Ефективність вортіоксетину в пацієнтів із великим депресивним розладом у поєднанні з ранньою стадією деменції

Літні люди часто страждають на епізоди депресії, які розвиваються у поєднанні із супутньою деменцією. Це потребує пошуку ефективнихпідходів до лікування пацієнтів із такими коморбідними захворюваннями. До вашої уваги представлено огляд статті M. C. Christensen et al. «Effectiveness of vortioxetine in patients with major depressive disorder and early-stage dementia: The MEMORY study» видання J. Affect. Disord. (2023; 338: 423–431), присвяченої метааналізу даних міжнародного дослідження ефективності вортіоксетину щодо впливу на симптоми депресії, когнітивні порушення, повсякденну і загальну активність, якість життя, пов’язану зі станом здоров’я, в осіб із великим депресивним розладом і ранньою стадією деменції, а також переносимості препарату.

Депресія і деменція серед осіб похилого віку є найпоширенішими, ­часто ­коморбідними, ­нейропсихіатричними розладами (ADI, 2014; Dafsari and Jessen, 2020; Wiels etal., 2020). Близько 320 млн людей у світі живуть із великим депресивним розладом (ВДР) (WHO, 2017).

За даними Всесвітньої організації ­охорони здоров’я (WHO, 2023), деменція вражає понад 55 млн осіб, причому щорічно фіксують до 10 млн нових випадків захворювання. Як зазначають ­дослідники, майже в 50 % пацієнтів із деменцією одночасно можуть бути наявні ­клінічно значущі симптоми депресії (Dafsari and Jessen, 2020; Leung etal., 2021). Наявність ознак депресії в пацієнтів із демен­цією зумовлює гірший прогноз захворювання, ­зокрема зі значними ­когнітивними та функціональними змінами, зниженням якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL), та підвищенням смертності (Arnaud etal., 2022; Burke etal., 2019; Enache etal., 2011).

Сучасні клінічні настанови щодо лікування пацієнтів із деменцією / хворобою Паркінсона з комор­бідною депресією / тривогою, розроблені групою експертів AGREE університету Калгарі, ­Канада (2016), та Практичні рекомендації щодо ліку­вання пацієнтів із хворобою Альцгеймера (ХА) та ­іншими деменціями (APA, 2017) підтримують застосування антидепресантів (АД) для ліку­вання пацієнтів із деменцією та симпто­мами депресії (Goodarzi etal., 2016; Rabins etal., 2017). Проте докази щодо ефективності терапії лікарськими засо­бами згаданого ­класу доволі обме­жені. За результатами ­масштабного популяційного ретро­спективного когортного дослі­дження за ­участю 25 тис. 890 пацієнтів із деменцією та комор­бідною депресією, ліку­вання АД (≥ 168 сукупних визначених добових доз на паці­єнта) пов’язане зі значним зниженням смертності від усіх причин майже на 35 %, незалежно від ­класу препарату (Suetal., 2019). ­Хоча резуль­тати Кокранівського метааналізу даних 10 рандомізованих подвійних сліпих контрольованих пла­цебо дослі­джень засвідчили, що вплив АД (­зокрема, селек­тивних інгібіторів зворот­ного захоп­лення серо­тоніну [СІЗЗС] і ­селективного інгібітору зворотного захоплення ­серотоніну та ­норадреналіну [СІЗЗСН] венлафаксину) на симптоми депресії, когнітивної дисфункції або на щоденну активність у паці­єнтів із депресією та деменцією будь-якої етіології легкого та помірного ступенів є незначним або взагалі його немає (Dudas etal., 2018). ­

Зокрема, у систематичному ­огляді та мережевому метааналізі даних 25 рандомізованих контрольованих дослі­джень ефективності застосування 14 різних АД (як-от трициклічні АД, СІЗЗС, венлафаксин і ­мірта­запін) було встановлено, що ефективнішими за плацебо для лікування пацієнтів із ХА і симпто­мами депресії були лише міртазапін і сертралін; при цьому жоден із ­препаратів не сприяв значущим когнітивним змінам ­порівняно з плацебо (Heetal., 2021).

Як зазначають M. C. Christensen etal., АД із позитивним впливом на когнітивні функції може бути корисним для лікування депресії у пацієнтів із деменцією. Вортіо­ксетин — це прокогнітивний АД широкого спектра дії (Blumberg etal., 2020; Salagre etal., 2017). Терапія вортіо­ксетином в осіб із ВДР сприяє значущому поліпшенню як об’єктивних когнітивних показників, оцінюваних за результатами Tесту заміни цифрових символів (DSST), так і суб’єктивних когнітивних ознак, визначених на підставі застосування Oпитувальника щодо суб’єктивного сприйняття когнітивного дефіциту (PDQ) за депресії (Baune etal., 2018; Huang etal., 2022; Mahableshwarkar etal., 2015; McIntyre etal., 2014, 2016, 2017).

Лікування вортіоксетином сприяє поліпшенню когнітивного функціонування, зокрема загального пізнавального потенціалу, виконавчої діяльності, швидкості ­обробки інформації, уваги та оперативної пам’яті (Blumberg etal., 2020; McIntyre etal., 2014). Переваги застосування вортіо­ксетину щодо когнітивних функцій визнані Управлінням із контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2021) та Європейським агентством із лікар­ських засобів (EMA, 2021).

Також було доведено, що вортіоксетин чинить однаковий позитивний вплив на настрій і когнітивні функції як у літніх осіб із депресією, так і з коморбідними ВДР і ХА (Katona etal., 2012; Cumbo etal., 2019, 2023). Крім того, підтвер­джено значне поліпшення когнітивних функцій завдяки терапії вортіоксетином в осіб літнього віку з легкими когнітивними порушеннями, які проживають у громаді (Tan and Tan, 2021).

M. C. Christensen etal. вивчали ефективність вортіоксетину щодо зменшення виразності ознак депресії та поліпшення когнітивних функцій у пацієнтів із ВДР та ранньою ста­дією деменції у межах міжнародного дослі­дження IV фази MEMORY. Також оцінювали загальну тяжкість захворювання, повсякденне функціонування, показники HRQoL і переносимість терапії. Метою дослі­дження було ви­вчення ефективності та переносимості вортіоксетину в окресленому діапазоні доз, зокрема максимально рекомендованої (20 мг/добу).

Матеріали та методи дослі­дження

Дизайн та учасники

Багатоцентрове відкрите дослі­дження ефективності проводили в 16 психіатричних амбулаторних установах Естонії, Франції, Італії, Польщі та Іспанії з лютого 2020 р. до липня 2022 р. Дослі­дження охоплювало двотижневий скринінговий період, 12-тижневий період відкритого ліку­вання з гнучким дозуванням та чотиритижневий ­період спостереження щодо безпеки після закінчення тера­пії або виходу з дослі­дження.

У дослі­дженні брали участь пацієнти віком 55–85 років із первинним діагнозом рецидивного ВДР (початок захворювання у віці до 55 років, ВДР діагностовано відповідно до критеріїв Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів 5-го перегляду [DSM-5)]), поточним депресивним епізодом тривалістю < 6 міс. (підтвер­дженим за допомогою Короткого міжнародного нейропсихіатричного опитувальника [M.I.N.I.]) та документально підтвер­дженою ранньою стадією деменції (діа­гностованою за ≥ 6 міс. до скринінгу та після маніфестації ВДР). На початковому етапі дослі­дження показники пацієнтів за шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) становили ≥ 26 балів (від помірної до тяжкої), а за короткою шкалою оцінювання психіч­ного статусу (MMSE) — 20–24 бали (рання стадія де­менції).

Пацієнти з деменцією, пов’язаною з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти, а також ті, хто вважалися схильними до значного ризику суїциду або мали первинний діагноз будь-якого психічного розладу, окрім ВДР (за критеріями DSM-5), були виключені з дослі­дження. Особи, які отримували лікування з приводу деменції, як-от інгібітори ацетилхолінестерази, мали приймати стабільну дозу препарату протягом ≥ 3 міс. до початку скринінгу; жодних змін у терапії під час дослі­дження не відбувалось. Із дослі­дження також було виключено пацієнтів, які отримували лікування моноклональними антитілами проти β-амілоїду або τ-протеїну впродовж року до його початку.

Застосування інших АД під час дослі­дження було забо­ронено. Попереднє лікування цими препаратами припиняли за два тижні до початку спостереження, за винятком СІЗЗС та СЗЗСН, приймання яких було дозволено до вихідного рівня (окрім флуоксетину, який скасовували протягом п’яти тижнів). У разі потреби виконували посту­пове зниження дозування впродовж періоду ­скринінгу для досягнення мінімальної терапевтичної дози на момент початку дослі­дження. Лікування вортіоксетином розпочинали з рекомендованої початкової дози для паці­єнтів літнього віку (5 мг/добу).

Через тиждень дозу збільшували до 10 мг/добу для всіх пацієнтів; після цього збільшували до 20 мг/добу або зменшували до 5 мг/добу, на розсуд дослідника, ­залежно від індивідуальної реакції пацієнта.

Дослі­дження виконували відповідно до Гельсінської декларації та критеріїв Належної клінічної практики (GCP), яке схвалене місцевим комітетом з етики. Пацієнти або їх законні представники надавали письмову інфор­мовану згоду на участь у дослі­дженні.

Оцінювання результатів

Проміжне оцінювання здійснювали на ­початковому ­етапі, а також на 1, 4, 8 (лише показник за MADRS) і ­12-му тижнях відповідно. Тяжкість депресії ­визначали за допомогою шкали MADRS. Десять пунктів (смуток згідно з об’єктивною оцінкою, повідомлення про смуток, внутрішнє напруження, погіршення сну, зниження апетиту, труднощі з концентрацією уваги, в’ялість, нездатність відчувати емоції, песимістичні думки та суїцидальне мислення) за даною шкалою оцінювали від 0 (немає) до 6 балів (виразний). Загальний бал за MADRS коливався від 0 до 60 балів; вищі бали свідчили про більшу виразність симптомів.

Когнітивні функції аналізували за допомогою DSST та Тесту аудіовербального навчання Рея (RAVLT). Тест DSST передбачає заміну простих символів на цифри і дає змогу оцінити психомоторну швидкість виконання ­завдань, які потребують зорового сприйняття, прийняття просторових рішень і моторних навичок (Wechsler, 1981).

Тест є чутливим до розвитку когнітивних порушень, що змінюють увагу, швидкість обробки інформації та вико­навчі функції, зокрема і оперативну пам’ять. Резуль­тат DSST — це кількість правильних збігів чисел / символів, досягнутих за 90 с (діапазон 0–133); вищі показ­ники свідчать про кращу когнітивну продуктивність. Пацієнти проходили DSST під час скринінгового візиту для ознайомлення із цим тестом (за можливості, щоразу в один і той самий час доби).

RAVLT — широко використовуваний тест, який допомагає оцінити запам’ятовування та відтворювання слів (Bean, 2011). Під час тестування використовують два ­різні переліки по 15 іменників (список А і Б). Список А озвучують 5 разів пацієнту, якого одразу просять пригадати якомога більше слів після кожного зачитування (негайне пригадування; дослі­дження I–V). Далі озвучують список Б (відомий як перелік перешкод) і відразу просять згадати якомога більше слів за ним. Після ­цього оцінюють короткочасну пам’ять: пропонують пригадати якомога більше слів зі списку А (дослі­дження VI). ­Після 20-хвилинної перерви визначають відтерміноване пригадування: знову просять пригадати якомога більше слів зі списку А (дослі­дження VII). Розпізнавання оцінюють завдяки зачитуванню пацієнту слів з обох переліків одно­часно з іншими словами і проханням згадати будь-які слова зі списків А чи В. Оцінка балів базується на кількості правильно пригаданих слів (максимальна кількість 15 за одне дослі­дження). У пацієнтів із відомими неврологічними захворюваннями, як-от ХА, резуль­тати запам’ятовування слів зазвичай гірші, ніж у їхніх однолітків (Schoenberg etal., 2006). Під час скринінго­вого візиту пацієнти, зараховані до цього ­клінічного дослі­дження, не проходили ознайомлювального ­навчання щодо RAVLT.

Повсякденне функціонування оцінювали за допомогою шкали оцінювання здатності до ­самообслуговування (IADL) (Lawton and Brody, 1969). Шкалу використову­ють у клінічній практиці для визначення здатності ­людини виконувати вісім типів діяльності, важливих у повсякденному житті: користування телефоном, здійснення поку­пок, приготування їжі, ведення домашнього господарства, прання, вибір способу пересування, приймання ліків та управління особистими фінансами.

У дослі­дженні всі пункти оцінювали для пацієнтів обох статей. Для кожного пункту здатність ­аналізували за полі­томічною шкалою Лайкерта, відповіді ­варіювали від 1 (незалежність) до максимального бала (3–5), що вказує на рівень потрібної допомоги. Політомічний показник за IADL варіював від 8 до 31 бала, причому нижчі бали свідчать про більшу здатність до самообслуговування. Для загальної популяції пацієнтів і відповідно до статі було проаналізовано політомічні оцінки за IADL.

Якість життя, пов’язану зі здоров’ям (HRQoL) визна­чали за допомогою шкали суб’єктивного оцінювання ­якості життя за деменції (BASQID). Таке ­оцінювання базу­ється на даних проведення клінічного інтерв’ю у пацієнтів із легкою та помірною деменцією (Trigg etal., 2007). Шкала уміщує 14 запитань, розділених на дві підшкали (задоволеності життям [1–8] і відчуття позитивної якості життя [9–14]), що дає змогу оцінити ступінь ­незалежності, соціальне життя, енергійність, мобільність, ентузіазм, щастя і рівень задоволеності.

Необроблені бали за кожною субшкалою підсумовують і перетворюють на відсоткові значення; вищий показ­ник свідчить про кращу якість життя. Три додаткові ­запитання, які не є частиною основної шкали BASQID, відображають цілісну суб’єктивну оцінку загальної ­якості життя, здоров’я та пам’яті. Ці запитання оцінюють ­окремо, із кількістю балів за кожне з них у ­діапазоні від 0 (дуже погано) до 4 (дуже добре).

Шкалу оцінювання загального клінічного враження (CGI) використовували для визначення загальної тяжкості захворювання (підшкала CGI-S) і клінічного поліп­шення (підшкала CGI-I) (Busner and Targum, 2007; Guy, 1976). Показник за CGI-S коливався від 1 (задовільний стан, немає патології) до 7 балів (найтяжчий стан); показ­ник за CGI-I змінювався від 1 (стан виразно ­поліпшився) до 7 балів (стан суттєво погіршився). Без­пеку застосування препарату аналізували на підставі частоти ­розвитку побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, та ­скасування призначеного препарату через розвиток цих явищ.

Статистичний аналіз

Ефективність призначеного лікування аналізували у всіх пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу вортіоксетину та мали достовірну вихідну і принаймні одну достовірну підсумкову оцінку за MADRS (повний набір оцінювання). Безпеку призначення аналізували у всіх учасників дослі­дження, які отримали щонай­менше одну дозу призначеного лікарського засобу (сукупність усіх пацієнтів, які отримували терапію).

Первинною кінцевою точкою була зміна ­загального показ­ника за шкалою MADRS порівняно з початковим рівнем на 12-му тижні (спостережувані випадки). ­Оцінки та відповідні довірчі інтервали (ДІ) і значення р ­отримано з використанням змішаної моделі для повторних вимірювань, зокрема тиждень і місце ­виконання дослі­дження як фіксовані чинники та вихідний загальний показник за MADRS як коваріативну складову. Крім того, до ­моделі дослі­дження було додано показник взаємодії між базовим загальним показником за MADRS і тижнем спостере­ження, а також застосовано неструктуровану коваріаційну матрицю.

Окремі пункти MADRS аналізували аналогічно. ­Також оцінювали зміни загального показника за MADRS: за­лежно від типу деменції (ХА проти інших типів); у підгрупі пацієнтів із тяжкими когнітивними порушеннями на вихідному рівні (у кого вихідний показник за DSST був принаймні на 0,5 стандартного відхилення нижчим за серед­ній показник на вихідному рівні). Показник за MMSE під час скринінгу використовували як базову коваріату ­замість загальної оцінки за MADRS.

Безперервні вторинні кінцеві точки ­ефективності (­зміни від вихідного рівня до 12-го тижня результатів DSST, RAVLT, показників за IADL, BASQID і CGI-S, а ­також показник за CGI-I на 12-му тижні) ­аналізували з використанням моделі, аналогічної тій, що застосовували для оцінювання первинної кінцевої ­точки, за винятком показ­ника за CGI-I, для якого вихідний показ­ник за CGI-S засто­совували як коваріантний. ­

Стандартизовану ­величину ефекту також розрахову­вали для ­оцінювання зміни результатів за DSST і RAVLT порівняно з вихідним ­рівнем. Показники відповіді на ліку­вання (зниження загального бала за MADRS на ≥ 50 % проти вихідного рівня) та ремісії (загальний бал за MADRS ≤ 10) підсумовували за часовими точками з 95 % ДІ. Показники відповіді та ремісії також оцінювали за допомогою показників за CGI (≤ 2 балів за CGI-I і за CGI-S).

Також дослі­джували кореляції між змінами від вихідного рівня до 12-го тижня загальних показників за MADRS і BASQID, показників задоволеності життям і відчуття позитивної якості життя, а також політоміч­ного показника за IADL. Кінцеві точки безпеки узагальнювали за допомогою описової статистики на основі програмного забезпечення SAS (версія 9.4; SAS Institute Inc., Кері, Північна Кароліна, США).

Результати дослі­дження

Із 83 пацієнтів 82 отримали щонайменше одну дозу вортіоксетину і стали учасниками аналізу. У групі спостереження переважали жінки (66 %) та представники європеоїдної раси (95 %); середній вік пацієнтів становив 70,3 року. Середня тривалість поточного епізоду ВДР — 12,2 (5,05) тижня. Зокрема, 57 пацієнтів (70 %) було переведено на лікування вортіоксетином з іншого АД, переважно СІЗЗС або СІЗЗСН (n = 47). Найпоширенішим АД, який призначали попередньо, був сертралін (n = 13).

Переважали серед осіб, залучених до дослі­дження, учасники з діагнозом деменції, зумовленої ХА (43 %), 27 % пацієнтів мали деменцію змішаного типу, а 15 % – деменцію судинного ґенезу. Додаткові препарати отримували 34 пацієнти (41 %) із приводу деменції, найчастіше це був донепезил (29 [35 %]), який здебільшого застосовували як засіб монотерапії (n = 21). Середня тривалість лікування донепезилом до початку дослі­дження стано­вила 31,0 ± 24,4 місяця.

Загалом 69 пацієнтів (84 %) на початковому етапі приймали супутні препарати, які продовжували застосовувати протягом усього періоду спостереження. Окрім препаратів для лікування деменції, найчастіше призначали ліпідомодифікувальні (17 паці­єнтів [21 %]), β-адреноблокатори (13 пацієнтів [16 %]) та пероральні цукрознижувальні препарати (12 ­пацієнтів [15 %]).

Із-поміж супутніх психотропних препаратів, при­ймання яких після початкового обстеження продовжу­вали більш ніж один пацієнт, були золпідем (три пацієнти) і трама­дол (два пацієнти). Після приймання першої дози дослі­джуваного препарату 11 пацієнтам (13 %) призна­чили додаткову фармакотерапію, ­причому ­виключно пара­цетамол і тозинамеран (вакцина проти мРНК COVID-19) отримували три і два учасники дослі­дження відповідно.

За висновками початкового обстеження, ­учасники дослі­дження страждали на депресію від помірного до тяжкого ступеня (середній загальний показник за MADRS 30,4 ± 3,85 бала) та деменцію ранньої стадії (середній показник за шкалою MMSE 21,9 ± 1,27 бала).

На вихідному рівні вони мали серйозні пору­шення когнітивних функцій і низьку якість життя, відповідно до показ­ників BASQID (показники задоволеності ­життям та відчуття позитивної якості життя за цією шкалою становили 29,5 ± 12,90 та 33,8 ± 15,3 бала ­відповідно). ­Вихідні показники за CGI-S та IADL свідчили про помірний і тяжкий перебіг захворювання та порушення здатності до повсякденної життєдіяльності.

Відомо, що завершили дослі­дження 69 пацієнтів (84 %). Із-поміж 13 пацієнтів, які вийшли з дослі­дження, найчастішими причинами цього були розвиток побічних ­реакцій, пов’язаних із лікуванням (шість осіб), відкликання згоди на участь (п’ять осіб) та недостатність ефективності (чотири особи); деякі вказали більш ніж одну причину виходу з дослі­дження.

Дозування вортіоксетину

За умовами дослі­дження, середня доза вортіоксетину протягом 12-тижневого періоду спостереження ­становила 12,3 ± 3,75 мг/добу. Усі пацієнти (n = 82) приймали вортіоксетин (5 мг/добу) упродовж першого тижня ліку­вання. Від 1-го до 4-го тижня всі пацієнти (n = 79) отримували по 10 мг/добу препарату; від 4-го до 8-го тижня дозу вортіоксетину збільшили до 20 мг/добу у 54 % (41 із 76) пацієнтів. Упродовж 8–12-го тижнів 51 % (37 із 72) пацієнтів продовжували приймати вортіоксетин (20 мг/добу). За періоди 4–8-й і 8–12-й тижні лише четверо паці­єнтів отримували вортіоксетин у дозі 5 мг/добу.

Симптоми депресії

Статистично та клінічно достовірне зменшення виразності симптомів депресії за загальним показником шкали MADRS спостерігали у всіх часових точках оцінювання (p <  0,0001).

На 12-му тижні середнє значення зміни загального показ­ника за MADRS порівняно з вихідним рівнем, оцінюване за методом найменших квадратів, становило -12,4 ± 0,78 бала. Поліпшення фіксували за всіма окре­мими показниками шкали MADRS (p < 0,0001 для всіх пунктів порівняно з вихідним рівнем на 12-му тижні).

Редукцію симптомів депресії відзначали незалежно від типу деменції. Середнє значення зміни загального показника за MADRS від вихідного рівня до 12-го тижня становило -12,0 ± 1,22 бала у пацієнтів із ХА та -13,2 ± 1,0 бала — з іншими типами деменції. У попередньо визначеній підгрупі осіб із виразнішими когнітивними порушеннями на вихідному рівні (результат DSST на > 0,5 стандартного відхилення нижче за середній результат на вихідному рівні; n = 21) середня зміна загального показ­ника за MADRS від вихідного рівня до 12-го ­тижня становила -12,9 ± 1,61 бала.

M. C. Christensen etal. вказують на зіставність отриманих даних зі змінами в загальній популяції дослі­дження. Це означає, що зменшення виразності симптомів депресії не мало негативного впливу на пацієнтів із вираз­нішими когнітивними порушеннями на вихідному рівні. Використовуючи оцінку за шкалою MMSE під час скринінгу як базову коваріату, дослідники встановили, що середня зміна загального показника за шкалою MADRS від вихідного рівня до 12-го тижня становила -12,4 ± 0,79 бала, що свідчить про аналогічне значне зменшення вираз­ності симптомів депресії за корекції відповідно до вихідного рівня деменції.

На 12-му тижні у 36 % (25 із 70) пацієнтів досягли тера­певтичної відповіді (зниження загального показника за MADRS на ≥ 50 % проти ­вихідного рівня), а у 17 % (12 із 70) осіб зафіксовано ремісію симптоматики депресії (загальний показник за MADRS ≤ 10 балів).

Когнітивні функції

Упродовж 12 тижнів лікування вортіоксетином загальний результат DSST значно поліпшився (середня зміна проти вихідного рівня на 12-му тижні становила 4,9 ± 0,9 бала; p < 0,0001). Стандартизована величина ефекту для зміни загального результату DSST порівняно з вихідним рівнем перевищувала мінімальну клінічно важливу різницю 0,2 бала від 1-го тижня спостереження. На 12-му тижні стандартизована величина ефекту для зміни загаль­ного результату DSST проти вихідного рівня становила 0,65 бала; p < 0,0001).

Статистично достовірну зміну середнього результату RAVLT порівняно з початковим рівнем було зафіксо­вано на 4-му (2,1 бала; р = 0,01) та 12-му (2,1 бала; р = 0,02) тижнях. Показники негайного пригадування (дослі­дження VI) із часом поліпшувалися; статистично зна­чущі середні зміни проти початкового рівня фіксували як на 4-му (0,6 бала; р = 0,04), так і на 12-му (0,7 бала; р = 0,02) тижнях. Відтерміноване пригадування також поліпшувалося від початкового рівня до 4-го тижня (р = 0,005), досягнутий ефект зберігався на 12-му тижні. Розпізнавання поліпшувалося лише на 4-му тижні (середня зміна проти вихідного рівня 1,1 бала; р = 0,0005) із подальшим зниженням до рівня, порівняного з вихідним, на 12-му тижні.

Зокрема, на 12-му тижні спостерігали ­стандартизовану величину ефекту 0,28 для загальних змін проти ­вихідного рівня як результатів RAVLT, так і показників короткого пригадування (р < 0,05), а також стандартизовану величину ефекту 0,33 для показників відтермінованого прига­дування (р = 0,006), що перевищувало мінімальну клініч­но важливу різницю (0,2).

Повсякденна активність

У загальній популяції пацієнтів на 12-му тижні фіксували значуще поліпшення повсякденної активності за шкалою IADL (-0,86 бала; р = 0,009). Відповідні ­середні зміни проти вихідного рівня становили -1,21 бала у ­жінок (р = 0,0002) і -0,24 бала у чоловіків (р = 0,67), причому пацієнтки демонстрували суттєві позитивні зміни протягом тижня після початку призначення вортіоксетину (-0,44 бала; р = 0,04). Частка пацієнтів із показником 1 бал (найвищим можливим) збільшилася від вихідного рівня до 12-го тижня для показників здатності управляти фінансами (15,9 % на вихідному рівні проти 19,2 % на 12-му тижні), користування телефоном (47,6 проти 50,7 %), готувати їжу (36,6 проти 43,8 %), вести домашнє господарство (25,6 проти 27,4 %) і користуватися транспортом (37,8 проти 42,5 %).

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям

Значуще поліпшення (р < 0,0001) спостерігали показника HRQoL з погляду на зміну від вихідного рівня до ­12-го тижня загального показника за шкалою BASQID (10,2 ± 1,25 бала). Середнє значення змін від вихідного рівня до 12-го тижня для субпоказників задоволеності життям і відчуття позитивної якості життя за опитувальником BASQID становило 9,8 ± 1,53 бала і 11,2 ± 1,30 бала відповідно (р < 0,0001). Суб’єктивна оцінка пацієнтами загальної якості життя за додатковими ­запитаннями BASQID також поліпшилася із часом. Частка учасників, які оцінювали власну пам’ять як дуже погану або ­погану, зменшилася з 82 % (67 із 82) на початку дослі­дження до 54 % (39 із 72) на 12-му тижні.

Тоді як частка осіб, які оцінювали власну пам’ять як задовільну, збільшилася з 18 % (15 із 82) на початковому етапі до 44 % (32 із 72) на 12-му тижні, причому один паці­єнт повідомив, що на той момент мав хорошу пам’ять. Частка осіб, які оцінювали якість свого життя як дуже погану або ­погану, зменшилася зі 43 % (35 із 82) на початку дослі­дження до 19 % (14 із 72) на 12-му тижні. Протягом цього ­періоду 60 % (43 із 72) пацієнтів визначали якість власного ­життя як задовільну, а 21 % (15 із 72) — як хорошу або дуже хорошу.

Тяжкість захворювання та вплив на загальне функціонування

На 4 і 12-му тижнях автори фіксували значну зміну загального показника за шкалою CGI-S порівняно з початковим рівнем (р < 0,0001 в обох часових точках). Протягом 12 тижнів лікування вортіоксетином спостерігалось загальне поліпшення стану пацієнтів — середній показник за шкалою CGI-I на 12-му тижні становив 2,8 ± 0,11 бала. Клінічну та функціональну відповідь (показник за шкалою CGI-I ≤ 2 бали) на 12-му тижні демонстру­вали 42 % (31 із 73) пацієнтів, а ремісію (показник за шкалою CGI-S ≤ 2 балів) — 11 % (8 із 73) осіб.

За даними кореляційного аналізу встановлено достовірний зв’язок між зміною загального показника за шкалою MADRS від вихідного рівня до 12-го тижня та поліпшенням загального показника за шкалою BASQID (-0,57 бала; р < 0,0001), показника задоволеності життям (-0,56 бала; р < 0,0001) і відчуття позитивної якості ­життя (-0,40 бала; р = 0,0007), а також мультифакторного показ­ника за шкалою IADL (0,29 бала; р = 0,0135).

Безпека застосування лікарського засобу

Вортіоксетин добре переносився пацієнтами, повідом­лень про непередбачувані побічні реакції, пов’язані з ліку­ванням, не виявлено. Протягом 12-тижневого періоду лікування 38 пацієнтів (46 %) мали 56 побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням. Найпоширенішими небажаними явищами (здебільшого легкої або помірної інтенсивності) під час лікування були нудота та біль у животі, кожне з яких було зафіксовано у дев’яти пацієнтів (11 %).

За період лікування зафіксовано лише одне серйозне побічне явище: розвиток у пацієнта пневмонії, спричиненої COVID-19, яке, на думку клінічного спостерігача, не було пов’язане з лікуванням вортіоксетином. Шість паці­єнтів (7 %) припинили участь у дослі­дженні через розвиток побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням (n = 8): головного болю (два учасники), нудоти (два учасники), а також тривоги, свербежу, психомоторної гіпер­активності й пневмонії, спричиненої COVID-19 (­кожне із цих явищ зареєстровано в одного учасника). Під час дослі­дження не було зафіксовано жодного летального випадку.

Обговорення

M. C. Christensen etal. зазначають, що пацієнти з демен­цією часто страждають на депресію, однак відомості про ефективність та безпеку АД для цієї популяції досить обме­жені. У представленому дослі­дженні продемонстровано ефективність вортіоксетину, зважаючи на клінічно значуще зменшення виразності симптомів депресії, поліпшення когнітивних функцій, повсякденної і загальної актив­ності та якості життя у пацієнтів із ВДР і підтвер­дженим діа­гнозом ранньої стадії деменції (серед­ній показник за шкалою MMSE на початковому етапі 22 бали). Вортіоксетин добре переносився. ­Зафіксовані в дослі­дженні побічні реакції, пов’язані з лікуванням, були переважно легкого і помірного ступенів інтенсивності та відповідали встановленому сприятливому профілю пере­носимості вортіоксетину в пацієнтів із ВДР (Baldwin etal., 2016).

На думку M. C. Christensen etal., отримані ­результати є обнадійливими, оскільки після початку лікування в реко­мендованій дозі 5 мг/добу для осіб похи­лого віку дозування вортіоксетину на 8-й день було ­підвищено до 10 мг/добу у всіх учасників дослі­дження. Після ­цього було відбувалося гнучке дозування, починаючи з 4-го тижня, більш ніж половина осіб отримували ­максимальну дозу вортіоксетину — 20 мг/добу. Більшість пацієнтів було переведено на вортіоксетин з іншого АД, ­переважно СІЗЗС (56 % осіб).

Значне поліпшення стану (зменшення виразності симптомів депресії за шкалою MADRS) фіксували через тиждень після початку приймання вортіоксетину з подальшими позитивними змінами протягом 12-тижневого періоду лікування. На 12-му тижні понад третина пацієнтів (36 %) досягли симптоматичної відповіді. Ефективність спостерігали за всіма пунктами MADRS, причому клінічно достовірне зменшення виразності ознак депресії відбувалось незалежно від типу деменції, зокрема із судин­ним компонентом або без нього, а також із виразнішим когнітивним зниженням на вихідному рівні.

Крім того, після початку приймання вортіоксетину спостерігалося значуще та клінічно достовірне поліпшення когні­тивного функціонування, починаючи з 1-го тижня, за результатами тесту DSST (показник уваги, робочої пам’яті, здатності до навчання та швидкості обробки інфор­мації) та з 4-го тижня — за результатами тесту RAVLT (показник вербальної пам’яті). Самооцінка ­пам’яті також зазнала позитивних змін.

Частка осіб, які оцінювали власну пам’ять як дуже погану або погану, зменшилася із 82 % на початковому ­етапі до 54 % на 12-му тижні. Через 12 тижнів лікування вортіоксетином 46 % пацієнтів оцінили свою пам’ять як задо­вільну або хорошу.

Зменшення виразності симптомів депресії та порушень когнітивних функцій супрово­джувалось значним розширенням повсякденної активності та підвищенням якості життя. Через 12 тижнів лікування вортіоксетином ­більша кількість пацієнтів змогли самостійно ­виконувати повсяк­денні справи. Суттєві поліпшення зафіксовано і за показниками субшкал BASQID щодо задоволеності життям і відчуття позитивної якості життя, причому значуща коре­ляція спостерігалась між цими показниками та зменшенням виразності симптомів депресії за загальним показником за MADRS. На 12-му тижні лікування у 42 % паці­єнтів виявлено значне або дуже суттєве поліп­шення показника за шкалою CGI-I.

Раніше передбачалось, що прокогнітивні ефекти вортіоксетину будуть помітнішими у пацієнтів із деменцією при застосуванні на ранніх стадіях захворювання, до того як відбулося виразне незворотне пригнічення здатності до передачі сигналів і нейромедіаторної функції (Tan and Tan, 2021). До проведеного дослі­дження, зважаючи на зазначене, залучали пацієнтів із ВДР у поєднанні з ­ранньою стадією деменції (20–24 бали за шкалою MMSE на початковому етапі). На думку авторів, клінічні переваги, що спостерігали під час лікування вортіоксетином у цих пацієнтів, ймовірно, пов’язані з мультимодальним механізмом дії препарату (Sanchez etal., 2015).

Вортіоксетин діє як модулятор активності серотонінових (5-НТ) рецепторів та інгібітор транспортера серотоніну (Bang-Andersen etal., 2011; Mørk etal., 2012; Sanchez etal., 2015). Доведено, що препарат чинить вплив на актив­ність декількох нейромедіаторних систем, залучених до регуляції настрою та когнітивних функцій, не лише ­на серотонінергічну систему, але й системи нор­адреналіну, дофаміну, гістаміну, ацетилхоліну, γ-аміномас­ляної кислоти та глутамату (Pehrson and Sanchez, 2014; Sanchez etal., 2015; Stahl, 2015).

Такий фармакодинамічний профіль зумовлює антидепресивні та прокогнітивні ефекти вортіоксетину, які раніше спостерігали в доклінічних дослі­дженнях (Dale etal., 2014; du Jardin etal., 2014; Mørk etal., 2012; Pehrson etal., 2013). У дослі­дженні із застосуванням нейровізуалізації продемонстровано прямий позитивний вплив вортіоксетину на нейронні мережі, які забезпечують когнітивне функціонування та оперативну пам’ять, на противагу змінам, що відбуваються за депресії (Smith etal., 2018).

Дані, отримані M. C. Christensen etal., узго­джуються з результатами інших нещодавніх дослі­джень ефективності застосування вортіоксетину у пацієнтів із ВДР та супутньою ХА. В аналізі підгруп пацієнтів із коморбідним перебігом депресії та ХА (n = 207), які брали участь у великому постмаркетинговому спостереженні в Південній Кореї, протягом 6 місяців лікування вортіоксетином спостерігалось стійке та клінічно значуще зменшення виразності симптомів депресії (за шкалою MADRS) і когнітивного пригнічення (за шкалою PDQ), а також поліпшення пізнавальної активності (за результа­тами DSST) (Cumbo etal., 2023).

Відповідні середні зміни загальних показників за шкалами MADRS, PDQ та результа­тами тесту DSST від початкового рівня до 24-го тижня становили -11,5 бала (р < 0,0001), -5,1 бала (р = 0,03) та +3,8 бала (р = 0,0524). Близько 50 % учасників до 6-місячного періоду ­лікування досягли ремісії симптоматики депресії (загальний показник за MADRS ≤ 10 балів) і дещо більше 70 % осіб відчули загальне клінічне поліпшення (за CGI-I ≤ 3 бали). Більшість пацієнтів отримували середню добову дозу вортіоксетину 5 мг/добу (174 зі 190 осіб; 91,6 %). Про небажані явища переважно легкого ступеня (89,2 %) повідомляли 27 паці­єнтів (13,0 %).

У дослі­дженні Е. Cumbo etal. (2019) ­продемонстровано, що вортіоксетин (15 мг/добу) протягом 12 місяців ліку­вання виявився ефективним і добре переносився порівняно з іншими загальновживаними АД (як-от есциталопрам, пароксетин, венлафаксин, сертралін і бупропіон) у пацієнтів похилого віку з ХА та симптомами депресії (n = 108). В осіб, які отримували вортіоксетин, ­фіксували виразнішу редукцію афективної симптоматики (за шкалою оцінювання депресії Гамільтона [HAM-D] та Корнельською шкалою оцінювання депресії за деменції [CSDD]) та поліпшення когнітивних функцій (за показником MMSE та іншими нейропсихологічними тестами), ніж у тих, хто отримував інші АД. На 12-му місяці ­різниця між групами щодо середньої зміни проти вихідного ­рівня становила -4,59 бала за шкалою HAM-D, -3,05 бала за шкалою CSDD та +2,50 бала за шкалою MMSE (для всіх показників р ≤ 0,05 на користь вортіоксетину).

Про розвиток побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, повідомляли 28,5 % пацієнтів, які отримували вортіоксетин, порівняно з 44,2 % осіб за призначення інших АД. Найчастіше фіксували нудоту (8,5 %) і головний біль (8,5 %) як ефекти, пов’язані з призначенням вортіоксетину, та нудоту (10 %), запаморочення (8,5 %) та головний біль (7,1 %) — для інших АД.

Подібні результати отримано в аналогічному відкри­тому дослі­дженні за участю літніх осіб (n = 111) із легкими когнітивними порушеннями (Tan and Tan, 2021). ­Дослідники підтвердили виразне і стійке поліпшення когні­тивних функцій, визначених за допомогою тесту DSST та Монреальської шкали оцінювання ­когнітивних функцій (MoCA), під час лікування вортіоксетином (5–10 мг/добу).

Через 6 місяців терапії ­вортіоксетином ­середня ­зміна загаль­ного результату DSST ­порівняно з початковим рівнем стано­вила близько 12 балів. ­Середній показ­ник за MoCA збільшився з 24,2 бала на ­початковому рівні до 29,7 бала на 6-му місяці терапії, що допомогло більшості учасників досягти меж фізіологічного діапазону когнітивного функціонування (≥ 26 балів) наприкінці дослі­дження. ­Значне поліп­шення показників загальної оцінки за клінічною рейтинговою шкалою оцінювання деменції (CDR) ­також спостерігалось упродовж 6-місячного ­періоду ліку­вання вортіоксетином, переважно ­завдяки поліпшенню показника за субшкалою пам’яті шкали CDR. Майже у всіх паці­єнтів (90 %) поліпшилися когнітивні ­функції; серед­ній загальний показник за CDR через 6 місяців ліку­вання вортіоксетином становив 0,13 бала (­фізіологічний когнітив­ний статус).

Водночас M. C. Christensen etal. звернули увагу на те, що основними обмеженнями дослі­дження MEMORY був відкритий дизайн спостереження та відсутність конт­рольної групи. Хоча тривалість лікування становила 12 тижнів, результати інших дослі­джень ­демонстрували позитивний вплив вортіоксетину в пацієнтів із ВДР та деменцією порівняно з іншими АД, які застосову­вали до 12 місяців (Cumbo etal., 2019, 2023).

Як зазначають автори, неможливо виключити імовірність ефектів навчання, які із часом можуть вплинути на поліпшення показників когнітивного ­функціонування. Для зменшення ймовірного впливу згаданих ­ефектів у цьому дослі­дженні учасникам пропонували попереднє ознайомлення з тестом DSST під час скринінгового ­візиту, при цьому зміни результатів DSST і RAVLT не аналізували на 8-му тижні, тому два останні оціню­вання когнітивних функцій виконували з інтервалом 2 місяці. Значних змін за результатом тесту RAVLT не відбувалось до 4-го тижня, що свідчить про мінімальний вплив ефекту навчання.

Висновки

Результати проведеного M. C. Christensen etal. дослі­дження демонструють ефективність вортіоксетину з ­погляду на клінічно значущі можливості редукції симп­томів депресії, поліпшення когнітивних функцій, повсякденної активності та якості життя, а також зменшення ­загальної тяжкості захворювання і впливу на життєдіяль­ність у пацієнтів із ВДР і супутньою ­ранньою стадією ­деменції.

Починаючи з першого тижня лікування вортіоксетином, дослідники спостерігали зменшення виразності симптомів депресії (за всіма показниками шкали MADRS) і порушень когнітивних функцій (за ­результатом DSST). Крім того, вортіоксетин добре переносився пацієнтами похилого віку, понад половина з яких ­отримували максимальну дозу 20 мг/добу, починаючи із четвертого тижня терапії.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик