засоби проти супутніх захворювань. Приймання таких протиепілептичних препаратів, як індук­торів або інгібіторів ферментів, збільшує ймовірність взаємодії з іншими ліками.

Карбамазепін, фенітоїн і фенобарбітал є ­індукторами ферментів, які можуть знижувати рівні одночасно призначених препаратів, як-от пероральних антикоагулянтів, антидепресантів, протимікробних, психо­тропних і серцево-­судинних.

На відміну від індукторів ферментів, вальпроат є інгі­бі­тором ферментів, який збільшує ­концентрацію ­супутніх лікарських засобів (Perucca, 2006).

Вчені також наголошують, що нові протиепілептичні препарати з відносно невеликою кількістю лікарських взаємо­дій, як-от ламотриджин і леветирацетам, ­можуть бути більш придатними для лікування літніх пацієнтів (Ram­­say etal., 2004).

Протиепілептичні препарати без значних фармако­кінетичних взаємодій годяться для літніх пацієнтів, які приймають декілька препаратів для лікування інших захворювань. Як зазначають дослідники, проти­епілептичні препарати без фермент-­індукувальних ефектів завдяки тому, що вони чинять менший (або не чинять взагалі) шкідливий вплив на розвиток атеросклерозу і метабо­лізму кісток, мають перевагу при застосуванні їх для ліку­вання цієї категорії пацієнтів (Chuang etal., 2012).

Ефективність лікування і клінічні дані

вгору

Настанови та рекомендації щодо застосування певних лікарських засобів можуть відрізнятися залежно від країни. Для ­жодного з «новіших» ­протиепілептичних препаратів не продемонстровано більшу ефективність порівняно зі «старими» (Kwan and Brodie, 2003).

У кількох клінічних дослід­жен­нях експерти вивчали ефективність фармакотерапії епілепсії в ­літніх пацієнтів. Дані подвійного сліпого рандомізованого ­дослід­жен­ня, у якому порівнювали застосування ламотриджину і карбамазепіну в 150 пацієнтів літнього віку з нещодавно діаг­ностованою епілепсією, продемонстрували, що час без нападів не відрізнявся за час лікування вказаними препа­ратами (Brodie etal., 1999).

Результати іншого дослід­жен­ня, у якому зіставляли ефективність карбамазепіну, ламотриджину і габапентину в 593 літніх пацієнтів з епілепсією, яка виникла вперше, засвідчили, що частота випадків конт­ролю нападів за використання згаданих препаратів теж істотно не різнилася (Rowan etal., 2005).

ILAE присвоїло рекомендаціям щодо використання ламотриджину й габапентину в літніх осіб із фокальними припадками рівень доказовості A, тоді як рекомендаціям щодо застосування карбамазепіну — рівень доказовості C (Glauser etal., 2013).

Згідно з настановами AES/AAN ­ламотриджин (рівень доказовості B) і габапентин (рівень доказовості C) ­можна розглядати як препарати першої ­лінії ­лікування пацієнтів віком ≥ 60 років із фокальною ­епілепсією, що ­виникла вперше (Kanner etal., 2018).

Дані рандомізованого подвійного сліпого ­дослід­жен­ня ефективності карбамазепіну, ламотриджину і леветирацетаму підтвердили, що частота випадків досягнення конт­ролю нападів істотно не залежала від самого препа­рату (Werhahn etal., 2015).

У дослід­жен­ні KOMET (Keppra vs. Older Monotherapy in Epilepsy Trial) вчені зауважили, що час без нападів був однаковим за ліку­вання леветирацетамом і карбамазе­піном або вальпроатом (Pohlmann-Eden etal., 2016).

Відповідно до результатів недавнього мета­аналізу ймовірність конт­ролю припадків була вищою для леветирацетаму, ніж для ламотриджину, і істотно не різнилася для леветирацетаму й карбамазепіну (Le­zaic etal., 2019).

Нещодавно в Південній Кореї було проведене експертне опитування для оцінювання вподобань епілепто­логів щодо застосування протиепілептичних препаратів у різних клінічних ситуаціях, залежно від типу нападів, груп населення та супутніх станів (Byun etal., 2020).

Стало відомо, що 42 південнокорейські епілептологи реко­мендували леветирацетам і ламотриджин як препа­рати вибору для літніх пацієнтів, причому в цій країні раніше жодного разу не проводили клінічні ­дослід­жен­ня ефективності згаданих засобів.

Переносимість пацієнтами протиепілептичних препаратів

вгору

У літніх пацієнтів при лікуванні ­протиепілептичними препаратами частіше виникають несприятливі ­реакції. Наприклад, фенітоїн може чинити вплив на серцеву провідність, викликати когнітивні порушення, ­диплопію і ністагм. ­Приймання карбамазепіну та окскар­ба­зепіну призводить до гіпонатріємії, порушень провідності серця, збільшення маси тіла та висипу.

Як свідчать отримані дані, терапія вальпроатом, пре­габаліном і габапентином може ­супроводжуватися збільшення маси тіла; вальпроат додатково може спро­во­кувати тремор, а прегабалін — сонливість. Основ­ний побічний ефект ламотриджину — висип, леветирацетаму — дисфорія. Приймання ­топірамату й зонісаміду може призвести до когнітивних ­порушень, ­сечокам’яної хвороби і зниження ваги, а лікування топіраматом — до глаукоми.

Використання «новіших» протиепілептичних препаратів є одним із найкращих виборів для літніх ­пацієнтів завдяки їхній кращій переносимості порівняно зі «старі­шими».

У попередніх клінічних дослід­жен­нях, як зазначають автори, було продемонстровано нижчу частоту ­розвитку висипу й сонливості порівняно з терапією карбамазепі­ном (Brodie etal., 1999).

За лікування карбамазепіном, як зазначають дослідники, спостерігались значно вищі показники переносимості ламотриджину й габапентину — завдяки меншій кількості побічних реакцій (Rowan etal., 2005).

Проте рівні утримання пацієнтів на лікуванні ламо­триджином і карбамазепіном із пролонгованим вивільненням були менш значущими, що можна пояснити ­різними формулами, швидкостями вивільнення і дозу­ванням (Saetre etal., 2007).

На додаток до ламотриджину й габапентину, леветирацетам є доцільним і безпечним вибором для літніх пацієнтів (Ferrendelli etal., 2003; Alsaadi etal., 2004).

Дані рандомізованого подвійного сліпого ­дослід­жен­ня підтвердили, що показник безперервного лікування протягом року був вищим за використання леветираце­таму, ніж карбамазепіну з конт­рольованим ­вивільненням (Pohlmann-Eden etal., 2016).

У дослід­жен­ні KOMET також було виявлено, що час до припинення лікування в разі застосування леветира­цетаму був більшим, аніж для карбамазепіну (Lezaic etal., 2019).

Коморбідні захворювання і лікарські взаємодії

вгору

Висока поширеність супутніх захворювань у популяції літніх пацієнтів підвищує ймовірність одночасного ­застосування декількох лікарських засобів упродовж тривалого часу. Як наслідок, це ­може призводити до дуже високої частоти небажаних медикаментозних взаємодій.

Наприклад, за результатами недавнього­ ­дослід­жен­ня, у 98 % паці­єнтів із побічними реакціями на ліки фіксували поліпрагмазію (Kaur etal., 2018).

Отже, літнім пацієнтам з епілепсією слід призначати протиепілептичні препарати, які не взаємодіють з ­іншими лікарськиси засобами або такі, що не чинять вплив на супутні ­захворювання. Пацієнти із цереброваскулярними захворюваннями, які є найчастішою етіологією епілепсії в літніх осіб, ­зазвичай приймають декілька лікарських засобів, як-от антиагреганти, гіпотензивні та антиаритмічні препарати, статини і психотропні засоби.

Як свідчить практика, приблизно половина літніх ­пацієнтів з епілепсією стикається з лікарськими взаємо­діями (Pugh etal., 2010).

Причому проти­епілептичні препарати першого покоління найчастіше пов’язані з взаємодією з іншими ­ліка­ми. Наприклад, протиепілептичні засоби першого поко­лін­ня, що індукують ферменти, як-от фенітоїн, фено­­­барбітал і кар­ба­­мазепін, призводять до зниження плазмових концентра­цій «старих» і «нових» пероральних антикоагулянтів (Zac­cara etal., 2018).

Тож нові протиепілептичні препарати, як-от габа­пентин, леветирацетам, прегабалін і ламотриджин у ­низькому дозуванні, дія яких пов’язана з менш тяжкими лікарськими взаємодіями, можуть бути ­слуш­ними альтернативними варіантами для мінімізації лікар­ських взаємодій (Díaz etal., 2008; Ryvlin etal., 2006; Mintzer and Mattson, 2009).

Хоча більшість протиепілептичних препаратів дру­гого і третього поколінь не мають фермент-індукувальних ефектів, леветирацетам знижує дію нових пероральних антикоагулянтів, індукуючи Р-глікопротеїн (Zacca­ra and Perucca, 2014; Steffel etal., 2018).

Крім фізіологічного зниження ниркового і печінкового метаболізму, у літніх осіб підвищується поширеність хронічних захворювань нирок і печінки. «­Старі» протиепілептичні препарати зазвичай ­метаболізуються в печінці та міцно зв’язуються з ­альбуміном, що потен­ційно погіршує перебіг супутніх ­захворювань печінки або, можливо, збільшує токсичність застосованих згаданих препаратів (Boggs, 2011).

Зниження дозування або перехід на нові протиепілептичні препарати, що виводяться через нирки, як-от габа­пентин, топірамат або леветирацетам, є сприятливою стратегією лікування пацієнтів із захворюванням печін­ки.

Вчені вкотре також наголошують на тому, що дозування призначуваних протиепілеп­тич­них препаратів, які виводяться нирками, необхідно ­скориговувати у відповідний спосіб, зокрема у ­пацієнтів із захворю­ванням нирок і, можливо, збільшувати ­після ­гемодіалізу (Lacerda etal., 2006).

Експерти зазначають, що пацієнтам із захворюваннями печінки й нирок слід рекомендувати нижчі дози цих препаратів і повільнішу швидкість титрування.

Оскільки когнітивні порушення поширені серед людей похилого віку, протиепілептичні препарати з відповідними побічними ефектами (наприклад, топірамат і зоні­самід) не є пріоритетними для лікування пацієнтів цієї вікової категорії (Brodie etal., 2009).

Фенітоїн і карбамазепін можуть чинити вплив на атріо­вентрикулярну провідність, тому ­клініцистам необхідно з обережністю застосовувати вказані ­протиепілептичні за­соби для лікування пацієнтів із серцевою аритмією (Stefan, 2011).

Також протиепілептичні препарати можуть чинити вплив на ліпідний профіль, при цьому карбамазепін, можливо, збільшує рівні ліпопротеїнів низької та ­високої щільності, а окскарбазепін, леветирацетам і ­топірамат, імовірно, підвищують рівень ліпопротеїнів низької щільності (Svalheim etal., 2010; Kim etal., 2013).

Фермент-індукувальні протиепілептичні препарати, як-от фенітоїн і карбамазепін, можуть знижувати рівень вітаміну D. Як зазначають дослідники, вальпроат пошкоджує кісткову тканину, безпосередньо пригнічуючи остео­бласти (Petty etal., 2007).

Щодо застосування «новіших» протиепілептичних ­препаратів, то є тільки поодинокі дані про те, що вони ­погіршують стан кісткової системи.

Зокрема, ­наявні нині результати про вплив леветира­цетаму і топірамату на зниження щіль­ності кісток дещо суперечливі. І тільки для ­ламотриджину, який застосовують у клінічні практиці як засіб монотерапії, немає ­дока­зів впливу на щільність кісткової тканини (Sheth and Her­mann, 2007).

Висновки

вгору

Насамкінець, підсумовуючи отримані дані огляду згідно з результатами проведених ­досліджень і ­чинними рекомендаціями, можна зробити висновки, що:

  • Епілепсія у літніх пацієнтів має зовсім іншу етіо­логію, клінічні ознаки і потребує певного вибору протиепілептичних препаратів порівняно з ­іншими дорослими пацієнтами.
  • Крім ефективності протиепілептичних препаратів, під час їх вибору для лікування епілепсії у літніх пацієнтів слід брати до уваги побічні ефекти і лікарські взаємодії, а також супутні захворювання та економічний статус.
  • Протиепілептичні препарати, які придатні для ліку­вання епілепсії у літніх пацієнтів, не мають:

1) взаємодіяти з іншими засобами або протиепілептич­ними препаратами;

2) зв’язуватися з білками (або ж зв’язуватися лише незначною мірою;

3) призводити до значної кількості побічних чи небажаних реакцій;

значуще позначатись на когнітивних функціях.

  • Фармацевтичний комітет Корейського товариства з вивчення епілепсії рекомендує ламотриджин або леветирацетам для лікування епілепсії у літніх ­пацієнтів.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски поточного року

7 (128)

Зміст випуску 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

6 (127)
5 (126)
4 (125)
3 (124)
1
2 (123)
1 (122)