Леводопасодержащие препараты в патогенетической терапии болезни Паркинсона

И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой полиэтиологическое заболевание, возникающее при самых разнообразных поражениях нервной системы, – дегенеративных, инфекционных, токсических, трав­матических, сосудистых и др. В современной классификации выделяют первичный (идиопатический) паркинсонизм, или БП, симптоматический паркинсонизм и паркинсоноподобный синдром, входящий в структуру клинических проявлений различных форм мультисистемной дегенерации и обозначаемый как «паркинсо­низм­плюс».
Единственным надежным критерием клинической диагностики БП считается спе­цифическая реакция на леводопу в виде ответного нивелирования неврологической симп­томатики. При наличии идеальных условий подтверждения клинического диагноза с помощью позитронно­эмиссионной томографии эта реакция соответствует снижению поглощения мече­ной L 18F флуродопы тканями базальных ганглиев.
Согласно современным данным, БП – болезнь нейромедиаторного обмена. Специфическими биохими­ческими особенностями заболевания являются недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФА­дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП проявляются при потере не менее 70% дофамина в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа). Возникающие двигательные нарушения – результат уменьшения тормозного дофаминового контроля, осуществляемого нигро­стриатной системой и гиперактивацией стриатных холинергических нейронов. Недостаточность ДА­трансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению активности ферментов катаболизма ДА­моноаминоксидазы типа Б и катехоламинтрансферазы, изменению функциональ­ных взаимоотношений между ДА и возбуждающим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных ре­цепторов усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДА­нейроне, способствуя индукции механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов.
Стратегия терапии БП предусматривает применение средств патогенетического воздей­ствия при одновременной профилактике побочных явлений, которые происходят из­за значительной токсичности препаратов при многолетнем назначении.
Поскольку дефицит дофамина в стриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза забо­левания, больные нуждаются в дофаминергической заместитель­ной терапии. Цель такой терапии – максимально возможное улучшение состояния больного при использовании минимальных суточных доз препаратов.
Дофаминергическая заместительная терапия как основа патогенетического лечения показана в том случае, когда комплексное применение других антипаркинсонических препаратов на началь­ных этапах заболевания (ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, агонисты дофамина, холиноблокаторы, блокаторы глутаматных рецепто­ров) перестает оказывать ожидаемый терапевтический эффект, что клинически проявляется в усилении степени инвалидизации больного.
Наиболее адекватный препарат, возмещающий дефицит дофамина, – предшественник дофамина, его левовращающий изомер – леводопа, который, в отличие от дофамина, про­ходит через гематоэнцефалический барьер. Ответ или отсутствие ответа на леводопу у пациента считаются важной информацией для дифференциальной диагностики БП от синдромов «паркинсонизм­плюс». Если ответ на леводопа­тест у больного не наблюдается, то, с наибольшей вероятностью, заболевание нельзя расценивать как БП. В настоящее время леводопа в виде моно­терапии не применяется в связи с риском возникновения тяже­лых побочных эффектов, развивающихся при длительном использовании препарата.
На сегодняшний день используют леводопасодержащие препараты – наком (синемет) и мадопар. Они состоят из комбинации леводопы с ингиби­торами дофадекарбоксилазы – карбидопой в соотношении 10 : 1 (наком) или бенсеразидом в соотношении 4 : 1 (мадопар). Ингибиторы дофадекарбоксилазы не проникают че­рез гематоэнцефалический барьер, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, благодаря чему увеличивается та часть леводопы, которая может поступать в ЦНС.
Время полураспада леводопы составляет 27 минут, через 1­2 часа после перорального применения примерно 90% препарата превращается в ее метаболит – гомованилиновую кислоту, 5% – в катехоламины, 2% – в метоксидофу. Основная часть леводопы подвергается биохимическим превращениям вне мозга (экстрацеребрально), в паренхиматозных органах (печень, поч­ки, сердце), а также в кишечнике, лишь около 1/5 части поступает в мозг. Значительная ассимиляция леводопы вне мозга лежит в основе большого числа побочных эффек­тов, обычно наблюдаемых при лечении этим препаратом. В первые годы применения леводопы указывалась ее очень высокая эффективность – до 70­85%. В настоящее время лечебный эффект леводопасодержащих препаратов наблюдается при длительном применении у 50­60% больных.
Время начала терапии леводопой следует определять инди­видуально с учетом реакции пациента на диагностический леводопа­тест, который позволяет прогнозировать эффектив­ность лечения дофаминергическими препаратами при долговременном назначении. При проведении этого теста у больного с первично диагностированным паркинсонизмом (parkinsonism de novo) леводопасодержащий препарат назначают в терапевтической суточной дозе 250 мг в течение 4­5 дней. Признаки регресса паркинсонических симптомов, определяемые врачом и больным в сочетании с отсутствием побочных эффектов, явля­ются основанием для назначения препарата для долговремен­ного приема по принципу заместительной терапии.
У большинства лиц с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают значительное уменьшение симптомов заболевания, выраженный лечебный эффект отмечают у 95% больных. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее действенным лечебным средством на стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем пациентам. Леводопа эффективна в отношении основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности, хотя в отношении разных симптомов латентный период эффекта может быть неодинаков.
Леводопа не предупреждает прогрессирования заболевания, при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во­первых, по мере течения заболевания появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе, аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях болезни именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во­вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу – возникают колебания двигательной активности (моторные флюктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые подробно рассмотрены ниже.
Хотя применение леводопы увеличивает выживаемость и продолжительность жизни больных, доказано, что ее благоприятный эффект на выживаемость проявляется в наибольшей степени в первые 8­9 лет болезни, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости, то есть в конце 2­й – начале 3­й стадии БП.
В результате многолетнего опыта лечения лиц с БП в Центре паркинсонизма Института геронто­логии АМН Украины установлено, что суточная доза леводопасодержащих препаратов на всех стадиях болезни не должна превышать 500­750 мг. Повышение дозировки уве­личивает риск побочных явлений, которые, как правило, возникают через 2­3 года у 50­60% больных.
У некоторых пациентов побочные явления развиваются без передозировки леводопасодержащих препаратов. Это – повышенная чувствительность к леводопе, даже при кратковременном применении, тяжелые периферические побочные явления в виде гастроэнтеральных симптомов (тошнота, рвота), тахикар­дия, кардиалгия, ортостатическая гипотензия. Они не считаются прямым показанием к отмене препарата, но требуют значительного уменьшения его дозировки и параллельного назначения домперидона (мотилиума). Центральные побочные эффек­ты при долговременном лечении проявляются психотическими эквивалентами, дискинезиями и моторными флюктуациями, требуют не только уменьшения су­точной дозы леводопасодержащих препаратов, но и дополни­тельного назначения других антипаркинсонических средств, в первую очередь, агонистов ДА­рецепторов и амантадина.
Наиболее общая форма клинической нестабильности при длительной терапии леводопой – феномен «изнашивания» дофаминовых рецепторов (эффект wearing­off) – ухудшение двигательной активности и возврат паркинсонических симптомов после более коротких по продолжительности (иногда только на 1­2 часа) благоприятных периодов (симптом end­of­dose).
Дискинезии, вызванные леводопой, возникают на пике дозы, они обычно проявляются хореиформными стереотипными движениями с вовлечением головы, туловища, конечностей, иногда дыхательных мышц. При па­дении уровня леводопы в плазме появляет­ся дистония, которая обычно выражена болезненными флексионными и экстензионными движениями пальцев и другими дистоническими движениями. Наиболее рас­пространенные формы дистонии, вызванной леводопой, – утренние или ночные болезненные крампи стоп. Другая фор­ма дискинезии – двухфазная, характеризу­ющаяся формулой: БП – дискинезия – улучшение – дискинезия – БП.
Большую проблему для больных представляют непредска­зуемые резкие флюктуации двигательной активности – фено­мен «включение – выключение» (on – off), не связанные со временем приема и дозой леводопы. В публикациях последних лет высказывается однозначное мнение о том, что феномен on – off следует относить к наиболее трудно преодоли­мым препятствиям при лечении БП. Он пред­ставляет собой быстрое чередование хорошего состояния (on­фаза) с акинетическим (off­фаза), может повторяться много раз в день, при этом значительно больше времени прихо­дится на период off, сопровождающийся выраженными нарушениями походки и акинезией, вплоть до состояния «замораживания » (freezing).
В основе феномена on – off лежит измененная чувствитель­ность постсинаптических рецепторов к колебаниям концентра­ции леводопы в плазме крови.
При длительном применении стандартных леводопасодержащих препаратов укорачивается время их полезного действия после каждого приема, поэтому были синтезированы и в настоящее время успешно применяются пре­параты пролонгированного дейс­твия: синемет­CR, наком ретард и мадопар­HBS с периодом полувыведения в течение 8­12 ча­сов. Эти лекарственные средства предпочтительнее леводопы, особенно при клинических показаниях для сочетанного применения с классическими леводопасодержащими препа­ратами. Такая рекомендация базируется на мнении о том, что более постоянная активация дофаминергических рецепторов с помощью препаратов пролонгированного действия вызывает меньшие рецепторные изменения и более предсказуе­мый продолжительный ответ, чем пульсирующая или периоди­ческая дофаминергическая стимуляция.
В дополнение к пролонгированию on­фазы, сглаживанию ответа wearing­off и уменьшению суточной дозы, препараты леводопы пролонгированного действия также благоприят­ны для облегчения мучительной ночной ригидности.
При рассмотрении возрастных критериев риска или преиму­ществ использования основных антипаркинсонических средств, в том числе леводопасодержащих препаратов, приемлемым ру­бежом для оценки эффективности их действия могут быть периоды до и после 60 лет.
У пациентов в возрасте до 60 лет суточная доза леводопы не дол­жна превышать 200­400 мг, до тех пор, пока врач не определит клинические признаки прогрессирования заболевания. В этих случаях суточную дозу леводопы повышают до 500­750 мг/сут, не более. При этом в комплекс лечебных средств необходимо ввести агонисты дофамина, амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б; суточную дозу леводопы назначают дробно, 4­5 раз в день.
Побочные явления длительной терапии леводопой возника­ют не очень часто у лиц старше 60 лет. Исключение составляют расстройства функций ЦНС (галлюцинации, спутанность, психозы), которые чаще проявляются у больных старшего возраста. В этой возрастной группе рекомендуется сочетанное применение леводопасодержащих препаратов с другими антипаркинсоническими средствами, начиная с ранних стадий заболевания, что позволит оптимизировать дозу леводопы.
По результатам длительного наблюдения за лицами с БП среднего (45­59 лет) и пожилого (60­74 года) возраста с различной выраженностью заболевания, в течение 10­15 лет получавших леводопасодержащие препараты, в Центре паркинсонизма Института геронтоло­гии АМН Украины, установлено, что эффективность лечения коррелирует с возрастом пациентов и длительностью лечения. Так, эффективность терапии снижается при увеличении длительности приема препаратов и более выражена у больных среднего возраста. Значительная эффективность лечения в начале болезни чаще сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии. Частота побочных явлений терапии леводопой больше зависит от длительности лечения пациентов, чем от их возраста. Наблюдается обратно пропорциональная зави­симость эффективности лечения от возраста больных. Дискинетический синдром как осложнение терапии препаратом леводопа более выражен у лиц среднего возраста; в этом возрасте он наиболее часто трансформируется в феномен on – off.
Снижение эффекта леводопы при длительном применении может быть обусловлено прогрессирующим уменьшением чис­ла нейронов, превращающих леводопу в дофамин, в связи с чем суммарная продукция дофамина становится недостаточной.
Лечение БП сегодня требует от врача высокого профессионализма, индивидуального под­хода к больному. Окончательное решение о включении препаратов в лечебный комплекс специалист должен принимать только после диагностического медикаментозного тестирования и предварительной оценки про­гноза эффективности каждого лекарственного средства для многолетней тера­пии. К этому следует добавить: любые антипаркинсонические препараты могут быть назначены в том случае, если в диагнозе БП нет сомнений. При длительном непрерывном лечении пациентов с БП не рекомендуется использо­вать максимальные суточные дозы медикаментов, в случае прогрессирования заболевания врач должен иметь ре­альный резерв увеличения дозировки. Особого внимания достойно и положение о том, что качество лечения во многом определяется качеством препаратов.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип