Чи можливо покращити контроль епілепсії. Оновлені дані щодо застосування зонісаміду

У пацієнтів з епілепсією лікування стандартними протинападовими препаратами може зумовити суттєві побічні ефекти, що перешко­джатимуть досягненню максимального можливого контролю цього захворювання. До вашої уваги представлено огляд статті B. E. Gidal et al. «Zonisamide: a comprehensive, updated review for the clinician», опублікованої у виданні Neurol Clin Pract. (2024 Feb; 14 (1): e200210), присвяченій вивченню можливостей застосування зонісаміду як препарату широкого спектра дії, досліджуванню історії його розробки, клініко-фармакологічних характеристик, ефективності та безпеки, а також особливостей використання в пацієнтів із різним анамнезом.

Зонісамід було винайдено 1974 р. за рутинного тестування аналогів бензизоксазолу, дослі­джуваних для застосування їх у лікуванні пацієнтів із психічними розладами (Masuda etal., 1998). Завдяки протинападовим ефектам 1979 р. він був синтезований, 1989 р. схвалений для застосування в Японії, а 2000 р. — у США (за кілька місяців після появи леветирацетаму) (Masuda etal., 1998; Leppik, 2001). Перш ніж отримали докази ефективності цього лікарського (ЛЗ) у пацієнтів з епілепсією та іншими розладами центральної нервової системи (ЦНС), 2002 р. компанія Eisai Co, Ltd затвердила право власності на зонісамід (Wilfong etal., 2006). Після відкриття зонісамід ­пройшов численні випробування в доклінічних дослі­дженнях на тваринних моделях, у яких продемонстрував свою потужну протисудомну активність, зіставну з такою для фено­барбіталу і карбамазепіну, але вищу, ніж у фені­то­їну (Masuda etal., 1998). Відтоді у різних країнах світу було схвалено низку лікарських форм зонісаміду (рис. 1).

Рисунок 1. Хронологія схвалень препаратів зонісаміду та ключових клінічних досліджень його ефективності

B. E. Gidal etal. зауважують, що з 1989 р. зонісамід ­вивчали в численних клінічних дослі­дженнях, дані яких підтвердили його ефективність у лікуванні пацієнтів із фокаль­ними нападами зі збереженою або порушеною свідо­містю, фокальними нападами, що прогресують до двобічних тоніко-клонічних ­судом і з генералізованими нападами (тоніко-клонічними, тоніч­ними, клонічними, атонічними, міоклонічними, типо­вими та атиповими абсансами) (Wilfong etal., 2006).

Карбамазепін (як один із найперших ПНП) ­вважається стандартом ефективності за фокальних нападів, і новіші препа­рати цього класу в рандомізованих контрольованих дослі­дженнях (РКД) зазвичай порівнюють саме з ним. У порів­няльних дослі­дженнях із габапентином, ламотри­джином, леветирацета­мом, вальпроатами, топіраматом, зоні­самідом, окскарбазепіном, еслікарбазепіном і лакосамідом було встановлено, що карбамазепін значно ефективніший або не посту­пається за ефективністю ПНП порівняння за різних типів нападів (Kanner etal., 2018). Зонісамід так само ефективний, як і карбамазепін, і має сприятливий профіль безпеки та ефективність протягом тривалого часу ­лікування дорослих пацієнтів із фокальними нападами (Baulac. etal., 2012, 2014). Резуль­тати ­порівняння ­зонісаміду і карбамазепіну ­засвідчили, що зоні­самід є ефективнішим за інші ПНП (як-от габапентин, топірамат) (Schmidt, 2011).

Механізм дії

Як відомо, зонісамід є аналогом бензизоксазолу (1,2-бензи­зоксазол-3-метансульфонаміду) з різноспрямованим множинним механізмом дії, що передбачає інгібувальний вплив на потенціалзалежні натрієві та кальцієві канали Т-типу. Це дає змогу спрогнозувати ефективність цього ЛЗ за гене­ралізованих тоніко-клонічних нападів та абсансів (Biton etal., 2007). Основним механізмом його протисудомної дії, ймо­вірно, є блокада стійкого повторюваного проведення імпульсів через чутливі натрієві та кальцієві канали Т-типу. Крім того, зонісамід може пригнічувати пресинаптичне вивільнення глутамату і, можливо, посилювати функцію γ-аміно­масляної кислоти (ГАМК), впливаючи на її транспорт (рис. 2).

Рисунок 2. Різноспрямований множинний механізм дії зоніcаміду

За даними доклінічних дослі­джень на тваринних моделях, зонісамід дозозалежно знижує рівень оксиду азоту (Tominaga etal., 2001). Останній модулює різноманітні функції ­мозку і бере участь у патогенезі судомних нападів, створюючи перед­умови синхронізації активності нейронів. Усупереч наяв­ності сульфамоїльної групи в структурі бічного ­ланцюга (­подібно до ацетазоламіду), зонісамід не виявляє значного впливу на карбоангідразу, тому вважається малоймовірним, що ця структурна особливість може зумовлювати його проти­судомну дію. На думку G. Sills etal. (2007), унікальна здатність зоні­саміду чинити вплив на декілька патогенетичних ланок вирізняє цей ЛЗ як ідеальний альтернативний або допоміжний варіант для пацієнтів з епілепсією, рефрактерною до інших ПНП. Додавання зонісаміду як допоміжного засобу лікування до інших ПНП може потенційно розширювати вектори фармакодинамічного впливу, підвищуючи протисудомну ефективність без ускладнення переносимості фармакотерапії.

Аспекти фармакокінетики

Зонісамід легко і швидко всмоктується, має високу біо­доступність, пікові концентрації досягаються протягом 2–4 год (табл. 1) (Marvanova, 2016; Stevens etal., 2018; Singhi etal., 2021). Він незначною мірою зв’язується з білками ­плазми (до 40 %). За лінійної кінетики, імовірно, ­концентрується в еритроцитах (із можливістю 8-разового перевищення концентрації в еритроцитах порівняно з плазмою). Однак кінцевий клінічний вплив цього процесу поки вивчений недостатньо. Дані численних клінічних дослі­джень вказують на те, що сироваткові концентрації зонісаміду (від 10 до 40 мг/л) відповідають його клінічній ефективності. Тривалий ­період його напіввиведення (до ­50–60 год), зумов­лений відносно низьким системним кліренсом, що може бути ідеальним терапевтичним варіантом, забезпечуючи більшу прихильність пацієнтів до лікування зонісамідом ­завдяки ­призначенню раз на добу. На тера­певтичний комплаєнс значною мірою впливають зручне дозування препарату та ­проста схема його ­приймання, що є одним із голов­них чинників досяг­нення успіху в ліку­ванні (Leppik, 2001). Паці­єнтам із фокальними нападами часто призначають ПНП ­другого або третього поко­лінь, які слід ­приймати двічі на добу (табл. 1) (Marvanova, 2016; Stevens etal., 2018; Singhi etal., 2021). На відміну від них, застосування зонісаміду, що передбачає разове приймання ЛЗ, може сприяти більшій ­прихильності до лікування і кращим клінічним результатам (Leppik, 2001; French etal., 2004; Baulac, 2006; Kanner etal., 2018а).

Таблиця 1. Фармакокінетика та дозування зонісаміду порівняно з іншими протинападовими лікарськими засобами другого та третього поколінь, схваленими FDA для лікування пацієнтів із фокальними нападами

Метаболізується зонісамід у печінці як внаслідок ацетилювання, так і відновлення до метаболіту 2-сульфамоїлацетилфенолу за участю CYP3A4. Інтенсивність метаболізму мікросомальними оксидазами CYP450 залежить від лікарських взаємодій специфічних індукторів та інгібіторів ферментів (Baulac, 2006). Зонісамід не є інгібітором ізофер­ментів CYР450 або уридин-5-дифосфат глюкуронілтрансферази, що важливо, зокрема за глюкуронізації, тому він не чинить впливу на сироваткові рівні інших ПНП (Masuda etal., 1998). Тобто інші препарати можна застосовувати разом із зонісамідом без корекції дозування. Інші ПНП, як-от ­фенобарбітал, фенітоїн, примідон і карбамазепін, індукують печінкові мета­болічні шляхи системи ізоферментів CYP450, що ­призводить до різкого зниження рівнів зонісаміду в сироватці крові при їх сумісному застосуванні та потребує підвищення дози зоні­саміду (Sills etal., 2007). ПНП здатні ­індукувати мета­болізм естро­генів і/або про­гестерону, зумовлюючи неефек­тивність пероральних гормональних контрацептивів (Marvanova, 2016). Водночас зонісамід не взаємодіє з пер­оральними контра­цептивами на основі ­етинілестрадіолу та ­норетиндрону, натомість фелбамат, фенітоїн, ­карбамазепін та окскарбазепін ­можуть ­знижувати їхню контрацептивну здатність (Baulac, 2005; Sills etal., 2007). ­Лікарі мають брати до уваги ­ризики взаємодії, пов’язаної з прийманням ПНП, якщо пацієнтам одночасно призначено пероральні контрацептиви, стероїди, анти­біотики, антимікотики, анти­коагулянти, статини, ­певні ­протипухлинні препарати або ­антиретро­вірусні ­засоби. B. E. Gidal etal. зазначають, що зоні­самід не має фармако­кінетичних взаємодій, тривалий період напіввиведення за одноразового приймання може забезпечити його ­перевагу над іншими ПНП, яким притаманна значна міжлікарська взаємодія та необхідність ­застосування кілька разів на добу.

Ефекти зонісаміду залежно від рівня концентрації

У доклінічних дослі­дженнях на тваринних моделях і ­клінічних дослі­дженнях за участю дорослих пацієнтів і ­дітей було встановлено відповідність між дозуванням зоні­саміду та його сироватковою концентрацією (Masuda etal., 1998; Baulac etal., 2006; Wilfong etal., 2006; Sills etal., 2007). Одноразові дози зонісаміду (100–800 мг/добу) зумовлювали ­лінійне збільшення максимальної концентрації в сироватці крові (Cmax) та площі під кінетичною ­кривою (AUC). Таку залежність ефективності та частоти відповіді (p < 0,0001) продемонстровано в дослі­дженні застосування зонісаміду (300 або 500 мг/добу) порівняно з плацебо (Baulac etal., 2006).

Одно­часне приймання з іншими ПНП може призводити до зниження концентрації зонісаміду в сироватці крові, тому для таких пацієнтів обґрунтованим буде ­призначення вищих доз препарату (> 600 мг/добу). Лікарі можуть ­недооцінювати ефективність зонісаміду як ­допоміжного засобу терапії в поєднанні з іншими ПНП, оскільки за таких умов через недостатнє дозу­вання ­зонісаміду ­неможливо досягнути рівня сиро­ваткової концентрації для отримання терапевтичного ефекту. B. E. Gidal etal. (2024) наго­лошують, що клініцистам слід пам’ятати про потен­ційний вплив ­супутнього ліку­вання препаратами — індук­торами CYP450 і дозозалежність тера­певтичного ­ефекту зонісаміду. Тому коригування дози препарату ­автори рекомендують вико­нувати, контролюючи рівні сироваткових концентрацій зоні­саміду. Попри свої переваги (ідеальний фармако­кінетичний профіль, зручний графік дозу­вання, ефективність і без­пека засто­сування як за монотерапії, так і допоміжного засобу в паці­єнтів із різними типами напа­дів упродовж понад 34 років), зонісамід не використовують широко в клінічній практиці. На думку дослідників, ­певним бар’єром міг ­стати розви­ток побічних ефектів, насамперед нефролітіазу та мета­­болічного ацидозу, що завадило ­використанню зонісаміду як препарату широ­кого спектра дії в пацієнтів із ­різним анамнезом.

Роль зонісаміду в лікуванні епілепсії

У настанові Американської академії неврології та Американського товариства епілепсії (AAN/AES, 2004) зоніса­мід визначено як ефективний препарат допоміжної тера­пії у дорослих із резистентною до лікування фокальною епілепсією (рівень доказовості А) з уточненням про ­потребу в додаткових дослі­дженнях для обґрунтування ролі цього препарату в дітей із резистентною до ­лікування епілепсією (рівень доказовості U) (French, 2004).

Спектр показань для застосування зонісаміду було розширено 2018 р. для лікування дітей віком 6–17 років із фокальною резистентною до лікування епілепсією (рівень дока­зовості B) (Kanner etal., 2018а). Для інших ПНП другого і третього поколінь (як-от клобазам, еслікарбазепін, лакосамід, перампанел, прегабалін, руфінамід, тіагабін і вігабатрин) не отримано даних про їх ефективність у дітей із фокальною резистентною до лікування епілепсією порівняно із зонісамідом (рівень доказовості U). Як зазначають автори публіка­ції, на той час ценобамат не був доступний для ­клінічного засто­сування. Від 2004 р. (часу виходу настанови AAN/AES) до 2018 р. підкомітет експертів не виявив жодних серйозних занепокоєнь щодо безпеки застосування зонісаміду.

В оновленій настанові AAN/AES (2018) представлено ­докази на користь застосування зонісаміду для зниження частоти судомних нападів як за вперше виявленої, так і резистент­ної до лікування фокальної епілепсії (Kanner etal., 2018; 2018а). У рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні 3-ї фази, метою якого було доведення не меншої ­ефективності зоні­саміду, ніж препарату активного порівняння (noninferiority trial), підтвер­джено що зонісамід можна застосовувати як варі­ант початкової монотерапії для пацієнтів з уперше діагносто­ваною фокальною епілепсією. Він ефективно знижу­вав частоту нападів (рівень доказовості С), на відміну від ПНП третього покоління (як-от клобазам, фелбамат або ­вігабатрин), даних про можливість застосування яких у пацієнтів цієї популяції недостатньо (Baulac etal., 2012; Kanner etal., 2018а). Тому необхідні додаткові дослі­дження для визначення рента­бельності застосування зонісаміду та його ефективності для лікуванні дітей з уперше діагносто­ваною епілепсією.

Пошук даних ефективності зонісаміду при епілепсії

B. E. Gidal etal. аналізували доступні у наукометричній базі PubMed ­джерела за 2004–2022 рр. із використанням критеріїв, зосере­джених на ефективності та безпеці застосу­вання зоні­саміду. Серед пошукових термінів: «зонісамід», «епілепсія», «фокальні напади», «генералізована епілепсія», «­дитяча епілепсія» та «ефективність». Були виключені публікації результатів доклінічних дослі­джень на тваринних моделях, фармако­кінетичних дослі­джень, випробувань 1–2-ї фаз; дослі­джень, результати яких не опубліковано англійською; випробувань із розміром вибірки n < 15. Дані щодо безпеки препарату оцінювали за результатами дослі­джень ефективності зонісаміду. Решта статей було проаналізовано на релевантність із використанням критеріїв настанов міжнародних груп експертів CONSORT (2010) і PRISMA (2020), зокрема щодо оцінювання методів дослі­дження (як-от розмір ­вибірки, критерії прийнятності, рандомізація), збір даних, ­обговорення та наявність доказів (Schulz etal., 2010; Page etal., 2021).

Ефективність зонісаміду при епілепсії

Зонісамід стабілізує мембрани нейронів через Na+- та Ca2+-канали, зменшуючи епілептиформну активність (Biton, 2007). Як зазначають дослідники, ПНП, які модулюють Na+- та Ca2+-канали, доцільно застосовувати за фокальних, генералізованих тоніко-клонічних та абсансних нападів. Для зонісаміду характерна лінійна залежність між дозою ≤ 13 мг/кг/добу та концентрацією препарату в сироватці ­крові при застосуванні у дорослих і дітей. Отримані дані свідчать про наявність залежності ефекту від концент­рації препарату, що може створювати переваги в оптимізації терапевтичних ефектів (Masuda etal., 1998; Baulac, 2006).

Вивчали застосування зонісаміду як у дітей, так і у дорос­лих пацієнтів за фокальних, генералізованих тоніко-клонічних нападів, абсансів та дитячої епілепсії в межах лікування вперше виявленої або рефрактерної епілепсії.

У таблиці 2 представлено узагальнені дані дослі­джень ефективності зонісаміду в дорослих пацієнтів виключно з фокаль­ними та генералізованими нападами (інші дослі­дження, що відповідають визначеним параметрам пошуку, не оціню­вали в дорослих пацієнтів із нападами різної етіології) (Baulac etal., 2012, 2014; Lu et аl., 2011).

Таблиця 2. Застосування зонісаміду в дорослих

Зокрема, узагальнені дані дослі­джень застосування зонісаміду за епілептичних нападів різних типів у дорослих і дітей наведено в таб­лиці 3 (Brodie etal., 2005; Guerrini et аl., 2013, 2014; Kothare etal., 2004; Lee etal., 2010; Marson etal., 2021; Sackellares etal., 2004; Shinnar etal., 2009; Wilfong, 2005; Wroe etal., 2008; Yamauchi etal., 2004). До огляду було включено дані РКД, відкритих розширених дослі­джень, ретроспективних та постмаркетингових проспективних дослі­джень.

Таблиця 3. Застосування зонісаміду в дітей та дорослих

B. E. Gidal etal. проаналізували результати 16 дослі­джень, у яких вивчали ефективність зонісаміду на підставі аналізу частоти терапевтичної відповіді на препарат і ­досягнення припинення судомних нападів. У цих дослі­дженнях зонісамід призначали дорослим і дітям у дозі до 600 мг/добу. За даними 15 із 16 оцінених спостережень, зафіксовано значне зниження частоти нападів і загальне поліпшення стану паці­єнтів. У проаналізованій літературі більшість робіт стосувались пацієнтів із фокальними нападами. Дані масштабних дослі­джень ефективності застосування зонісаміду не аналізували, оскільки багато відповідних публікацій не перекладено (опубліковані японською мовою) (Wilfong etal., 2005). Однак у численних англомовних оглядових публікаціях японських авторів представ­лено результати постмаркетингових спостережень, а ­також дослі­джень 2 і 3-ї фаз зі встановлення ­ефективності та безпеки лікування зоні­самідом пацієнтів із фокальними і гене­ралізованими нападами (Seino, 2004; Yagi, 2004).

Як відомо, зонісамід визнано ефективним препаратом для лікування дорослих з уперше виявленою та рефрактерною фокальною і генералізованою епілепсією. Так, при використанні зонісаміду в дорослих пацієнтів з уперше виявленими фокальними або некласифікованими генералізованими тоніко-­клонічними нападами через 26 тижнів терапії було досяг­нуто результати щодо припинення судом, майже ідентичних таким для препаратів карбамазепін із контрольованим вивільненням (79,4 проти 93,7 % відповідно, скоригований абсолютний показник різниці між втручаннями: -4,5 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -12,2 до 3,1) (Baulac etal., 2012). Це стало підставою для подання рекомендації щодо присвоєння рівня доказовості С застосуванню зонісаміду для зниження частоти нападів у дорослих і дітей із вперше виниклими фокальними або некласифікованими ­генералізованими тоніко-клонічними нападами (Kanner etal., 2018).

За даними подвійного сліпого РКД, за участю дорослих ­віком 18–70 років із рефрактерними фокальними ­нападами або вторинними генералізованими нападами, ­лікування зоні­самідом (300 і 400 мг/добу) достовірно знижувало частоту нападів порівняно з прийманням плацебо (р < 0,05) (Luet al, 2011). Різниці щодо частоти виникнення ­побічних ефектів між групами пацієнтів, які отримували зоніса­мід і плацебо, не виявлено.

Ефективність зонісаміду в дітей і дорослих із фокальною та генералізованою епілепсією вивчали у восьми РКД, відкритих додаткових дослі­дженнях, оглядових і постмаркетингових спостереженнях. У багатоцентровому ­подвійному слі­пому РКД 3-ї фази, дані якого опубліковано 2013 р., оцінювали ефективність, безпеку та переносимість застосування зонісаміду в дітей віком 6–17 років із фокальною епілепсією (Guerrini et. аl., 2013). На підставі даних ­цього дослі­дження розроблено рекомендації рівня доказовості А для настанов AAN/AES (2018) щодо використання зоні­саміду як допоміжного ­засобу лікування фокальної епілепсії в пацієнтів зазначеної вікової групи (Kanner etal., 2018а). Зонісамід (8 мг/кг/добу) мав вищу частоту терапев­тичної відповіді ­порівняно з плацебо. ­Спостерігалось незначне збільшення частоти ­деяких легких побіч­них ефектів (як-от втрата ваги і зниження апетиту), але не виявлено жодних нових або непередбачених проблем щодо безпеки призначення препарату. Результати відкритого ­додаткового дослі­дження на підставі даних РКД 3-ї фази ­підтвердили попередні ­висновки про те, що ­допоміжне ­застосування зонісаміду добре ­переноситься і ефективне протягом 57 тижнів у дітей віком 6–18 років із фокальною епілепсією (Guerrini etal., 2014). У РКД та відповідному відкритому ­додатковому дослі­дженні було продемонстровано ефективність зоні­саміду (300 і 500 мг/добу) у ­пацієнтів ­віком від 12 років із рефрактерними парціальними ­нападами (Brodie etal., 2005; Wroe etal., 2008). Дані додаткових дослі­джень підтвердили користь застосу­вання зонісаміду для ­зменшення час­тоти парціальних нападів у педіат­ричних паці­єнтів (Sackellares etal., 2004; Yamauchi etal., 2004; Wilfong, 2005). ­У дослі­дженні SANAD II (відкрите РКД за участю пацієнтів віком > 5 ­років) ­зонісамід не посту­пався ламотри­джину за часом досягнення 12-місячної ремісії у пацієнтів із ­новими фокальними нападами (Marson etal., 2021). В ­інших дослі­дженнях в осіб, які приймали зонісамід, ­фіксували змен­шення частоти нападів на ≥ 50 % і ­хорошу пере­носимість препарату, із-­поміж найчастіших побічних ефектів фіксували ­порушення сну (безсоння чи сонливість), запаморочення та нудоту (Baulac etal., 2012; Guerrini etal., 2013, 2014; Marson et аl., 2021; Brodie etal., 2005; Wroe etal., 2008; Sackellares etal., 2004; Yamauchi etal., 2004; Wilfong, 2005).

Крім того, дослідники вивчали ефективність ­застосування зонісаміду за абсансів та інших дитячих епілепсій. Блокада вказаним препаратом кальцієвих каналів Т-типу вивчали як ключовий чинник у лікуванні абсансних нападів. За ­даними оглядового дослі­дження за участю 45 дітей віком до 18 років, у 51,1 % пацієнтів досягнуто повного ­припинення абсан­сів (Wilfong etal., 2005). Серед чотирьох дослі­джень, у яких оцінювали перебіг інших дитячих епілепсій, у трьох спостереженнях аналізували призначення зонісаміду дітям до 15 років із синдромом Леннокса–Гасто (Shinnar etal., 2009; You etal., 2008; Lee etal., 2010). Допоміжна терапія зонісамідом була ефективною та безпечною у пацієнтів із цим синд­ромом. Також підтвер­джено ефективність зонісаміду в ліку­ванні дітей з атонічними або міоклонічними нападами, які є більш рефрактерними, ніж інші типи судомного синдрому. За численними даними, зонісамід демонстрував виразну та широко спрямовану ефективність за генералізованих і фокальних нападів, а також вирізнявся доведеним профілем безпеки та ефективності як засіб монотерапії або допоміжної терапії у дорослих і дітей. Первинні показники ефективності, як-от відсутність нападів, частота нападів і терапев­тич­ної відповіді, свідчать про значні переваги застосування зонісаміду порівняно з прийманням плацебо (Luetal., 2011; Guerrini etal., 2013, 2014; Brodie etal., 2005; Wroe etal., 2008; Sackellares etal., 2004; Yamauchi etal., 2004; Wilfong, 2005; Shinnar etal., 2009; You etal., 2008; Lee etal., 2010; Kothare etal., 2004). У РКД та загальносвітових відкритих додаткових дослі­дженнях не виявлено переваг ефективності зоніса­міду над препаратами порівняння (карбамазепін, ламотри­джин) (Baulac etal., 2012, 2014; Marson etal., 2021).

Водночас із доведеною ефективністю зонісаміду, що відобра­жено в затвер­джених Управлінням із контролю за ­якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) показаннях його застосування за фокальних нападів у пацієнтів віком від 16 років, результати дослі­джень засвідчили, що препарат має потенціал ширшого використання за різних типів нападів, не регламентованих FDA. Це генералізовані тоніко-клонічні напади, абсанси і дитячі напади, пов’язані із синдромом Леннокса–Гасто (тонічні, атонічні, атипові абсанси, міоклонічні і тоніко-клонічні ­судоми) (Baulac etal., 2012, 2014; Lu etal., 2011; Guerrini etal., 2013, 2014; Brodie etal., 2005; Wroe etal., 2008; Sackellares etal., 2004; Yamauchi etal., 2004; Wilfong etal., 2005; Shinnar etal., 2009; You etal., 2008; Lee etal., 2010; Kothare etal., 2004).

Потенціал застосування зонісаміду при інших захворюваннях

У доклінічних дослі­дженнях зонісамід продемонстрував нейропротекторні механізми, які не властиві іншим ПНП, ­зокрема здатність до виведення вільних радикалів, захист від глутамат-індукованого ушко­дження нейронів, змен­шення гіпо­ксично-ішемічних уражень головного ­мозку (Wilfong etal., 2006). Ці унікальні ефекти сприяють запобіганню ­інфаркту мозку і можуть бути корисними за рухових ­розладів, наприклад за хвороби Паркінсона (ХП).

Як засіб додаткового лікування пацієнтів із ХП у ­Японії зонісамід (25 або 50 мг/добу) було схвалено 2009 року (Odawara etal., 2022). За висновками дослідників, терапія зонісамідом (25 і 50 мг/добу) тривалістю до 28 тижнів ­сприяла значущому зменшенню симптомів рухової дисфункції за показ­никами Уніфікованої шкали оцінювання ХП, час­тина III (UPDRS-III) (середня зміна ­проти початкового рівня становила -5,1 [± 7,3] і -6,3 [± 8,2] відповідно; p < 0,001). Ба більше, зонісамід (25 мг/добу) сприяв ­клінічно значущим позитивним змінам ­показника за UPDRS-III порівняно з дозою 50 мг, і це може бути корис­ним для пацієнтів, які з будь-якої причини потребують ­зниження дозування.

За висновками G. M. Kochak etal. (1998), вплив ­зонісаміду на дофамінергічну систему та інгібування кальцієвих ­каналів Т-типу також може сприяти поліпшенню ­клінічного ­стану осіб із розладами сну, болем і мігренню. У доклі­нічних дослі­дженнях із модельованими патологічними станами у тварин застосування зонісаміду забезпечувало ­відновлення рухової функції та зменшувало атрофію ­м’язів, впливаючи на різні ланки патогенезу. V. Villani etal. (2011) ­встановили, що у пацієнтів із мігренню та неперено­симістю топірамату зонісамід може бути ефективною альтер­на­тивною у ­виборі фармакотерапії. Вивчаючи інші можливі вектори терапев­тичного впливу зонісаміду, ­автори дійшли висновку, що зоні­самід може позитивно потенціювати ефективність лікування супутніх захворювань, як-от діабет і ожиріння, а також поширених серцево-судинних ­розладів. Так, у доклі­нічних дослі­дженнях на тваринних моделях підтвер­джено здатність препарату перешко­джати ­розвитку ускладнень цукрового діабету (ЦД) 2-го типу при застосуванні зонісаміду (40 мг/кг/добу) протягом 16 тижнів (Bektas etal., 2014; Tian etal., 2021).

Виявлено також зв’язок між призначенням зонісаміду та ­втратою ваги. Отже, пацієнти з коморбідним ожирінням можуть використовувати цей ефект у власних інтере­сах (Gadde et аl., 2003, 2012). Призначення зонісаміду (до 400 мг/добу) ­сприяло суттєвому зниженню маси тіла порів­няно з ­плацебо без істотного впливу на мінеральну щільність кісткової ­тканини. Автори наголошують, що застосування ­зонісаміду також може мати позитивний вплив на чинники ризику, ­пов’язані з розвитком ожиріння.

Крім того, за висновками A. J. Arias etal. (2010), зонісамід модулює нейрональне вивільнення дофаміну та серотоніну, що може сприяти зменшенню потягу до ­вживання алкоголю. Так, у подвійному сліпому РКД призначення пацієнтам з алкогольною залежністю зонісаміду (500 мг/добу) забезпечувало зниження бажання вживати алкоголь ­порівняно з групою осіб, які отримували плацебо. ­

Розлади, пов’язані із вживанням алкоголю, часто виника­ють в осіб із посттравматичним стресовим ­розладом (ПТСР). За даними I. Petrakis etal. (2020), результати 12-­тижневого дослі­дження за участю ветеранів з обома цими ­діагнозами засвідчили, що вживання алкоголю значно зменшилось у паці­єнтів, які приймали зонісамід (400 мг/добу). На думку B. E. Gidal etal. (2024), зонісамід демонструє ­багатонадійні результати для осіб, які прийняли рішення подо­лати залежність, пов’язану з надмірним вживанням алкоголю, хоча необхідні подальші дослі­дження в цьому напрямі.

Профіль безпеки та побічні ефекти

За даними ретроспективного когортного дослі­дження (2018), проведеного в Японії, вальпроати були найчастішим препаратом вибору для призначення серед класичних (схвалених до 1990 р.) ПНП (43,3 %). На противагу цьому використання зонісаміду становило лише 9,2 % загальної кількості призначень класичних ПНП (Jin etal., 2022). Для нових ПНП зафіксовано тенденцію щодо зростання ­обсягу призна­чень за 2015–2018 рр. Така тенденція гіпотетично може пояс­нюватись кращим профілем щодо побічних ­ефектів і між­лікарських взаємодій порівняно з ­класичними ПНП, хоча нові ПНП можуть не забезпечувати ефективні­шого загаль­ного контролю судомних нападів.

Зазвичай зонісамід добре переноситься. На тлі застосування препарату порівняно з плацебо можуть спостерігатись такі побічні реакції, як сонливість, анорексія, запаморочення, атаксія, збу­дження або дратівливість, труднощі, пов’язані з пам’яттю та/або концентрацією уваги (із часто­тою > 4 %)(FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert, 2022). Ці реакції, як правило, залежать від дози та тривалості застосування препарату.

Сульфамоїльна група в молекулі зонісаміду, як вважають дослідники, може пригнічувати активність карбоангідрази в головному мозку (Masuda etal., 1998; Wilfong etal., 2006). ­Зокрема, системний ефект активності інгібіторів карбоангідрази пов’язаний із виникненням метаболічного ацидозу (Leppik, 2014; Baulac, 2006). Такий ефект зазвичай помірний, однак пацієнтам із порушенням легеневої або ниркової функції слід регулярно перевіряти рівень бікарбонату в сироватці крові. Описане явище може посилюватись за ­одночасного застосування з топіраматом або кетогенною дієтою. Крім того, трап­лялись летальні випадки через реакції на сульфаніла­міди, як-от синдром Стівенса–­Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фульмінантний некроз печінки, агранулоцитоз, апластичну анемію та інші дискразії крові, тому за перших ознак висипу слід припинити застосування зонісаміду (FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert., 2022).

За даними РКД, проведених у США та Європі, 2,2 % пацієнтів, яким призначали зонісамід, припинили лікування через розвиток шкірного висипу. Серед інших застережень, пов’язаних із використанням зонісаміду, серйозні ­гематологічні ­зміни, реакція на ліки з еозинофілією та системними ­проявами або поліорганною чутливістю, олігогідроз і гіпертермія в дітей, гостра міопія та ­вторинна закритокутова глау­кома, суїцидальна поведінка чи думки, тера­тогенність. Моле­кула зоні­саміду містить сульфаніламідний бічний ланцюг, тому було висловлено припущення про можливість перехресної реактивної гіпер­чутливості з іншими ­сульфонамідами, які не є ПНП (наприклад, сульфаніламідні антибіотики). ­

Однак клінічних даних, які би підтвер­джували це спостереження, ­недостатньо. ПНП можуть мати ­тератоген­ний потен­ціал (Leppik, 2001). Фенітоїн, вальпроати та топіра­мат пов’язані з анатомічною або поведінковою ­тератогенністю. Застосування вальпроатів асоційовано з ­дозозалежними пору­шеннями адаптивної поведінки, завдяки чому цей препарат за версією FDA належить до категорії Х (­протипоказано) за ­класифікацією ризиків тератогенності ЛЗ при застосу­ванні їх під час вагіт­ності (Pennell, 2016).

Крім того, використання топірамату підвищує ­ризик серйоз­них вро­джених вад розвитку, хоча згаданий ЛЗ нале­жить до категорії D (підтвер­джені докази ­ризику). Результати деяких дослі­джень засвідчили ­низький рівень ­ризику тера­тогенності, пов’язаний із призначенням зонісаміду.

Так, за даними проведеного в Нідерландах дослі­дження, застосування зонісаміду під час вагітності на мало ­впливу на показники середнього терміну вагітності, окружність ­голови та вагу новонаро­джених дітей, які були в ­межах відповідних референтних фізіологічних діапазонів (Rei­mers etal., 2018).

Аналізуючи відомості ­Північноамериканського ­реєстру щодо застосування ПНП вагітними жінками (North American ASM Pregnancy Registry), вчені ­дійшли ­висновку, що дані про ризик вро­джених вад ­розвитку на тлі призначень зонісаміду під час вагітності були непереконли­вими порівняно з даними про ­застосування вальпроатів і фелбамату (Hernandez-Diaz etal., 2012).

Зоні­самід нале­жить до категорії C за ризиком тератогенності під час ­вагітності (­приймати з обережністю). Тож підтвер­дження безпеки застосування зонісаміду під час ­вагітності потребує додаткових даних, отриманих для різних популяцій.

У літературі представлено докази того, що ­лікування зоні­самідом може бути пов’язане зі зниженням потовиділення, апетиту та втратою ваги, особливо за більш високих доз застосування. За даними відкритого дослі­дження, понад 25 % дітей, які приймали зонісамід з приводу резис­тентної до лікування епілепсії, повідомляли про ­зниження апетиту (Shinnar, 2009).

Найчастіше це відбувалось у ­дітей наймолодшої вікової групи (вік 3–4 роки). У ­масштабному РКД було виявлено, що як втрата ваги, так і втрата ­апетиту в дітей із фокальною епілепсією були ­поширенішими за використання зоні­саміду порівняно з прийманням плацебо (Guerrini, 2013).

Результати інших дослі­джень продемонстрували потенційний взаємозв’язок між лікуванням зонісамідом і розвитком когнітивної дисфункції. За даними проспективного рандомізованого відкритого дослі­дження, ­майже половина пацієнтів скаржилися на когнітивні зміни ­після року застосування зонісаміду (Park etal., 2008). Найпоширенішими когнітивними скаргами були: дефіцит ­пам’яті (35 %), дефіцит уваги або недостатня концентрація ­уваги (26 %), мовленнєві труднощі (12 %) та дискалькулія (6 %). Як зазначають дослідники, щоденне приймання ­зонісаміду мало суттєвий вплив на когнітивні показники, зокрема на швидкість мовлення, результати тесту на зорово-­моторну коорди­націю (час­тина B) та відтерміноване пригадування слів. Водночас є докази, що довгостроковий вплив на ­когнітивні функції при застосуванні зонісаміду (як-от ­погіршення пам’яті, концентрації уваги та настрою; тривожність, ­порушення мовних здібностей), імовірно, пов’яза­ний із застосуванням вищих доз препарату (Park etal., 2008; Besag etal., 2021).

Зменшення потовиділення (олігогідроз) є одним із поши­рених побічних ефектів, що може виникати під час ­лікування зонісамідом (Knudsen etal., 2003). Механізм ­олігогідрозу до кінця не вивчено, але вважається, що це явище може бути спричинене властивостями інгібітора карбо­ангідрази, яким є зонісамід. Власне, про випадки олігогідрозу ­повідомлялось під час дослідження в Японії. У дослі­дженні, ­проведеному в США в період між ­березнем 2000 і 2001 рр., виявлено шість пацієнтів зі скаргами на оліго­гідроз та/або ­лихоманку, пов’язані з прийманням зонісаміду. Розвиток оліготрофії, асоційованої з призначенням зонісаміду, є нечастим явищем і зазви­чай виникає у дітей. На думку B. E. Gidal et al. (2024), вік і дозування можуть мати суттєвий вплив на поши­реність цих негативних ефектів.

Рідко, але частіше у пацієнтів, які приймають зонісамід щонайменше протягом шести місяців, може спостерігатись утворення ниркових конкрементів (Kadian etal., 2022). Так, за даними дослі­джень у США та Європі, початок симптоматичного нефролітіазу визначався у пацієнтів з анамнезом, обтяженим щодо нирково-кам’яної хвороби (Masuda etal., 1998). Упродовж усього періоду ­спостереження було виявлено розвиток нефролітіазу у 3,4 % пацієнтів. Отже, під час лікування зоні­самідом для зменшення ризику утворення ниркових ­каменів і підтримання належного діурезу реко­мендовано дотримуватись адекватної гідратації (Kadian etal., 2022). ­Загалом профілі побічних ефектів доступних нині класичних ПНП і засобів нового покоління є­­ ­подібними (Kanner etal., 2018, 2018a; Stevens etal., 2018; Akyϋz etal., 2021).

У разі застосування багатьох ПНП можуть ­спостерігатися неврологічні, лабораторні, метаболічні зміни, неба­жані ­впливи, пов’язані з вагітністю, ризик вро­джених вад і зміни ваги. Зонісамід має встановлений профіль безпеки із загальними і задокументованими побічними ефектами та визначеними стратегіями полегшення їх ознак. Вказаний препарат є відносно безпечним і не має побічних ефектів, властивих ­іншим ПНП, ­як-от тремор, збільшення маси тіла, тромбоцито­пенія, панкреатит, порушення з боку репродуктивної ­системи (­асоційовані з вальпроатами) або підвищений рівень ­агресії (пов’язаний із леветирацетамом і перампанелом) (Leppik, 2001; Kanner etal., 2018, 2018a; Kawai etal., 2022).

З огляду на те, що клінічне застосування зонісаміду розпочалося 1989 р., ризик нових або тяжких ідіосинкратичних реакцій, пов’язаних із його застосуванням, є мало­ймовірним. У таблиці 4 наведено узагальнені дані щодо побічних ефектів, які можуть виникати під час застосування схвалених для клінічної практики ПНП, а також механізми їхньої дії (Stevens etal., 2018; FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert., 2022; Akyϋz etal., 2021).

Таблиця 4. Механізм дії та профіль безпеки протинападових лікарських засобів

Дозування зонісаміду

Зонісамід схвалений FDA як засіб допоміжної терапії для пацієнтів віком від 16 років із фокальними епілептичними нападами (Zonegran [zonisamide] Package Insert, 2022). ­Капсули зонісаміду по 25 мг або 100 мг рекомендовано приймати один або два рази на добу з можливим титруванням до 400 мг. Як допоміжний засіб терапії у дорослих і дітей ­віком від 16 років із фокальними нападами схвалено Зонісад (суспензія зонісаміду для перорального застосування 100 мг / 5 мл) (FDA, Zonisade [zonisamide] Package Insert., 2022).

Реко­мендована початкова доза ­Зонісаду становить 100 мг/добу з можливим титруванням на 100 мг що два тижні до сумар­ної добової дози 400 мг. Пацієнтам із задовільною переносимістю Зонісаду в добовій дозі 400 мг, можна ­збільшити дозування до 600 мг на добу за потреби ­подальшого зменшення частоти судомних нападів. В умовах ­стаціонарного лікування дітям із масою тіла < 50 кг із будь-якими типами нападів лікування ­зонісамідом почи­нають із дозування 1–2 мг/кг/добу, розподіленого на 1–2 приймання. Дозу ­можна збільшувати на 1–2 мг/кг/добу що 1–2 ­тижні до 4–8 мг/кг/добу (максимально 12 мг/кг/добу). ­Зазвичай діти дошкільного віку (до 5 років) або паці­єнти, які при­йма­ють фермент-індукувальні препа­рати, потребують ­вищих доз препарату. Індивідуальний підбір дозувань зоніса­міду в усіх вікових групах рекомендовано ­виконувати з конт­ролем рівня препарату в сироватці ­крові та оцінюван­ням клініч­ної відповіді.

Оскільки зонісамід метаболізується в печінці та виводиться нирками, пацієнти із захворюваннями цих ­органів можуть потребувати повільнішого темпу ­титрування доз та уважнішого спостереження (FDA, Zonegran [zonisa­mide] Package Insert., 2022).

Констеляція фармако­кінетичних і ­фармакодинамічних особливостей у ­кожного окремого паці­єнта може ­створювати передумови підвищеного ­ризику ­побічних ефектів. ­Зокрема, лікарські взаємодії, вагітність, вік та ­індивідуальна чутли­вість до ­фармакологічного ­впливу є чинниками, які змінюють фармакокінетичний профіль препарату, зумов­люючи ­ризики небажаних явищ. ­Лікування ­зонісамідом протипоказано пацієнтам із ­підвищеною чутливістю до сульфа­ні­ламідів.

Bстановлено зв’язок між збільшенням дози зонісаміду та підвищенням ризику побічних ефектів. За висновками проспективного рандомізованого відкритого дослі­дження, дозування зонісаміду суттєво позначалось на когнітивні функції (Park etal., 2008). Серед пацієнтів молодшої вікової категорії або в осіб, які отримують вищі дози ­зонісаміду, ризик вторинних побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням зонісаміду, може бути більш високим (Besag etal., 2021). Розуміння зв’язку між призначенням зонісаміду та різними чинниками ризику, асоційованими з ­побічними ефектами, потребує подальших дослі­джень.

M. Baulac etal. (2007) наголошують, що для ­пом’якшення будь-якого негативного впливу чинників ризику та забезпечення безпеки пацієнтів необхідне усвідомлення цих потен­ційних небезпек і ретельний контроль за станом паці­єнтів у разі вибору дозувань та оцінювання переносимості (зокрема, повільне титрування дози).

Лікарські форми протисудомних препаратів

Форма випуску ЛЗ є важливим чинником для лікарів, які призначають ПНП, особливо дітям та/або пацієнтам старшого віку з труднощами ковтання (Crumrine, 2002). Призначаючи ПНП Лікарі, які, мають брати до уваги такі чинники, як повторюваність нападів, вік пацієнта, епілептичні синдроми, реакції на ЛЗ і прогноз ­епілептичного ­синдрому. Для пацієнтів, які отримують ліки через гастро­стому або гастро­єюностому, рідкі форми можуть бути прийнятні­шими, оскільки подрібнені тверді лікарські ­форми здатні ­порушувати прохідність зонду. ­Застосування рідких лікар­ських форм у педіатричній практиці також може мати більший ­попит, зважаючи на ­полегшення ­ковтання ­препарату дити­ною (Saito, 2019).

Водночас рідкі лікарські форми допо­магають точніше дозу­вати ліки, потенційно ­максимізу­ючи ефективність і зменшуючи ризик можливих побічних ефектів. Крім того, вікові ускладнення у літніх пацієнтів, ­як-от дис­фагія, можуть потребувати альтернативних або модифіко­ваних лікар­ських форм (McGillicuddy etal., 2016).

Для пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням, 2022 р. FDA схвалено препарат Зонісад у вигляді рідкої форми для ­перорального застосування. Також зонісамід ­доступний у формі порошку і таблеток, які ­диспергуються в ротовій порожнині. Пероральні тверді лікарські форми зонісаміду (таблетки або капсули) можуть бути комбіновані з альтернативними рідкими формами.

Узагальнений огляд препаратів зонісаміду та їхніх показань подано в таблиці 5 (Wilfong etal., 2006; FDA, Zonegran [zonisamide] Package Insert., 2022; FDA, ZONISADE [zonisamide] Package Insert., 2022; Zonegran [zonisamide]: EMA, 2018; EXCEGRAN, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., 2022; TRERIEF, Sumitomo Pharma, 2022; TRERIEF, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., 2022).

Таблиця 5. Лікарські форми зонісаміду, зареєстровані в США, Європі та Японії

Рекомендації щодо застосування

За даними більшості проаналізованих дослі­джень, вико­рис­тання зонісаміду сприяло значному зниженню частоти нападів і покращенню загального стану пацієнтів.

У біль­шості дослі­джень цей ЛЗ застосовували за схемою дозування раз на добу (Kanner etal., 2018). Тривалий період напіввиведення препарату (до 3 діб) забезпечує можливість ­дозування раз на добу, потенційно збільшуючи прихильність до лікування порівняно з іншими ПНП, які потребують ­більшої кратності добових призначень (Sills etal., 2007).

Зонісамід добре переноситься, має керований профіль безпеки та множинний механізм дії, який забезпечує проти­епілептичну активність ЛЗ і спрямований на Na+- і Ca2+-­канали Т-типу з одночасною модуляцією функціо­нальної активності глутамату та ГАМК (Biton, 2007). Це дає змогу комбінувати зонісамід з іншими ПНП для ­потенціації проти­судомного впливу та зменшення ­частоти нападів. Ліній­ний зв’язок «доза–ефект» між ­концентрацією зоніса­міду та рів­нями в сироватці також означає, що ефективність може ­значно підвищуватися залежно від дози (Masuda etal., 1998).

Так, за даними дослі­дження, зонісамід не має ­клінічно значу­щого впливу на фармакокінетичний профіль ­інших ПНП широ­кого використання, тому одно­часне його застосу­вання та інших протисудомних засобів є безпечним (Baulac etal., 2007). Зонісамід ­частково метаболізу­ється 3А4 CYP450, тому індуктори та інгі­бітори ­вказаного мікро­сомального ізоферменту можуть чинити вплив на його фармако­кінетичний профіль, відповідно знижу­ючи ефективність або збільшу­ючи ризик дозозалежних прогнозованих небажаних явищ. ­

Використання зонісаміду з індукто­рами CYP3A4 асоцію­валося зі зниженням його концентрації, що може ­призводити до зниження ефективності. І навпаки, вищі концентрації в плазмі ­можуть підвищити ризик роз­витку побічних ­ефектів (Gidal etal., 2024).

Отже, порівняно з іншими протиепілептичними ­засобами зонісамід є одним із перших ПНП широкого спектра дії з унікальними множинними механізмами впливу, які сприя­ють потенційній ефективності в ­інших ­терапевтичних ­сферах, окрім терапії епілепсії. У бага­тьох ­країнах ­зонісамід ­схвалено для лікування дорослих і дітей із фокальними ­нападами, але також є ефективним за синдрому Леннокса–­Гасто і абсан­сів. Попри потенційні небезпеки, пов’язані з деякими ­побічними ефектами (як-от пітливість, нефролітіаз, когнітивна дисфункція) і ризиком тератогенності, більшість вказаних ефектів є ­дозозалежними (прогнозованими) або ­результати дослі­джень є­ ­суперечливими. Такі побічні ­ефекти ­властиві й іншим класичним ПНП і ­протиепілептичним ­засобам ­нового покоління.

Висновки

Зонісамід — безпечний та ефективний ПНП, рекомендо­ваний для лікування пацієнтів з епілепсією різної етіоло­гії, який може виявляти додаткові потенційні переваги за ­інших захворювань. Втім, як зазначають B. E. Gidal etal., його не час­то виби­рають як ПНП першої лінії для ­лікування осіб з ­епілепсією, спираючись на недостовірні оцінки ­профілю безпеки або маркетингові стратегії.

Декілька доступних форм випуску, режим ­дозування (раз на добу) і визнаний профіль безпеки ­забезпечують ­можливість його застосування в пацієнтів, для яких ­терапевтичні схеми потребують ­індивідуальної ­оптимізації з погляду на прихильність до ­лікування, ­простоту приймання ліків і збере­ження якості життя.

Серед переваг зонісаміду:

• Має тривалий період напіввиведення і можливість ­дозування раз на добу, що спрощують дотримання ­режиму лікування порівняно з іншими ПНП, які потре­бують ­більшої кратності дозування впродовж доби.
• Добре переноситься і має керований профіль безпеки; комплексність векторів впливу дає ­змогу ­застосовувати в поєднанні з ПНП із різними меха­ніз­мами дії, щоб підвищити терапевтичну ефективність та знизити ­частоту судомних нападів.
• Є безпечним та ефективним ПНП, рекомендованим для лікування епілепсії різної етіології; має ­потенційні ­терапевтичні ефекти за інших захворювань.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик